結核病短程治療方案的研究進展

周奉 李同心 楊松 唐神結

1993年世界衛生組織(World Health Organization，WHO)宣布結核病進入全球公共衛生緊急狀態[1]，其發病率在過去幾十年里僅緩慢下降[2]。結核病仍是全球由單一感染性病原體導致的第二大致死率的疾病[3]。由于新型冠狀病毒感染加劇了現有結核病防控醫療資源的重大負擔[4]，無論在公共衛生水平還是個體水平均對全球終止結核病目標的實現造成了嚴重不利影響，呼吁加快恢復和扭轉結核病防治新策略、新手段的開發應用[5]。

既往利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis，RR-TB)和耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)療程需要18～24個月，導致耐受性差、成本高和療效低[6]。而藥物敏感肺結核的標準化學藥物治療也至少需6個月療程[7]，但很多患者不能完成2H-R-Z-E/4H-R(E)(異煙肼，isoniazid，INH，H；利福平，rifampin，RFP，R；吡嗪酰胺，pyrazinamide，PZA，Z；乙胺丁醇，ethambutol，EMB，E)全療程[8]。長療程的弊端表現為患者治療依從性下降、隨訪丟失增加和治療成功率降低[9]。而療程是治愈肺結核的一個關鍵因素[10]，縮短療程為優先研究領域[11]。短程治療方案能提高治療依從性、降低藥物不良反應發生率和治療成本[12]。醫生患者均可獲益[13]。筆者就長療程的弊端、縮短療程的獲益、縮短療程的方法和藥物，藥物敏感肺結核和耐藥結核病(drug-resistant tuberculosis，DR-TB)研究現狀進行綜述，供同道參考。

一、長療程的弊端

自20世紀70年代引入含RFP高效方案治療藥物敏感肺結核以來，2H-R-Z-E/4H-R(E)方案便為治療所有敏感肺結核的統一模式[10]，發揮了高效作用[14]，但也存在諸多挑戰，如耐藥性增加、藥物相互作用、潛在藥物不良反應或藥代動力學差異等導致非理想的治療結局[14]：重癥肺結核患者治療強度的不足、隨訪丟失率增加、治療失敗或高復發率(5%～8%)和綜合不良結局發生率(15%～20%)。結核病不是一種單純性疾病，其病情存在巨大差異，固定不變的治療方案不足以治愈難治性肺結核[10]。傳統MDR-TB治療方案至少需要20個月，但RR/MDR-TB治療成功率(完成和治愈)低于54%，其中一個重要原因是不能完成療程，失訪率達15%[15]，MDR-TB治療成功率低與長療程有關[9]。故研發安全有效、縮短痰培養陰轉時間、提高治愈率和治療完成率、降低發病率、病亡率和復發率的短程新方案已迫在眉睫[14]。

二、縮短療程的優點

有效而安全的短程治療方案對醫患雙方均可獲益[13]，能提高治療依從性、降低藥物不良反應發生率，提升治療成功率和降低成本[8,12]。目前評價高劑量一線藥物(如RFP)和二線藥物(如氯法齊明和利奈唑胺)縮短藥物敏感肺結核療程及MDR-TB短程方案的臨床試驗和觀察性研究越來越多[9]，模型研究顯示，縮短療程新方案盡管存在復發風險，但可提高生存期[16]。

三、縮短療程的方法和藥物

縮短療程的方法包括嘗試添加高效二線抗結核藥物、高劑量藥物(老藥新用)[17-18]、貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)和普托馬尼(pretomanid，Pa)等新藥新方案[12,19]和標化方案中作用較弱的抑菌劑被強效殺菌劑替代[20]等。高劑量藥物可快速殺菌[18]，縮短痰菌陰轉時間,可能發揮療程縮短作用[17]。一項多中心三盲隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)顯示，高劑量RFP(15 mg·kg-1·d-1或20 mg·kg-1·d-1)可更快殺滅涂陽肺結核患者痰菌，其不良反應與標準劑量RFP(10 mg·kg-1·d-1)相似[21-22]。高劑量RFP可增加血漿暴露，縮短痰培養陰轉時間，>35 mg/kg能產生更好療效，高劑量RFP可能縮短療程[17]。Ⅱ期臨床試驗提示，每日一次的高劑量利福噴丁(rifapentine，Rft)代替RFP的方案具有強大的抗菌作用，可能縮短療程[7]。Ⅲ期S31/A5349研究成功證實每日一次1200 mg Rft可縮短敏感肺結核療程至4個月[23]。氟喹諾酮類(fluoroquinolones，FQs)中的莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)和左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)優化應用給藥后可能具有縮短肺結核療程潛能[24-25]。

