高效液相色譜法測定血漿萬古霉素藥物濃度及其藥物代謝動力學/藥物效應動力學臨床應用

摘要：目的 建立高效液相色譜法（HPLC）測定萬古霉素血藥濃度，并結合藥物代謝動力學/藥物效應動力學（PK/PD）參數調整老年患者給藥方案。方法 將含有萬古霉素的血漿樣品經100 μL 的10%高氯酸—甲醇—乙腈（2∶1∶1）混合蛋白處理劑沉淀后，渦旋離心取上清液150 μL于內襯管，以乙腈—水（含25 mmol/L磷酸二氫鉀，pH=3.2，V/V=8∶92）為流動相，流速為0.8 mL/min，色譜柱為Agilent ZORBAX SB-C18 （ 250 mm×4.6 mm，5 μm），柱溫為40 ℃，檢測波長為220 nm進行分析。考察方法的專屬性、線性、精密度與回收率。同時根據患者多劑量靜脈滴注萬古霉素達穩態后血藥濃度，采用一室模型計算患者輸注段和消除段相關PK參數，建立萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型，結合患者輸注段、消除段血藥濃度評價老年患者中AUC0～24 h/MIC達標情況。結果 本研究建立的HPLC專屬性強，不易受其他藥物干擾，幾乎無殘留。萬古霉素血藥濃度在1.18～75.80 μg/mL范圍內線性關系良好，R2=0.999 4；日內、日間精密度（RSD）值均lt;15%。萬古霉素在室溫、4 ℃、-20 ℃條件下穩定性好，RSD值均lt;15%。本研究建立了便捷的萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型，并將該模型應用于多例老年患者調整用藥方案，調整后患者臨床指標均好轉。結論 本研究建立測定萬古霉素血藥濃度的HPLC符合生物樣品測定要求，可用于臨床萬古霉素血藥濃度測定。同時，結合萬古霉素AUC0～24 h/MIC結果可制定調整患者給藥方案。

關鍵詞：高效液相色譜法；萬古霉素；血藥濃度；藥物代謝動力學；藥物效應動力學

doi：10.3969/j.issn.2096-9058.2023.02.005

中圖分類號：R969" " "文獻標志碼：A" " "文章編號：2096-9058（2023）02-0025-06

Determination of vancomycin drug concentration in plasma by high performance liquid chromatography and clinical application of PK/PD

ZHANG Yan1， HU Qin2， HU Kai3， ZHANG Yingfan4， HUANG Ling1， LUO Rongyao1， HUANG Qi2

1 College of Pharmacy， Dali University， Dali 671000， China；2 Department of Pharmacy， Xiangya Hospital Central South University， Changsha 410008， China；3 Department of Neurology， Xiangya Hospital Central South University， Changsha 410008， China；4 Operating Room， Xiangya Hospital Central South University， Changsha 410008， China

Corresponding Author： HUANG Qi （E-mail： huangqi20021986@163.com）

Abstract： Objective To establish high-performance liquid chromatography （HPLC） method for determining the blood concentration of vancomycin， and to adjust the dosage regimen of elderly patients combined with pharmacokinetics/pharmacodynamics （PK/PD） parameters. Methods After plasma samples containing vancomycin were precipitated with 100 μL of 10% perchloric acid-methanol-acetonitrile （2∶1∶1）， then was vortex and centrifugation， final getting the 150 μL supernatant was taken into the lined tube. The plasma samples containing vancomycin separation and analysis were carried out on Agilent ZORBAX SB-C18 （250 mm×4.6 mm，5 μm） at 40 ℃. The mobile phase was acetonitrile-water （containing 25 mmol/L potassium dihydrogen phosphate， pH = 3.2， V/V = 8 ∶92） at the flow rate of 0.8 mL/min. The detection wavelength was 220 nm. The specificity， linearity， precision， and recovery rate of the method were investigated. According to the blood concentration of patients after muti-dose intravenous infusion vancomycin reached a steady state， and the pharmacokinetic parameters of the infusion segment and elimination segment of patients were calculated. The calculation model of vancomycin AUC0～24 h/MIC based on pharmacokinetic theory was established by adopting one-compartment model. Then combined with the infusion segment and elimination concentration to assess AUC0～24 h/MIC whether up to standard in elderly patients. Results The HPLC method established in this study had strong specificity， less possibility interfered with by other drugs， and almost no residue. The linearity of vancomycin was good in the range of 1.18 to 75.80 μg/mL， R2 = 0.999 4. The intra-day and inter-day RSD were less than 15%. Vancomycin had good stability under the condition of room temperature， 4 ℃ and -20 ℃ which RSD was less than 15%. We established a convenient AUC0～24 h/MIC calculation model. The model was used to adjust the medication of many elderly patients in our hospital， and the results showed that all patients clinical index improved after adjusting the medication plan. Conclusions The established vancomycin HPLC method meets the criterion of biological sample determination which can be used for the determination of clinical vancomycin plasm concentration. Meanwhile， combined with vancomycin AUC0～24 h/MIC results which can formulate and adjust the patient dosage regime of patients.

