遠隔缺血后適應對缺血性腦卒中患者有效性及安全性的研究進展

安貴良，孫巖，劉子琨，Hamissou Moussa Maman Roufai，楊軍

遠隔缺血后適應對缺血性腦卒中患者有效性及安全性的研究進展

安貴良1,2，孫巖2，劉子琨1,2，Hamissou Moussa Maman Roufai1，楊軍1

1.佳木斯大學附屬第一醫院神經外科，黑龍江佳木斯 154000；2.佳木斯大學臨床醫學院，黑龍江佳木斯 154000

遠隔缺血后適應是指通過對遠隔器官實施短暫的非致死性缺血再灌注處理，從而減輕對缺血敏感器官（心、腦、腎等）缺血后再灌注的損傷。由于缺血時間發生無法預測，因此，目前臨床上最常使用的減輕心、腦、腎等器官缺血再灌注損傷的技術是遠隔缺血后適應。本文就遠隔缺血后適應對缺血性腦卒中患者的有效性及安全性進行綜述，為臨床開展該方面研究提供借鑒。

遠隔缺血后適應；缺血性腦卒中；有效性；安全性

目前，腦卒中是全世界導致殘疾和死亡的第二大原因，我國腦卒中發病率最高約為354/100 000[1]。2019年，全球約有1220萬新發腦卒中病例，其中缺血性腦卒中占62.4%[2]。急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的現行治療方法主要有靜脈溶栓和介入取栓。在符合條件的治療時間窗內，全球只有不足5%的AIS患者接受靜脈溶栓，不足10萬人接受血管內治療[3]。然而，即使AIS患者成功接受救治，多數還會出現運動障礙和認知障礙等后遺癥。因此，需要探索新的治療方法以改善患者預后。遠隔缺血后適應（remote ischemic post- conditioning，RIPC）為非藥物治療，是一種只需對遠隔器官實施短暫的缺血再灌注處理的新興治療方法，通過一系列機制減輕缺血性腦損傷，具有安全、快捷、操作簡單等優點，適合在臨床上大規模使用。現就近些年RIPC在AIS患者臨床應用領域的研究進展做一綜述。

1 RIPC的發展過程

Murry等[4]對犬缺血再灌注模型進行研究：實驗組在結扎冠狀動脈回旋支前進行4個循環的5min閉塞5min再灌注處理；對照組則單純結扎冠狀動脈回旋支40min，再灌注4d后對照組的平均梗死面積大于實驗組。這是首次提出缺血預適應的概念，即在心肌受到持續缺血之前進行短暫的、間歇性的缺血發作對心肌有保護作用。Przyklenk等[5]研究發現，對心臟冠狀動脈回旋支進行短暫的缺血再灌注處理后，給予冠狀動脈左前降支缺血刺激，可使冠狀動脈左前降支供血區的最終心肌梗死面積減小，首次證實遠隔缺血預適應的保護作用，即對心臟局部短暫的缺血再灌注預處理，對鄰近的心臟組織也有保護作用。Zhao等[6]在動物實驗中發現，在心肌缺血后、再灌注的早期，給予3個周期的30s缺血、30s再灌注處理，梗死面積減少約44%。首次驗證缺血后適應假說，即在缺血后再灌注早期給予缺血器官多次短暫的缺血處理，可通過減輕再灌注損傷來保護缺血器官。

2006年，Zhao等[7]首次使用大鼠研究局部缺血后適應的腦保護作用。在大腦中動脈永久性閉塞的大鼠模型中，所有大鼠均夾閉雙側頸總動脈，實驗組大鼠在開放雙側頸總動脈后立即給予其再灌注30s/閉塞10s共3個循環的缺血后處理，對照組則僅開放雙側頸總動脈。再灌注2d后，與對照組相比，實驗組梗死面積明顯減少，說明缺血后適應可降低局灶性腦卒中后梗死面積，證明缺血后適應可減輕腦缺血性損傷。Kerendi等[8]使用大鼠左冠狀動脈缺血再灌注模型，實驗組在左冠狀動脈夾閉24min后，夾閉腎動脈，冠狀動脈開放前1min開放腎動脈，而對照組則僅對左冠狀動脈夾閉30min后恢復血流。再灌注3h后，實驗組的心肌梗死面積與對照組相比減少50%，顯著減輕心肌缺血再灌注損傷，此方法被稱作RIPC。Ren等[9]使用雄性大鼠通過永久閉塞左側大腦中動脈，同時夾閉雙側頸總動脈30min誘發缺血性腦卒中。開放雙側頸總動脈后，實驗組立即對左側股動脈進行3個周期的15min閉塞/15min再灌注以產生RIPC，對照組不進行特殊處置。再灌注2d后，實驗組的腦梗死面積顯著減少。RIPC通過對遠隔器官實施短暫的非致死性缺血再灌注處理，從而減輕重要器官的缺血再灌注損傷[9]，為今后臨床治療腦缺血再灌注損傷提供思路。

