基于文獻計量學和TCMSP數據庫的芍藥甘草湯潛在優勢病種預測

摘要：目的 基于文獻計量學和中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）數據庫預測芍藥甘草湯潛在優勢病種。方法 收集中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網中發表主題涉及芍藥甘草湯治療相關文獻，并予以計量分析和可視化分析。通過TCMSP數據庫檢索并收集芍藥甘草湯的目標活性成分及所對應疾病，篩選出對應目標活性成分數TOP50疾病，使用Cytoscape軟件構建芍藥甘草湯的“成分—疾病”網絡。結果 文獻計量學分析結果顯示，芍藥甘草湯主要用于治療疼痛性疾病、痙攣性疾病、消化疾病、婦科疾病、神經疾病以及內分泌疾病；多囊卵巢綜合征、踝關節損傷、神經根型頸椎病等是新的研究熱點。通過TCMSP數據庫獲得芍藥甘草湯74個目標活性成分，對應目標活性成分數TOP50疾病依次是乳腺癌、類風濕關節炎、阿爾茨海默病等。結論 癌性疾病、類風濕關節炎、阿爾茨海默病、骨性關節炎等疾病可能是芍藥甘草湯的潛在優勢病種。

關鍵詞：芍藥甘草湯；優勢病種；疼痛；文獻計量學；中藥系統藥理學數據庫與分析平臺

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.003

中圖分類號：R285" " "文獻標志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0013-06

Prediction of potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction based on bibliometrics and TCMSP database

TANG Fei1， ZHAO Fukun2， WANG Bangfeng1， LIANG Ling1

1 Department of Pain， Suiyang County Hospital of Traditional Chinese Medicine， Zunyi 563300 ，China；2 Department of Clinical Pharmacy， Zunyi First People's Hospital （The Third Affiliated Hospital of Zunyi Medical University）， Zunyi 563000， China

Corresponding Author： ZHAO Fukun （E-mail： 871484776@qq.com）

Abstract： Objective Based on bibliometrics and TCMSP database， to predicted the potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction. Methods The related literature on the treatment of Shaoyao Gancao Decoction published in CNKI， WanFang Data and VIP were collected and analyzed by bibliometric and visualization. The target active ingredients of Shaoyao Gancao Decoction and corresponding diseases of the target active ingredients were searched and collected by TCMSP database. TOP50 diseases corresponding to the target active ingredients were selected， and Cytoscape software was used to construct the \"ingredient-disease\" network of Shaoyao Gancao Decoction. Results Bibliometric analysis showed that Shaoyao Gancao Decoction was currently mainly used for the treatment of pain diseases， spastic diseases， digestive diseases， gynecological diseases， neurological diseases and endocrine diseases. The new research hotspots were polycystic ovary syndrome， ankle joint injury and cervical spondylopathy of radiculopathy， etc. A total of 74 target active ingredients of Shaoyao Gancao Decoction were obtained through TCMSP database. The TOP50 diseases were breast cancer， rheumatoid arthritis， Alzheimer's disease， etc. Conclusion The potential dominant diseases of Shaoyao Gancao Decoction may be cancer diseases， rheumatoid arthritis， Alzheimer's disease， osteoarthritis， etc.

Key words： Shaoyao Gancao Decoction； dominant disease； pain； bibliometrics； TCMSP

芍藥甘草湯是經典古方，出自中國古代名醫張仲景《傷寒論》，由白芍和炙甘草兩味藥組成；芍藥可養血斂陰、柔肝止痛，甘草可健脾益氣、緩急止痛，二藥配伍，有柔筋止痛之效，為腳攣急癥而設［1］。現代研究證實，芍藥甘草湯含有多種活性成分，有多種藥理作用，包括抗炎止痛、保肝、通便、抗潰瘍等作用［2-3］，臨床上用于疼痛性疾病、炎癥性疾病、痙攣性疾病等病癥［4］。雖然從古至今醫家對芍藥甘草湯臨床應用有很大擴展，但是仍有一些潛在的優勢病種未被發現。文獻計量分析可以提供基于文獻數據庫和文獻計量特征的信息，用于定性和定量地評估研究活動隨時間的變化趨勢。中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）是一種獨特的中草藥系統藥理學平臺，它能捕捉藥物、靶標和疾病之間的關系。因此，本研究應用文獻計量學方法對芍藥甘草湯研究領域熱點進行梳理及分析，結合TCMSP對優勢病種進行預測，為芍藥甘草湯臨床應用及基礎研究提供參考。

1" 材料與方法

1.1 芍藥甘草湯相關臨床研究文獻計量學分析 收集中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網中發表主題涉及芍藥甘草湯治療相關的文獻，時間范圍為起始收錄年至2022年4月1日，語言限定為中文，文獻類型為研究論文和綜述。將收集的文獻導入EndNnote文獻管理軟件去重及剔除與研究不相關文獻（由兩名作者獨立對提取數據整理，若存在分歧由第三名作者加入討論達成共識解決）。采用Co-Occurrence9.9軟件對關鍵詞進行同義詞合并，運用VOSviewer軟件對出現頻次4次及以上的關鍵詞進行計量分析和可視化分析。