Key words： high performance liquid chromatography； vancomycin； blood drug concentration； pharmacokinetics； pharmacodynamics

萬古霉素屬于三環糖肽類抗菌藥物，對革蘭陽性菌具有強大的殺滅作用［1］。其殺菌機制為通過抑制細菌細胞壁的合成、改變細菌細胞膜的通透性以及阻止細胞胞質內RNA的合成，從而發揮對細菌的殺滅作用［2-3］。金黃色葡萄球菌為醫藥學界關注的重要病原菌之一，是革蘭陽性菌的代表，可引起許多嚴重感染，如重癥肺炎、皮膚軟組組感染、心內膜炎、菌血癥等［2-3］。萬古霉素對金黃色葡萄球菌引起各種感染的治療效果較好，并且2021年英國指南和2011年美國傳染病協會推薦將萬古霉素作為臨床上治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致感染的首選用藥［4-5］。萬古霉素治療窗較窄且藥物代謝動力學（PK）特征個體差異大，體內藥物暴露濃度過高會增加腎毒性與耳毒性不良反應的發生風險，而濃度過低會導致治療效果不佳，同時也可能會導致細菌耐藥的發生，尤其對特殊人群（老年人、兒童等），則需通過在血藥濃度監測下，在PK和藥物效應動力學（PD）原理的指導下，最大程度地發揮藥物的治療作用，同時減少藥物對機體的不良反應，降低耐藥發生風險［1-3］。臨床常規監測萬古霉素輸注段和消除段血藥濃度，并利用AUC0～24 h/MIC計算模型得出相關PK參數，這對于制定調整給藥方案，實現個體化、精準化用藥至關重要。目前國內外對于萬古霉素血藥濃度監測的方法主要有高效液相色譜法（HPLC）、液相色譜—質譜聯用法（LC-MS/MS）、酶放大免疫法（EMIT）、酶聯免疫法（ELISA）、熒光偏振免疫法（FPIA）、熒光免疫層析法（FICA）、化學發光微粒子免疫法（CMIA）等［6-8］。研究表明，LC-MS/MS設備昂貴，儀器操作較復雜；EMIT、CMIA專屬性差；ELISA、FPIA、FICA操作簡單易行，但穩定性差且成本高。本研究擬通過優化HPLC法，建立快速測定血漿中萬古霉素濃度的方法，以期建立快速、準確、全面、可靠的HPLC測定方法用于臨床血藥濃度監測；同時根據PK理論基礎，建立了萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型，為臨床制定和調整患者給藥方案提供參考。

1" 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 儀器 Agilent 1260（HPLC7111A四元泵、G7129A自動進樣器、G7116A柱溫箱、G7115A二級陣列管檢測器）；TDZ4-WS低速臺式離心機（長沙湘儀離心機儀器有限公司）；旋渦混合器（上海青浦滬西儀器廠）；Mini-14K高速離心機（杭州奧盛儀器有限公司）；MS205DU半微量電子天平（METTLER TOLEDO國際有限公司）；pHS-3C型酸度計（上海盛磁儀器有限公司）。

1.1.2 藥品與試劑 萬古霉素標準品（中國食品藥品檢定研究院，批號：130360-202103）；去甲萬古霉素（中國食品藥品檢定研究院，批號：130338-201704）。乙腈（色譜純，安徽天地高純溶劑有限公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；純化水（中南大學湘雅醫院自制）；磷酸、高氯酸、甲醇、乙腈均為分析純。