不同FQs替代EMB的臨床試驗提示，含Mfx方案可快速降低結核分枝桿菌負荷，治療第8周培養陰性率增加，但氧氟沙星替代EMB無效果[20]，Mfx替代INH的8周研究結果顯示未顯著增加殺菌作用[26]。新藥將大大地提高因治療不充分而導致的低治療完成率、降低復發率和病亡率可能[20]。Ⅱ期雙盲RCT提示Mfx可改善結核病強化期的培養陰轉率[20]。英國Tweed等[19]進行Bdq-Pa-Mfx-Z方案治療敏感肺結核的Ⅱb期RCT研究，結果提示B200-Pa-Z方案(即Bdq 200 mg，1次/d、Pa 200 mg，1次/d和Z 1500 mg，1次/d)是一種有希望縮短敏感肺結核療程的方案，但還需Ⅲ期臨床試驗驗證。

總之，目前可通過標準方案中弱抗菌活性藥物被高效殺菌藥物替代、額外添加高效抗結核藥物、提高劑量或含新藥的新方案等縮短療程，常見縮短療程的抗結核藥物包括高劑量RFP、Rft、Mfx、Lfx、Bdq和Pa等。

四、縮短療程的結核病治療方案

(一)藥物敏感肺結核治療方案

藥物敏感肺結核標準6個月方案縮短至4個月的3項RCT均未取得成功[12,27-29]。但早期和臨床前期研究提示，含Mfx的4個月方案可有效治療非復雜的涂陽肺結核。2014年10月Gillespie等[12]報道了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗，即Mfx在結核病中的快速評估研究(the rapid evaluation of moxifloxacin in tuberculosis，REMoxTB)，其研究結果顯示，納入1931例患者，兩個試驗組(85%，80%)取得的良好結局均低于對照組(92%)，3級或4級不良反應發生率差異無統計學意義。雖然上述含Mfx方案可更快速降低結核分枝桿菌負荷，但并未顯示出非劣效性，提示該4個月方案無效。雖然3項4個月方案，即Gfx治療肺結核4個月方案研究(簡稱“OFLOTUB”，美國臨床試驗數據庫注冊號：NCT00216385)、REMoxTB(美國臨床試驗數據庫注冊號：NCT00864383)和大劑量Rft聯合Mfx治療肺結核的研究(簡稱“RIFAQUIN”，臨床試驗注冊號ISRCTN 44153044)，均以失敗告終，但也治愈了大約4/5受試患者，提示全球大部分結核病患者可采用縮短療程達到治療成功[10]。

Imperial等[10]分析了含FQs 4個月方案治療失敗的原因，發現47%(1591/3405)為痰涂片(1+)、涂陰或非空洞性的易治性結核病表型，這些表型患者的4個月治療方案非劣效于6個月方案。但痰涂片3+和空洞性的難治性結核病表型占研究樣本的34%(1162/3405)，其4個月方案的療效明確為非劣效。可見，涂片結果為低至中等結核分枝桿菌負荷的患者，將標準療程縮短為4個月后，其療效非劣效于標準6個月方案；而涂片為高結核分枝桿菌負荷的患者使用4個月方案發生不滿意結局的發生率高。因此作者認為，為提高治療結局應根據病情制定不同療程的方案。上述試驗的失敗不排除Mfx與利福霉素聯用而降低Mfx的峰濃度。健康人群或結核病患者體內的利福霉素(RFP和Rft)與Mfx可發生藥物相互作用，降低Mfx的血漿濃度穩態，Mfx濃度曲線下面積和峰濃度降低8%～31%[12-13]。標準400 mg劑量的Mfx治療某些藥物敏感肺結核患者的療效未達到最佳效果，可能與利福霉素導致Mfx血漿濃度下降31%有關，增加Mfx劑量可能獲得更好的臨床結局[13]。