1.2 芍藥甘草湯活性成分篩選 使用TCMSP數據庫，分別以“白芍”和“甘草”為關鍵詞，檢索其化學成分。考慮到中藥中并非所有成分都可以被吸收發揮作用，根據文獻及數據庫平臺推薦［5］，在檢索結果中限定條件為口服生物利用度（OB）≥30%、類藥性（DL）≥0.18、藥物半衰期（HL）≥4 h進行篩選，得到符合條件的活性成分，將“白芍”和“甘草”活性成分合并去重后，得到芍藥甘草湯活性成分。

1.3 芍藥甘草湯活性成分對應疾病篩選 在TCMSP數據庫中選擇“Chemical name”條件下分別檢索芍藥甘草湯各活性成分所對應的疾病，并將其對應疾病合并去重后得到預測疾病。

1.4 芍藥甘草湯目標活性成分—預測疾病網絡構建 排除未找到對應疾病的芍藥甘草湯活性成分，得到目標活性成分；篩選出目標活性成分映射數TOP50疾病。將目標活性成分Mol ID與TOP50疾病進行逐一映射，應用Cytoscape軟件可視化建立目標活性成分—預測疾病網絡圖。

2" 結果

2.1 芍藥甘草湯治療相關研究文獻計量分析結果 共檢索得到735篇目標文獻，疾病相關關鍵詞198個。關鍵詞及對應頻次見表1，可視化分析結果見圖1。

2.2 芍藥甘草湯活性成分篩選結果 根據篩選條件進行篩選后，得到白芍活性成分10種，甘草活性成分76種；去除重復活性成分Mairin、sitosterol和kaempferol，得到芍藥甘草湯活性成分83種。

2.3 芍藥甘草湯活性成分所對應的疾病篩選結果 根據篩選條件進行篩選后，篩選出乳腺癌、類風濕關節炎、阿爾茨海默病（AD）、腎細胞癌、前列腺癌、膀胱癌、麻痹性癡呆、炎性疾病、心肌梗死和肺癌等323種疾病。

2.4 芍藥甘草湯目標活性成分—預測疾病網絡構建結果 得到目標活性成分glyasperin F、isorhamnetin和7，2'，4'-trihydroxy-5-methoxy-3-arylcoumarin等74種，見表2。得到對應目標活性成分數TOP50疾病乳腺癌、類風濕關節炎和AD等，見表3。應用Cytoscape軟件建立成分—疾病網絡圖，結果見圖2。

3" 討論

3.1 芍藥甘草湯治療相關研究現狀及新的研究熱點 由圖1和表1可知，芍藥甘草湯主要用于治療疼痛性疾病、痙攣性疾病、消化疾病、婦科疾病、神經疾病以及內分泌疾病。疼痛性疾病包括痛癥、三叉神經痛、痛經等，治療機制可能是抑制疼痛中樞、抑制疼痛物質釋放、抑制炎癥反應以及調節神經性疼痛的信號通路［1，6-7］。痙攣性疾病包括肌痙攣、痙攣性癱瘓、肢體痙攣等。芍藥甘草湯可能是通過抑制興奮性氨基酸受體表達、增強抑制性氨基酸的信號轉導以及抗氧化應激、清除自由基、減少炎癥反應等來改善痙攣［8-10］。多囊卵巢綜合征、踝關節損傷、神經根型頸椎病等是新的研究熱點。動物實驗研究表明，芍藥甘草湯可通過重塑腸道菌群、保護腸道屏障功能、調節內源性代謝物、抑制慢性炎癥等作用治療多囊卵巢綜合征［11-13］。

3.2 芍藥甘草湯重點疾病治療預測 預測疾病對應芍藥甘草湯活性成分越多，提示芍藥甘草湯對該預測疾病發揮治療作用的可能性越大，由此推測成為其優勢病種可能性越大。

3.2.1 癌性疾病治療預測 乳腺癌對應其中73個目標活性成分，前列腺癌、腎細胞癌、膀胱癌等對應目標活性成分也較多；由此推測，芍藥甘草湯可能對乳腺癌、前列腺癌、腎細胞癌等癌性疾病有一定的治療作用。目前癌癥治療主要以手術治療、放療和化療為主，中醫中藥及其他治療為輔，中醫中藥治療主要用于減輕放、化療的不良反應，提高患者耐受力，其治療作用可能被低估。褚雪鐳等［14］研究表明，白芍能顯著降低TNF-α的表達，從而抑制細胞生長和分化；梁媛等［15］的研究提示芍藥甘草湯可能作用于JUN、TNF和STAT3等相關靶點影響AGE-RAGE、IL-17和HIF-1等通路阻止肝細胞增長；以上研究可為其治療癌癥提供理論依據。然而目前未見芍藥甘草湯治療乳腺癌、前列腺癌等癌性疾病相關的文獻報道；臨床上主要用于癌性疼痛的輔助治療，其用于癌性疼痛的治療可以充分發揮其多重功效、多靶點和不良反應少的優勢［16-18］。