1.2 方法

1.2.1 色譜條件 色譜柱為Agilent ZORBAX SB-C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為乙腈—水（含25 mmol/L磷酸二氫鉀，pH=3.2，V/V=8∶92）；流速為0.8 mL/min；檢測波長為220 nm；柱溫為40 ℃。

1.2.2 流動相配置 稱取磷酸二氫鉀3.4 g，用純化水溶解后配置成1 000 mL，用磷酸調節pH為3.2，即得濃度為25 mmol/L的磷酸二氫鉀緩沖溶液。

1.2.3 蛋白沉淀劑的配置 將10%高氯酸—甲醇—乙腈按2∶1∶1進行混合配置。

1.2.4 標準儲備液的配置 精密稱取0.037 9 g萬古霉素于25 mL容量瓶，以純化水溶解后定容，搖勻，即得濃度為1 516 μg/mL的萬古霉素儲備液，置4 ℃冰箱保存，臨用時用純化水稀釋成濃度分別為11.84、23.69、47.38、94.75、189.50、379、758 μg/mL的標準液。精密稱取0.041 9 g去甲萬古霉素于25 mL容量瓶，以純化水溶解后定容，搖勻，即得濃度為1 470 μg/mL的去甲萬古霉素儲備液，置4 ℃冰箱保存，并用純化水稀釋成濃度為183.75 μg/mL的內標溶液。

1.2.5 血漿樣品預處理 取含有萬古霉素的待測樣品200 μL于1.5 mL EP管中，加入上述1.2.3蛋白處理液100 μL渦旋1 min，14 500 r/min，離心8 min，取上清液150 μL于內襯管，10 μL進樣分析。

1.2.6 萬古霉素專屬性考察 取空白血漿、萬古霉素和去甲萬古霉素標準品混合液、萬古霉素和去甲萬古霉素血漿混合液各200 μL經1.2.5方法處理后進行分析。

1.2.7 萬古霉素干擾和殘留實驗 根據我院臨床聯合用藥現狀，本實驗主要考察了美羅培南和伏立康唑對萬古霉素的干擾。按1.2.1色譜條件分別測定美羅培南、伏立康唑標準品溶液。同時，將萬古霉素、去甲萬古霉素和實驗室已知濃度的美羅培南、伏立康唑標準品混合于血漿中，經1.2.5方法處理后，按1.2.1色譜條件進行測定考察聯合用藥對該方法的干擾。取濃度為758 μg/mL萬古霉素標準品溶液與血漿混合稀釋成濃度為75.8 μg/mL，將該樣品和空白血漿按照1.2.5進行處理，依次進樣檢測。

1.2.8 萬古霉素標準曲線 精密移取160 μL空白血漿至1.5 mL EP管中，加入183.75 μg/mL去甲萬古霉素20 μL，加入1.2.4項下配置的萬古霉素標準液各20 μL，使萬古霉素血漿終濃度為1.18、2.37、4.74、9.48、18.95、37.90、75.80 μg/mL，按1.2.5方法進行處理。以萬古霉素與去甲萬古霉素的峰面積比為Y軸，血漿中萬古霉素濃度為X軸，進行線性回歸分析。

1.2.9 精密度和回收率計算 精密移取160 μL空白血漿，加入萬古霉素、去甲萬古霉素各20 μL，萬古霉素為低、中、高濃度（濃度分別為2.37、18.95、37.90 μg/mL），按照1.2.5方法進行處理，低、中、高3個濃度日內分別平行測定5次，計算日內精密度（RSD）。連續測定3 d，計算日間RSD。相同方法配置萬古霉素低、中、高濃度，按照1.2.5進行處理，平行測定5次，將該方法下檢測所得藥物濃度除以實際配置的濃度，計算回收率。

1.2.10 穩定性檢測 取含有萬古霉素的低、中、高血漿質控標本各3份。2份分別置于室溫、4 ℃下24、48 h重復測定；1份置于-20 ℃冰箱冰凍保存5、10、15 d后測定濃度，考察樣品穩定性。每次對低、中、高3個濃度樣品平行測定5次。

