和肽素用于鑒別尿崩癥的研究進(jìn)展

郭洋洋，謝夢(mèng)晨，王昕

和肽素用于鑒別尿崩癥的研究進(jìn)展

郭洋洋1，謝夢(mèng)晨1，王昕2

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210029

和肽素是精氨酸血管升壓素的C末端片段，與升壓素來(lái)源于相同前體，被認(rèn)為是升壓素的替代標(biāo)志物。與升壓素相比，和肽素體外穩(wěn)定性高且測(cè)量方便。研究表明，在尿崩癥患者中，高滲鹽水和精氨酸刺激后的和肽素試驗(yàn)比禁水–升壓素試驗(yàn)具有更高的診斷準(zhǔn)確性。本文就和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

和肽素；尿崩癥；精氨酸血管升壓素

尿崩癥是由于精氨酸血管升壓素（arginine- vasopressin，AVP）缺乏或腎臟對(duì)AVP缺乏敏感性引起的以低滲性多尿?yàn)樘卣鞯募膊。煌愋湍虮腊Y的治療策略不同。因此，正確診斷尿崩癥尤為重要。目前，臨床中常用的禁水-升壓素試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確率只有70%左右；而AVP直接測(cè)定由于檢測(cè)技術(shù)受限，未能進(jìn)入臨床常規(guī)應(yīng)用。和肽素作為AVP的替代標(biāo)志物，比禁水-升壓素試驗(yàn)有更高的診斷準(zhǔn)確性[1-2]。本文對(duì)和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 和肽素與精氨酸血管升壓素

1.1 和肽素

和肽素是由39個(gè)氨基酸組成的糖基化多肽，分子質(zhì)量約5kDa，主要參與AVP前體的折疊[3-4]，并通過(guò)糖基化調(diào)節(jié)AVP前體的加工、成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)。和肽素是AVP穩(wěn)定的C末端片段，與來(lái)自神經(jīng)垂體的AVP等摩爾分泌，被視作AVP的替代標(biāo)志物。

和肽素的滲透性、血流動(dòng)力學(xué)及對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng)與AVP相似。研究證明，和肽素與AVP在滲透刺激下（輸注3%的鹽水）以等摩爾量釋放，表明其作為AVP替代標(biāo)志物的潛力巨大[5]。

和肽素的初始半衰期約是AVP的2倍。AVP的半衰期為10～44min，半衰期長(zhǎng)短取決于水合狀態(tài)、試驗(yàn)方法、物種和免疫分析的特異性[5]。和肽素的清除機(jī)制尚不明確。因其分子量小，理論上可通過(guò)腎臟清除。既往研究發(fā)現(xiàn)，血漿和肽素水平與估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低呈負(fù)相關(guān)，但腎臟可能不是和肽素清除的主要途徑[6]。通過(guò)健康腎臟捐贈(zèng)者術(shù)前和術(shù)后對(duì)比，健康腎臟供體術(shù)后eGFR降低，和肽素與eGFR無(wú)顯著相關(guān)性，表明和肽素受腎臟功能的影響不大[7]。常染色體顯性遺傳多囊腎病[8]和腎性尿崩癥[9]患者的和肽素水平升高，而eGFR未降低，這可能是腎濃縮能力受損所致。

有證據(jù)表明，和肽素的釋放類似于AVP，存在微小的晝夜節(jié)律，但在基礎(chǔ)和肽素水平較低的個(gè)體中未觀察到晝夜節(jié)律現(xiàn)象，僅在基礎(chǔ)和肽素水平較高的個(gè)體中觀察到輕微波動(dòng)，這說(shuō)明和肽素的測(cè)量不受時(shí)間限制[10]。和肽素的釋放不受流質(zhì)飲食中營(yíng)養(yǎng)素類型的影響[11]，也不受月經(jīng)周期的影響[12]。軀體應(yīng)激是影響和肽素的因素之一。和肽素是各種急性疾病的預(yù)后標(biāo)志物，包括心肌梗死、缺血性腦卒中等[13-14]。與軀體應(yīng)激相比，心理應(yīng)激對(duì)和肽素水平的影響遠(yuǎn)小于軀體疾病。有不良童年經(jīng)歷的兒童和有抑郁癥狀的年輕人的和肽素水平高于健康人群[15]。研究發(fā)現(xiàn)，中老年人的血清和肽素水平與胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰島素血癥和血脂異常有關(guān)[16]。

1.2 AVP與和肽素的相關(guān)性

和肽素與AVP受相同生理刺激調(diào)控，即血漿滲透壓、動(dòng)脈血容量和血壓。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在健康個(gè)體中，血漿滲透壓的增加導(dǎo)致和肽素和AVP水平增加[5]。在健康個(gè)體中，AVP與和肽素濃度強(qiáng)相關(guān)；在慢性腎臟病患者中，和肽素與AVP的血漿濃度隨著eGFR的降低而升高，且和肽素增加更明顯[17]。另外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，和肽素對(duì)血容量耗竭的反應(yīng)比滲透壓的變化更為顯著[18]。