3.2.2 關節炎治療預測 類風濕關節炎對應其中70個目標活性成分，與芍藥甘草湯相關度很高。類風濕關節炎是一種慢性自身免疫性疾病，以滑膜異常增殖、血管翳生成、軟骨及骨破壞為病理特征［19］。治療藥物主要包括改善病情類抗風濕藥、糖皮質激素、非甾體類抗炎藥等，這些藥物長期服用不良反應大，治療仍然是難題。石璐等［20］研究提示，芍藥甘草湯通過抗炎、抗氧化、調節免疫、減弱軟骨細胞基質降解和細胞凋亡治療類風濕關節炎。李斌等［21］等報道1例類風濕關節炎患者，以關節腫痛為主要臨床表現，以芍藥甘草湯加味治療后，關節腫痛明顯緩解，繼續治療1月余，病情基本穩定。褚桂克［22］納入60例類風濕關節炎患者，隨機分為2組，對照組予瑞力芬片（0.5 g，2次/日），甲氨蝶呤（MTX初次量每周5 mg，以每周2.5 mg的速度遞增到每周15 mg，長期維持）；治療組在此基礎上服用芍藥甘草湯加味；兩組治療均以30 d為1個療程，3個療程后評定療效；結果治療組起效時間和臨床療效均優于對照組。骨性關節炎對應67個目標活性成分，與芍藥甘草湯相關度很高。ZHU等［23］的研究結果表明，芍藥甘草湯通過調節細胞周期、細胞凋亡、藥物代謝、炎癥反應和免疫調節等多種途徑對骨性關節炎發揮藥理作用。侯成志［24］研究證實，芍藥甘草湯可維持軟骨代謝平衡，延緩軟骨退變和骨性關節炎進程。羅力［25］研究證實，加味芍藥甘草湯聯合膝三針治療老年膝關節骨性關節炎效果顯著，其近期療效與雙氯芬酸鈉腸溶片相當，遠期療效優于雙氯芬酸鈉腸溶片，且無論近期療效還是遠期療效均優于單純膝三針療法。

3.2.3 神經退行性疾病治療預測 AD對應其中70個活性成分，與芍藥甘草湯相關度很高。國內外曾對100多種藥物進行AD的臨床研究，只有4種被批準用于臨床，目前應用較多的有2種，一種為膽堿酯酶抑制劑，另一種為興奮性氨基酸受體拮抗劑。這些藥對早期AD的癥狀有一定緩解作用，但隨著病情加重，療效逐漸降低，不良反應逐步增大，現代醫學治療AD仍沒有特效方法。李凡［26］的研究結果提示芍藥甘草湯能明顯改善AD模型大鼠的學習記憶能力，機制可能與其減少神經元損傷，抑制Aβ及炎癥因子IL-6、TNF-α、IL-1β和COX-2的表達，干預小膠質細胞活化和p38 MAPK信號通路表達等有關。基于此，芍藥甘草湯可能在治療AD領域發揮作用，但尚未發現其治療AD的其他相關研究。帕金森病對應33個目標活性成分，與芍藥甘草湯相關度較高。LI等［27］篩選出芍藥甘草湯中Formononetin、Paeoniforgenone、Glycyrol等48個活動性成分作用于ESR1、PTGS2、ESE2等30個靶基因對帕金森病發揮治療作用。秦劭晨等［28］研究證實芍藥甘草湯加減對1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導的帕金森病模型小鼠具有一定的神經保護作用，表現在減緩運動障礙，增加Cys-C、SOD、GSH-Px、HT和Bcl-2水平，減少NSE、MDA、α-syn和Bax含量，從而抑制氧化損傷和細胞凋亡。黃汝成等［29］研究證實，芍藥甘草湯具有有效修復帕金森病大鼠神經元作用，同時還可降低外周神經元興奮度，緩解肌強直。此外，張穎等［30］總結出芍藥甘草湯及其活性成分主要通過抑制神經炎癥反應、抗氧化、抗細胞凋亡等發揮神經保護作用，為其治療神經退行性疾病提供理論依據。多發性硬化、脊髓延髓肌萎縮癥屬于神經退行性疾病，分別對應52和49個目標活性成分，與芍藥甘草湯相關度高于帕金森病，但目前未檢索到芍藥甘草湯治療多發性硬化、脊髓延髓肌萎縮癥的相關文獻。

綜上可見，基于文獻計量學分析得知芍藥甘草湯治療相關研究熱點及趨勢，較完整地梳理出已知優勢病種。基于TCMSP數據庫篩選出對應芍藥甘草湯目標活性成分數TOP50疾病。結合癌性疾病、類風濕關節炎、AD、骨性關節炎等疾病的治療現狀，初步推測其為芍藥甘草湯的潛在優勢病種，但芍藥甘草湯在以上疾病中的應用仍需要大量的基礎研究及RCT臨床試驗驗證。

利益聲明" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明" 唐飛：撰寫論文；趙福坤：論文設計；汪邦鳳，梁嶺：數據處理

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（收稿日期：2022-07-29）

通信作者：趙福坤（E-mail： 871484776@qq.com）