1.2.11 萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型建立 根據藥動學的相關文獻［9-10］，建立萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型。采用一室模型對患者多劑量靜脈滴注萬古霉素達穩態后，在Excel編制的萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型中，輸入患者的劑量、給藥間隔、輸注時間、最小抑菌濃度、輸注段血藥濃度、消除段血藥濃度，擬合出患者血藥濃度隨時間變化曲線。采用最小二乘法設置目標函數（OFV）為實測血藥濃度和擬合血藥濃度的方差，進行線性擬合計算清除速率常數（Ke）和表觀分布容積（Vd），帶入公式計算患者AUC0～24 h/MIC值。

（Dose： 給藥劑量；t：整個給藥時間間隔內任意時刻；Tin：輸注時間；τ：給藥間隔；MD：維持劑量，如1 g每12 h一次則為1 g）據中國細菌耐藥監測研究，為大范圍覆蓋對萬古霉素敏感的革蘭陽性菌，推薦MIC經驗值為0.5，1.0，指南推薦AUC0～24 h/MIC范圍為400～600［11-13］。

2" 結果

2.1 萬古霉素專屬性考察結果 本實驗條件下，萬古霉素和去甲萬古霉素與血漿中的內源性物質分離情況良好、峰型良好，空白血漿中無干擾雜質峰。萬古霉素和去甲萬古霉素的保留時間分別為16.5、12.0 min。

2.2 聯合用藥和高濃度殘留對萬古霉素測定的影響 在1.2.1色譜條件下美羅培南和伏立康唑出峰時間分別為12.5、4.5 min，采用1.2.5方法處理后，美羅培南、伏立康唑未出峰，表明對萬古霉素和去甲萬古霉素無干擾。殘留實驗結果顯示，高濃度的萬古霉素進樣后再進行空白血漿的測定，空白血漿中萬古霉素的殘留低于其定量下限的1%，表明本方法幾乎無殘留。

2.3 萬古霉素標準曲線及線性關系 萬古霉素在1.18～75.80 μg/mL范圍內線性關系良好。萬古霉素標準曲線回歸方程：Y=0.051 8X-0.008 7，R2=0.999 4；萬古霉素的定量下限為1.18 μg/mL，檢測限為0.59 μg/mL。

2.4 萬古霉素精密度和回收率 萬古霉素低、中、高3個濃度日內RSD分別為1.51%、0.33%、0.22%，日間RSD分別為10.41%、6.97%、7.90%，均lt;15%，表明精密度好，數據集中。萬古霉素低、中、高3個濃度回收率分別為92.40%、97.09%、93.94%，位于85%～115%，準確度較高。

2.5 萬古霉素穩定性考察結果 萬古霉素低、中、高3個濃度室溫、4 ℃、-20 ℃穩定性結果顯示，在以上條件下萬古霉素的RSDlt;15%，表明萬古霉素在上述條件下穩定性好，見表1～3。

2.6 萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算及臨床應用 患者男，63歲，主因“右側開顱術后40 d余，傷口處出現少量膿性分泌物”，診斷為“顱內感染”收治入院。患者體溫36.6 ℃，呼喚無應答，言語不能，異常面容，表情呆滯，神志淺昏迷。既往發生過多次“腦梗死”，口服華法林治療；有高血壓、房顫病史；吸煙30年，至今戒煙7年；其他無特殊。經會診后，經驗性使用“美羅培南、萬古霉素”進行抗感染治療。經家屬同意后，采用本研究建立的HPLC對患者血藥濃度進行測定，通過血藥濃度值擬合計算出患者個體化Ke和Vd，帶入AUC0～24 h計算公式，得出患者AUC0～24 h/MIC。萬古霉素劑量為1.0 g，每12 h一次，用藥達穩態后分別于下一次給藥后1 h、給藥前0.5 h采集患者血樣做為萬古霉素輸注段和消除段血藥濃度。經本法測定得萬古霉素給藥后1 h濃度為17.018 μg/mL；給藥前0.5 h濃度為5.109 μg/mL；計算得出該患者AUC0～24 h/MIC為469，235。臨床藥師建議可以增加劑量至1.0 g，每8 h一次，同時應警惕萬古霉素的腎損害。患者血藥濃度線性擬合圖見圖1。