含Mfx的4個月方案替代EMB或INH可能增加成人藥物敏感肺結核復發率，含Gfx的4個月方案替代EMB治療結核病可能增加復發率[8]。2020年4月Velayutham等[11]在印度南部進行了一項RCT研究，驗證含Mfx的3個月和4個月方案治療肺結核的有效性和安全性。將新診斷的、HIV陰性、痰涂陽、非糖尿病的成人肺結核患者隨機分為對照組(2H3-R3-Z3-E3/4R3-H3)，試驗組分別為3R7-H7-Z7-E7-Mfx7[M3]、2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx7[M4]和2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-Mfx3[M4-I]或2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-E3-Mfx3[M4-IE]。結果：由于M3組結核病復發率高而終止試驗。M3、M4、M4-I、M4-IE和對照組的藥物敏感肺結核患者復發率分別為20.7%、3.1%、7.8%、6.1%和4.5%。與對照組(76%，171/225)比較，治療2個月末含Mfx方案痰培養陰轉率為94%(978/1044)(P<0.001)。治療結束時含Mfx組的良好反應率為96%～100%，而對照組為93%，4個月每日一次的含Mfx方案(M4)與6個月每周3次的對照方案是等效和同樣安全的，而M4-IE和M4-I的4個月方案與6個月每周3次的對照方案不等效。每周3次的含Mfx或Gfx的4個月方案具有高復發率，提示使用含FQs的短程方案應每日療法，至少初治治療時應該使用每日療法。

WHO于2022年5月24日發布了《結核病整合指南模塊4：藥物敏感結核病治療》[27]，強烈推薦2H-R-Z(E)/2H-R的4個月方案治療非重度且無MDR/RR-TB疑似或確診的3個月至16歲的兒童和青少年患者，其證據來源于Turkova等[30]報道的兒童輕癥結核病的超短程治療試驗結果，目前這是首個和唯一的評價非嚴重兒童藥物敏感肺結核的大型Ⅲ期臨床試驗。最近Dorman等[23]進行的“Study 31”為全球首個和唯一的評價治療藥物敏感肺結核的4個月方案非劣效于標準6個月方案的3期三臂非劣效性RCT研究，研究對象為來自全球13個國家34個試驗點的2516例青少年和成人(年齡≥12歲)涂片和培養陽性的藥物敏感肺結核患者，方案為2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx(即H：5 mg/kg；Rft：1200 mg；Mfx：400 mg和Z：25 mg/kg，每日口服給藥8周，然后每日H-Rft-Mfx給藥9周組成)。結果兩組治愈率相似(試驗組為84.5%，標準治療組為85.4%)；兩組的治療完成率均較高，分別為99.7%和99.0%；治療結束14 d內的全因病亡率分別為0.4%和0.8%；3級及以上不良事件發生率為分別為18.8%和19.3%。WHO于2022年新推薦≥12歲的藥物敏感肺結核患者可以使用2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx的4個月治療方案，但該建議為“有條件推薦，證據級別中等”。主要原因涉及“高成本(90%歸因于抗結核藥物Rft)、短期和長期的可及性、可行性和公平性問題、高FQs耐藥流行地區對方案的影響、食物對Rft的吸收影響、某些未納入研究的亞組患者不能使用該方案”等問題。

總之，目前藥物敏感肺結核療程已縮短至4個月，2H-R-Z(E)/2H-R適合于3個月至16歲、非重度且無RR/MDR-TB疑似或確診的兒童患者。含標準劑量Mfx的2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx74個月方案治療藥物敏感肺結核患者的療效高，復發率低于標準6個月方案，安全性與標準6個月方案等效。而標準劑量Mfx替代6個月標準方案中的INH或EMB的4個月方案的不良反應雖然無差異，但非劣效于標準6個月方案。2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx適合于年齡≥12歲的涂陽和培陽的藥物敏感肺結核患者。