1.3 AVP與和肽素的測(cè)量

AVP具有重要的血漿滲透壓調(diào)節(jié)和體液調(diào)節(jié)功能，其生化檢測(cè)對(duì)尿崩癥診斷具有重要意義[19]。自20世紀(jì)70年代以來(lái)，雖然出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性放射免疫分析法檢測(cè)AVP，但由于AVP半衰期短（通常<30min）、穩(wěn)定性差、測(cè)量耗時(shí)長(zhǎng)且技術(shù)要求高等因素都限制其臨床應(yīng)用[3]。

為尋找替代直接測(cè)定AVP的方法，對(duì)和肽素進(jìn)行了大量研究。目前，主要有兩種分析方法可供商業(yè)使用——原始的三明治免疫熒光分析法和自動(dòng)氪試劑分析法。AVP分析需要≥1ml的血漿或血清，檢測(cè)時(shí)間超過(guò)48h；和肽素分析僅用50μl的血液樣品，無(wú)需提取，0.5～2.5h即可得出結(jié)果。和肽素分析檢出率約97%，無(wú)需考慮血漿滲透壓，在體外高度穩(wěn)定，樣品可在室溫下儲(chǔ)存≥7d或在4℃下儲(chǔ)存≥14d，損耗<20%[4]。

1.4 和肽素的生理范圍

和肽素的生理范圍起初是從359名健康志愿者在正常滲透壓基線水平下測(cè)定，中位血漿濃度為4.2pmol/L，范圍為1.0～13.8pmol/L[20]。在另一項(xiàng)涉及706名健康志愿者的研究中觀察到，和肽素水平在男性和女性之間存在差異，男性和肽素水平略高于女性（中值差異約為1pmol/L），且與年齡無(wú)相關(guān)性[21]。在兒童中，平均和肽素水平為5.2pmol/L（范圍為2.4～8.6pmol/L）。

2 尿崩癥

尿崩癥是一種以多飲（>3L/24h）、低滲性多尿[>50ml/（kg·24h）]為主要特征的臨床罕見(jiàn)病，患病率約為1/25000，包括中樞性尿崩癥、腎源性尿崩癥、原發(fā)性多飲及妊娠期尿崩癥。排除滲透性利尿因素（如高血糖）后，無(wú)論是中樞性尿崩癥還是腎源性尿崩癥，都需要與原發(fā)性多飲相鑒別。目前有以下幾種方法進(jìn)行鑒別診斷。

2.1 禁水-升壓素試驗(yàn)

尿崩癥鑒別診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是禁水-升壓素試驗(yàn)，通過(guò)測(cè)量長(zhǎng)期脫水期間及注射去氨加壓素后的尿液濃縮能力，間接評(píng)估AVP水平。禁水-升壓素試驗(yàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于Miller等[22]的研究，診斷中樞性尿崩癥的敏感度高，但該方法總體診斷準(zhǔn)確率為70%，原發(fā)性多飲患者的診斷準(zhǔn)確率僅為41%[2,9]，設(shè)定的診斷臨界值是基于單一小樣本研究得出的，缺乏大樣本前瞻性驗(yàn)證。禁水-升壓素試驗(yàn)的診斷性能受尿液滲透壓臨界值的影響。在de Fost等[23]的研究中，當(dāng)尿液滲透壓臨界值為680mOsm/kg時(shí)，診斷尿崩癥的敏感度為100%，而使用常規(guī)臨界值800mOsm/kg時(shí)的診斷敏感度只有96%，且在區(qū)分中樞性和腎源性尿崩癥方面，AVP水平無(wú)明顯差異，鑒別診斷只能基于臨床判斷。Trimpou等[24]的研究也認(rèn)為將尿液滲透壓閾值降低至710mOsm/kg可排除尿崩癥，但仍有1/4的原發(fā)性多飲患者無(wú)法鑒別。

2.2 直接AVP測(cè)定

直接測(cè)定AVP有望克服禁水-升壓素試驗(yàn)的局限性，在區(qū)分原發(fā)性多飲和輕度中樞性尿崩癥患者方面發(fā)揮作用。該檢測(cè)方法由Baylis和Robertson于1980年首次實(shí)施[25]，觀察血漿AVP和滲透壓對(duì)高滲鹽水輸注的反應(yīng)，劃定血漿AVP釋放與相應(yīng)血漿滲透壓之間的正常范圍。然而，直接測(cè)定AVP水平的結(jié)果并不理想，只有38%的患者可正確診斷，對(duì)部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者的鑒別較差[26]。導(dǎo)致該結(jié)果的原因是劃定的血漿AVP水平與滲透壓之間的正常范圍缺乏準(zhǔn)確性，F(xiàn)enske等[26]發(fā)現(xiàn)血漿滲透壓和AVP之間的關(guān)聯(lián)并不十分密切，是非線性的，在對(duì)50例尿崩癥患者進(jìn)行的前瞻性測(cè)試中，直接AVP測(cè)定的總診斷準(zhǔn)確率僅為46%；另一個(gè)原因是直接AVP測(cè)定的診斷性能很大程度依賴滲透刺激結(jié)束時(shí)達(dá)到的血漿滲透壓水平，滲透壓低于290mOsm/kg時(shí)無(wú)法區(qū)分原發(fā)性多飲和中樞性尿崩癥，采用直接AVP測(cè)定時(shí)都必須進(jìn)行滲透刺激，直到血漿滲透壓達(dá)到高滲水平（290～295mOsm/kg）。此外，AVP檢測(cè)的技術(shù)限制及分析前的不穩(wěn)定性，也影響其在臨床中的常規(guī)應(yīng)用[27]。