調整劑量前患者體溫38 ℃，白細胞計數13.59×109/L，中性粒細胞計數12.57×109/L，中性粒細胞百分比92.5%，降鈣素原0.99 ng/mL。醫生結合患者的情況以及臨床藥師的建議，調整萬古霉素的給藥方案為1.0 g，每8 h一次。調整劑量后患者的各項指標：體溫37.1 ℃，白細胞計數12.82×109/L，中性粒細胞計數11.65×109/L，中性粒細胞百分比90.8%，降鈣素原0.11 ng/mL。與調整劑量前各項指標有下降趨勢，肝腎功能無顯著變化。痰液、腦脊液培養結果均為肺炎克雷伯菌，停用萬古霉素。后續采用美羅培南2.0 g，每8 h一次，多粘菌素B 15萬單位，每8 h一次霧化吸入，多粘菌素B 5萬單位，每天一次鞘內注射，阿米卡星頭部引流管每天一次注藥30 mg進行抗感染治療。患者的體溫、降鈣素原、白細胞計數、中性粒細胞計數恢復至正常。同時對我院使用萬古霉素的其他患者采用該方法測定并計算了萬古霉素AUC0～24 h/MIC，對于PK參數未達標或超標的患者進行了給藥方案的調整，調整給藥方案后患者的炎癥指標和臨床癥狀均明顯好轉。患者血藥濃度監測資料見表4。

3" 討論

3.1 萬古霉素HPLC方法流動相比例和內標的選擇 有機相、緩沖鹽比例的改變和流動相pH的變化會影響藥物在色譜體系中的保留時間。查閱相關文獻［1，6-8］，萬古霉素檢測流動相選擇多數選用甲醇—磷酸二氫鉀、乙腈—磷酸二氫鉀進行梯度或等度洗脫，本實驗結合文獻和實驗中的色譜峰型相關數據和保留時間，最終確定流動相體系為乙腈—水（含25 mmol/L磷酸二氫鉀，pH=3.2，V/V=8∶92）為流動相。因萬古霉素和去甲萬古霉素結構類似，經過條件優化，兩種藥物在該流動相條件下可實現完全分離，故選擇去甲萬古霉素為內標［14-16］。

3.2 萬古霉素HPLC方法系統柱溫和檢測波長的選擇 隨著柱溫的改變，樣品在流動相中的溶解度也隨之發生變化，利用該原理，本研究通過調整柱溫從而調整目標化合物的保留時間［6］。在方法學建立階段，對不同柱溫（25、30、35、40 ℃）進行了考察，其保留時間分別為22.3、19.2、16.8、15.7 min，為達到快速檢測的目的，因此本研究選擇柱溫為40 ℃下的色譜條件。文獻推薦萬古霉素的檢測波長為205、210、220 、236 nm［15-18］，通過本研究中色譜條件優化實驗數據，發現在樣本雜質峰不干擾檢測的情況下，在波長220 nm的檢測條件下，檢測響應值最優，靈敏度最高。

3.3 樣品處理方式的選擇 萬古霉素和去甲萬古霉素均屬于水溶性化合物，不適宜采用液液萃取方法除去蛋白。研究表明采用10%硫酸鋅溶液和10%三氯乙酸溶液直接沉淀血漿，經過實驗反復驗證后，前者處理方法存在蛋白沉淀不完全的現象，后者處理樣品后則會出現內源性干擾，以致無法實現完全色譜分離［1］。文獻報道酸作為蛋白沉淀劑回收率較低，單純用有機試劑進行處理所需有機試劑體積較大，樣品中的藥物濃度被極大稀釋［15］。本研究采用混合型蛋白處理液，對3種不同蛋白沉淀劑和使用處理劑的量進行了對比：6%高氯酸—乙腈（6∶1）100、 200 μL；10%高氯酸—甲醇—乙腈（2∶1∶1）100、150 、200 μL；60%高氯酸50、100、150、200 μL。強酸對血漿進行處理之后放置一段時間易出現渾濁，樣品不穩定，并且強酸會與色譜柱填料發生作用生成不可逆吸附層，使色譜柱性能發生變化，增加檢測成本； 6%高氯酸—乙腈處理后血漿的穩定性不佳。最終，根據檢測峰面積、內源性干擾、回收率、響應值等因素綜合考慮，選擇10%高氯酸—甲醇—乙腈（2∶1∶1）100 μL為最優蛋白處理方式。采用10%高氯酸—乙腈—甲醇可以很好的去除蛋白，同時具有較高的回收率，內源性干擾小。