2 RIPC的臨床實施方案

2.1 實施部位

關于缺血適應的研究最初在動物模型上展開，經歷從有創到無創、從原位器官到遠隔器官的漫長過程。研究表明，在肢體上進行RIPC可對腦缺血損傷產生保護作用。動脈硬化所致的血管病變是缺血性腦卒中最常見的病因，而動脈粥樣硬化是全身性疾病，很多患者合并下肢動脈粥樣硬化或下肢靜脈血栓[10]。因此，目前最常見的實施遠隔缺血部位是單側上肢[11-16]或雙上肢[17-20]，其中單側上肢主要針對健側，即非癱瘓側[11-12,14-16]，但也有人將左下肢距膝關節上方3～5cm處作為實施遠隔缺血的部位[21]。

2.2 實施方法

臨床上，通常使用無創血壓袖帶實施RIPC。阻斷血流的壓力值各不相同，大多數選擇固定數值180/200mmHg（1mmHg=0.133kPa）作為阻斷血流的壓力[11-13,17-20]，也可選擇超過收縮壓20～30mmHg作為阻斷血流的壓力[14-16]。臨床實施方案主要有兩種。常見的一種是短時間多周期阻斷血流[11-21]，即阻斷5min/開放5min為一個循環，共3～5個循環；較少使用的一種是單次阻斷血流5min[22]。

2.3 實施頻次與療程

實施頻次為每日1～2次，但治療周期卻相差甚遠，最短僅治療1d[12]，最長甚至可達12個月[17]。然而采用多大壓力阻斷血流、每天實施幾次及治療周期多久更為安全、有效，目前尚無統一標準。

3 RIPC對缺血性腦卒中患者的有效性及安全性

近年來，RIPC逐漸受到國內外神經科醫生的關注，大量動物實驗證實RIPC的有效性及安全性，臨床前期實驗系統研究了RIPC的作用機制。為使RIPC在臨床上得以普及，國內外研究團隊都在積極證實其在臨床應用中的有效性和安全性。

3.1 AIS保守治療患者

Feng等[11]將86例急性期首次非心源性缺血性卒中患者納入研究，其中實驗組42例，對照組44例。實驗組每天對非癱瘓側上肢進行RIPC處理：將無創袖帶（血壓計袖帶）置于肱動脈搏動部位，充氣至200mmHg，持續5min后，放氣5min，循環5個周期，共持續6個月。與對照組相比，實驗組患者的蒙特利爾認知評估量表總分及其視覺空間、執行功能及注意力評分顯著升高，日常生活量表活動評分顯著降低。結果表明，RIPC可顯著改善認知領域，降低AIS后認知障礙的發生率。王心穎等[17]將200例缺血性腦卒中患者依據隨機數字表法分為實驗組和對照組。兩組皆采用基礎藥物治療，實驗組額外給予RIPC操作。12個月后實驗組患者的美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分明顯低于對照組，提示RIPC治療對缺血性腦卒中有較好的療效，具有神經保護作用。李海霞等[18]將133例老年腦梗死患者隨機分為實驗組和對照組。實驗組在入院第2天開始進行RIPC治療，一日2次，持續10d。對照組給予常規治療，無特殊干預。180d后，實驗組患者的NIHSS評分總分明顯低于對照組，巴氏指數（Barthel index，BI）評分明顯高于對照組，提示RIPC可改善老年急性腦梗死患者的神經功能恢復情況，提高生活質量。Li等[14]將60例符合條件的非溶栓AIS患者納入研究，在發作后72h內，實驗組每天給予4個周期的間歇性重復肢體缺血誘導，對照組則接受假操作，每天1次，共持續14d。在此期間，未發現與RIPC相關的嚴重不良事件，僅1例患者出現袖帶皮下出血，并未影響后續治療，實驗組1例患者因疼痛退出研究。90d后，與對照組相比，實驗組患者的NIHSS評分及改良Rakin量表評分顯著降低，同時梗死灶減少31.3%。結果表明AIS后行RIPC治療耐受性良好，安全可行，同時可改善神經預后。Li等[15]給予AIS患者RIPC治療，持續7d，與基線相比，實驗組90d及180d后蒙特利爾認知評估量表評分的變化明顯大于對照組。實驗組僅3例患者手臂上部出現點狀紅斑，說明RIPC耐受性好，安全可行，并可改善神經功能和認知功能。England等[16]進行的單中心、隨機對照試驗結果顯示，RIPC對中心血壓、平均動脈壓、動脈順應性和Buckberg指數沒有顯著影響。AIS患者對RIPC的耐受性良好，RIPC是安全可行的。上述研究表明，RIPC可改善AIS保守治療患者的臨床預后，且安全可行。