(二) MDR-TB治療方案

1.9～12個月短程方案：法國Van Deun等[31]2010年報告的短程治療方案形成于1997—2007年間的孟加拉國(4Gfx-Cfz-E-Z-Km-Pto-Hh/5Gfx-Cfz-E-Z，Km，卡那霉素，kanamycin；Pto，丙硫異煙胺，prothionamide；Hh，高劑量異煙肼，high-dose isoniazid；Cfz，氯法齊明，clofazimine)，該9個月方案治療206例患者無復發的治愈率達87.9%(95%CI：82.7～91.6%)。隨后，短程治療方案在非洲尼日爾和喀麥隆也產生了較為理想的治療效果[32-33]。于是2016年WHO指南首次推薦使用短程治療方案[34]。英國Nunn等[35]2019年報告一項Ⅲ期非劣效性含Mfx方案的研究，結果顯示9～11個月，16周高劑量Mfx-Cfz-E-Z-Km-H-Pto/24周高劑量Mfx-Cfz-E-Z，如果16或20周治療后痰涂片未陰轉，可將強化期延長至20或24周，該方案除了Mfx替代Gfx之外，其他藥物均與孟加拉方案相同。Cfz能顯著縮短MDR-TB療程[9]，并在6個月方案中[36-37]得到應用。已推薦利奈唑胺(Linezolid，Lzd)治療MDR-TB[24]，將Lzd由1200 mg/d減少至600 mg/d能降低嚴重不良事件發生率[15,38]。韓國Lee等[39]2019年報道一項Ⅱ/Ⅲ期、多中心、開放標簽、非劣效性RCT研究，采用包括德拉馬尼(delamanid，Dlm)、Lzd、Lfx和Z的9個月或12個月的新短程方案治療FQs敏感的MDR-TB，對照組為包括注射劑的二線藥物組成的20～24個月方案，結果待公布。

印度Padmapriyadarsini等[36]前瞻性研究了Bdq、Dlm、Lzd聯合Cfz全程(24～36周)口服治療成人準廣泛耐藥肺結核(pre-extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)患者，獲得了91%(139/153)良好結局，14例(9%)出現不良結局(包括4例死亡，7例治療改變，2例治療發生細菌失敗，1例撤藥)，85例患者(52%)出現骨髓抑制，69例(42%)出現周圍神經炎，QTc間期沒有1例超過500 ms。經半年隨訪，131例(86%)治療成功，絕大多數患者不良反應消失。雖然2019年末WHO不再推薦首選含注射劑方案治療RR-TB[40-42]，但二線注射劑治療RR-TB的價值尚不能完全被否定。2012年薈萃分析顯示，上述注射劑在長程方案中的前8個月使用后治療成功可能性很大[43]。2014年薈萃分析也顯示，初始對FQs敏感的患者使用注射劑是治療成功的最強預測因子[44]。由于注射藥物使用麻煩、疼痛、依從性不好，引起的聽力障礙不可逆，WHO已不推薦使用Km注射藥物。含Bdq全口服短程方案治療失敗的患者也可選擇二線注射劑[45]。

2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用9個月含Bdq全程口服方案，包括兩個方案，方案一：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E；方案二：4～6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[46]。在南非開展一項回顧性隊列研究顯示：RR-TB患者使用含Bdq短期口服方案與含注射劑短期方案，24個月療效評估發現，前者治療24個月后受試者治療成功率更高(69%)，失訪風險更低，以及治療期間的死亡率風險更低[47]。2022年12月WHO發布了最新DR-TB 整合治療指南，該指南包括了一項新的建議，即對FQs耐藥的RR/MDR-TB患者使用Bdq-Pa-Lzd-Mfx組成的新型全口服6個月方案。

2.6個月短程方案：2020年Conradie等[48]發表了在南非開展的Bdq-Pa-Lzd三藥口服治療高度耐藥結核病的RCT研究(Nix-TB)結果。該研究評價治療XDR-TB和對治療無反應或因藥物不良反應的二線方案中斷治療的MDR-TB患者的26周的安全性和有效性。藥物用法如下：Bdq：400 mg，每日1次連續2周，然后200 mg，3次/周，連續24周；Pa：200 mg，每日1次，連續26周；Lzd連續使用26周，具體用法為入組前44例Lzd用法為600 mg，每日2次；后65例Lzd用法為1200 mg，每日1次。結果發現，109例患者(17～60歲)納入，良好結局發生率為90%(98/109，95%CI：83%～95%)，不良結局發生率為10%(11/108)，其中，死亡7例，治療中自愿退組1例，隨訪中復發2例，失訪1例。引起的外周神經病變發生率為81%，骨髓抑制發生率為48%。作者認為Bdq-Pa-Lzd 3藥口服的6個月方案治療高度耐藥結核病可引起較好結局，但也出現部分不良反應。