3.4 萬古霉素HPLC方法建立和驗證 本研究對萬古霉素血藥濃度HPLC的建立在流動相比例、內標物、柱溫等方面進行了優化。同時對該HPLC在專屬性、精密度、回收率等方面進行了驗證。結果表明，在本研究所得的色譜條件下萬古霉素測定專屬性強，不易受其他藥物的干擾；精密度、回收率、穩定性均良好，符合生物樣品測定標準。本研究建立的HPLC為內標法，選擇去甲萬古霉素作為內標，能降低不同批次樣本以及其他不可控因素對實驗結果的影響。選擇10%高氯酸—甲醇—乙腈（2∶1∶1）為蛋白處理劑，操作簡便、準確、穩定，有利于快速進行臨床萬古霉素血藥濃度的測定。

3.5 萬古霉素PK/PD結果指導個體化用藥 對于重癥感染患者入院后需立即進行抗感染治療，相關藥敏實驗和細菌學培養通常情況下都會有延遲的情況。因此，醫生通常會首選采用經驗性抗菌藥物治療，以緩解患者的癥狀。本研究列舉案例為顱內感染患者，根據共識可知中樞神經系統感染以革蘭陰性菌、革蘭陽性菌為主，因此采用美羅培南聯合萬古霉素進行經驗性治療［19］。在明確病原菌為肺炎克雷伯菌之后停用萬古霉素，聯合使用對革蘭陰性菌具有抗菌效應的美羅培南、多粘菌素、阿米卡星。共識表明多粘菌素聯合氨基糖胺類和碳青霉烯類抗菌藥具有協同效應，并且多粘菌素聯合用藥病死率比單藥更低［20］。

結合血藥濃度監測和相關PK/PD參數結果，給臨床反饋藥物治療信息，可以使患者在很大程度上的用藥安全性和有效性得到保證。監測患者用藥達穩態后，根據滴注時間，采集給藥后1 h和給藥前0.5 h血樣。檢測患者萬古霉素輸注段和消除段血藥濃度，根據建立的萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型，計算萬古霉素PK參數。將PK參數與指南推薦的參考范圍進行比較，結合患者的具體情況調整患者的給藥方案。當AUC0～24 h/MIC值低于指南推薦值時，可以采用增加劑量、縮短給藥間隔、延長輸注時間等方式使血藥濃度和相關PK參數達到目標值范圍；反之可以通過減少劑量、延長給藥間隔等方式使血藥濃度和相關PK參數達標。監測患者輸注段和消除段的血藥濃度，計算相關PK參數并對其報告進行解讀，最終制定調整患者的給藥方案。從案例中可以看出，本研究運用該模式對患者的給藥方案進行調整后，相關的炎癥指標有下降趨勢，表明患者的癥狀有所緩解。由此可以看出基于藥物濃度監測結合相關PK/PD參數制定和調整給藥方案有助于提高萬古霉素用藥的合理性和有效性。

綜上所述，本研究成功建立并優化了HPLC測定萬古霉素的血漿藥物濃度；該方法具有重現性好、快速、簡便、靈敏、采血量少成本低等特點，可滿足開展治療藥物監測和進行人體PK研究的需要。同時建立了萬古霉素AUC0～24 h/MIC計算模型，該模型能準確預測患者調整給藥方案后的血藥濃度和AUC0～24 h值，為優化臨床用藥方案提供了可靠的理論依據。

利益沖突" 所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明" 張燕：設計研究方案，負責進行實驗，負責論文的撰寫修改；黃琪，張穎帆：提供研究思路，修改論文；張燕，黃玲，羅榮耀：負責收集整理數據，查閱實驗方案相關資料；胡琴，胡凱，張燕：收集、整理患者病例資料，進行患者給藥方案的制定與調整

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（收稿日期：2022-09-20）

通信作者：黃琪（E-mail： huangqi20021986@163.com）