3.2 AIS靜脈溶栓患者

An等[19]篩選出68例接受靜脈注射阿替普酶治療的AIS患者，隨機分配到實驗組和對照組。所有AIS患者在癥狀出現4.5h內接受靜脈溶栓，實驗組患者在完成靜脈阿替普酶治療后3h內開始RIPC治療，住院期間2次/d，對照組無特殊處理。3個月后，實驗組71.9%的患者恢復良好，對照組只有50.0%的患者恢復良好。RIPC聯合靜脈溶栓治療能明顯促進AIS患者神經功能恢復，改善臨床預后。He等[12]研究證實，RIPC聯合靜脈溶栓治療AIS是安全的，兩組患者在高血壓發生率、不良反應、血壓、凝血功能、肝功能等方面比較差異均無統計學意義。Che等[20]發起一項在首都醫科大學宣武醫院進行的單中心、隨機、評價者盲法試驗，實驗組和對照組各15例AIS患者。實驗組患者在靜脈溶栓后2h內立即進行RIPC治療，隨后6d每天進行2次；對照組患者則只進行常規治療。實驗組患者均能耐受整個過程，其中9例患者治療期間上臂出現針狀紅斑。RIPC對受試者的收縮壓、舒張壓及心率無明顯影響，兩組患者的肌紅蛋白水平也未見差異。總之，對AIS溶栓患者使用RIPC治療是安全有效的。

3.3 AIS血管內治療患者

Zhao等[13]將行血管內治療的20例前循環大血管阻塞患者納入研究。在責任動脈再通前或再通后立即進行RIPC，持續7d。治療期間未發生嚴重的RIPC相關不良事件。治療期間顱內壓、腦灌注壓、平均動脈壓和心率均無顯著變化，大腦中動脈受累側和非受累側的峰值收縮期血流速度和脈動指數也無顯著變化。提示RIPC對接受血管內治療的AIS患者安全可行。陳榮波等[21]將行神經介入治療的AIS患者作為研究對象，實驗組在介入術前于左下肢距膝關節上方3～5cm處綁縛無創血壓袖帶，術中恢復血流后1min內開始充氣加壓至200mmHg以阻斷下肢血流，充氣5min，放氣5min，交替3個循環。術后7d，實驗組患者的NIHSS評分明顯低于對照組，而Barthel評分明顯高于對照組。說明RIPC治療有助于AIS血管內治療患者改善神經功能，減輕缺血再灌注損傷。上述研究表明，RIPC可改善血管內治療患者預后且安全可行，但缺乏對長期預后的觀測，仍需進一步驗證。

4 展望

綜上所述，對AIS患者而言，無論使用基礎藥物治療、靜脈溶栓還是血管內治療，RIPC均可改善神經功能且安全可行。但未來還需要高質量、大樣本、多中心的隨機對照研究以驗證其有效性，并推動RIPC的臨床應用。需要進一步研究RIPC的作用機制，找到可反映RIPC治療效果的特異性生物標志物，進一步推動臨床研究，使更多患者受益。因此，探索RIPC的作用機制、特異性生物標志物和最佳治療方案，對RIPC進入臨床實踐具有重要意義。

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10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.023

黑龍江省衛生健康委科技計劃項目（20210404040046）

楊軍，電子信箱：tianze2702@126.com

（2022–10–17）

（2023–02–13）