2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用6個月新全程口服方案，方案一：6Bdq-Pa-Lzd方案(ZeNix研究)；方案二：6Bdq-Pa-Lzd-Mfx方案(TB-PRACTECAL)[46]。南非Esmail等[49]的研究發現，含Bdq、Lzd和FQs為主的的全程口服短程方案(6個月)治療MDR/RR-TB患者的療效優于含注射劑的長程方案(≥9個月)，而總不良反應兩個方案基本相仿。含Bdq和(或)Dlm全口服短程組和含注射劑組治療6個月痰培養陰轉率分別為83.8%(526/628)和85.5%(425/497)，含注射劑方案治療HIV陽性者6個月痰培養陰轉率(79.4%)高于全程口服短程組(66.6%)，但兩組間差異無統計學意義[50]。

雖然Bdq-Pa-Lzd方案治療高度耐藥結核病的療效高達90%，但1200 mg每日一次的Lzd的不良反應發生率較高，為探索Lzd最佳劑量和療程，Conradie等[51]采用部分盲法的RCT(即ZeNix研究)。Bdq使用26周(200 mg，每日1次，連續8周；然后100 mg，每日1次，連續18周)，Pa 200 mg，每日1次，連續26周；Lzd 1200 mg，每日1次，連續26周(A組)，Lzd 1200 mg，每日1次，連續9周(B組)，Lzd 600 mg，每日1次，連續26周(C組)，或Lzd 600 mg，每日1次，連續9周(D組)。結果發現，納入181例，88%為XDR-TB或pre-XDR-TB，A、B、C或D組的良好結局率分別為93%、89%、91%和84%，外周神經病變發生率分別為38%、24%、24%和13%，骨髓抑制發生率分別為22%、15%、2%和7%，Lzd調整(指中斷、減少劑量或停用)率分別為51%、30%、13%和13%。接受1200 mg，每日1次,連續26周的患者發生視神經病變者4例(9%)，所有患者均恢復。D組研究結束時7例出現不良細菌學結局，續隨訪78周，仍有6例為不良細菌學結局。結論為接受Bdq-Pa-Lzd方案良好結局發生率為84%～93%，風險-獲益比較好的為接受Lzd 600 mg，每日1次，連續26周組(C組)，其不良事件發生率較低，較少進行劑量調整。總之，全口服6或9個月的MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB 的短程方案已得到成功驗證，療效好，安全性好。可見，含Lzd 600 mg(每日1次)的6Bdq-Pa-Lzd方案的推廣為治療高度耐藥結核病患者帶來了新希望。

總之，目前藥物敏感肺結核療程可縮短至4個月，MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB療程可縮短至6個月，主要采用了將新一代FQs加入標準方案中、新型抗結核藥物如Bdq、Dlm或Pa等新藥組成的新方案、高劑量老藥新用、全口服替代注射劑等方法，大大縮短了療程，療效和安全性均較好。無論藥物敏感肺結核還是MDR/RR-TB患者，有效而安全的結核病短程治療方案能提高治療依從性、降低不良反應發生率，改善治療成功率，降低成本，醫患雙方均可獲益?？s短療程固然有諸多優點，但也不能不根據病情對藥物敏感肺結核患者采用超短程方案，對MDR/RR-PTB患者采用短程方案，需結合患者病情、藥物可及性、患者可接受度等分層因素，制定最適合于個體患者不同療程的藥物治療方案，同時需加強縮短療程可能增加復發風險的監測研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻周奉：文章撰寫；李同心：文獻檢索和文章修改；楊松：專業指導和文章校審；唐神結：專業指導，支持性貢獻