2.3 和肽素測(cè)量

2.3.1 高滲鹽水刺激下和肽素測(cè)定 Fenske等[27]在對(duì)尿崩癥患者的禁水-升壓素試驗(yàn)中首次探討和肽素的診斷價(jià)值。根據(jù)單一基線，和肽素測(cè)定可完美區(qū)分腎源性尿崩癥和嚴(yán)重中樞性尿崩癥患者，但更具挑戰(zhàn)性的是區(qū)分部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者。一項(xiàng)改良的禁水-升壓素試驗(yàn)評(píng)估和肽素的診斷潛力，即在禁水后進(jìn)行高滲鹽水輸注，以確保足夠的滲透刺激，結(jié)果表明，單一基線和肽素水平>21.4pmol/L可明確診斷腎源性尿崩癥，具有100%的敏感度和特異性；在滲透刺激下和肽素水平>4.9pmol/L時(shí)，區(qū)分原發(fā)性多飲患者和部分中樞性尿崩癥患者的特異性為94.0%，敏感度為94.4%[9]。另一項(xiàng)研究中試驗(yàn)方案簡(jiǎn)化為僅使用3%鹽水輸注，無(wú)需事先禁水。當(dāng)和肽素濃度臨界值>4.9pmol/L時(shí)，高滲鹽水輸注的診斷準(zhǔn)確率為97%，明顯高于傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗(yàn)（77%）的診斷準(zhǔn)確率。高滲鹽水刺激的和肽素在區(qū)分部分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲患者的診斷準(zhǔn)確率相似，約為95%，而禁水-升壓素試驗(yàn)僅為73%[2]。基于以上研究結(jié)果，高滲鹽水刺激下和肽素測(cè)定有望取代傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗(yàn)用于尿崩癥的鑒別診斷。值得注意的是，高滲鹽水輸注可能會(huì)導(dǎo)致高鈉血癥，因此，該試驗(yàn)需要密切監(jiān)測(cè)血鈉水平，且在心力衰竭和癲癇患者中禁用。

2.3.2 精氨酸刺激的和肽素測(cè)定 在一項(xiàng)包括92例健康志愿者和96例尿崩癥及原發(fā)性多飲患者的研究中，當(dāng)精氨酸輸注60min后，和肽素的截?cái)嘀禐?.8pmol/L時(shí)，診斷尿崩癥的準(zhǔn)確率為93%。該試驗(yàn)安全性好、耐受性高、診斷準(zhǔn)確率高，可能是一種簡(jiǎn)化、新穎且安全的尿崩癥診斷方法[1]。傳統(tǒng)禁水-升壓素試驗(yàn)耗時(shí)通常為16～18h。與禁水-升壓素試驗(yàn)相比，62%的研究參與者傾向于使用精氨酸刺激的和肽素測(cè)定試驗(yàn)。雖然精氨酸刺激與高滲鹽水刺激下的和肽素測(cè)定的不良反應(yīng)相似，但精氨酸刺激的和肽素測(cè)定耐受性好，持續(xù)時(shí)間短，診斷準(zhǔn)確率與高滲鹽水刺激試驗(yàn)相似。同時(shí)，兒童禁止使用高滲鹽水進(jìn)行刺激，因此該試驗(yàn)未來(lái)用于兒童患者的可能性較大。

3 小結(jié)與展望

和肽素與AVP等摩爾分泌，循環(huán)中和肽素的濃度與AVP濃度相關(guān)。與AVP相比，和肽素作為新的生物標(biāo)志物，體外穩(wěn)定性高且測(cè)量方便快捷。最近和肽素被提出作為尿崩癥鑒別診斷的生物標(biāo)志物，其基線水平可識(shí)別腎源性尿崩癥患者，滲透刺激水平可區(qū)分中樞性尿崩癥和原發(fā)性多飲，精氨酸的非滲透刺激有可能提供更為簡(jiǎn)便的診斷算法。和肽素作為尿崩癥鑒別診斷生物標(biāo)志物具有巨大潛力。

[1] WINZELER B, CESANA-NIGRO N, REFARDT J, et al. Arginine-stimulated copeptin measurements in the differential diagnosis of diabetes insipidus: A prospective diagnostic study[J]. Lancet, 2019, 394(10198):587–595.

[2] FENSKE W, REFARDT J, CHIFU I, et al. A copeptin-based approach in the diagnosis of diabetes insipidus[J]. N Engl J Med, 2018, 379(5): 428–439.

[3] CHRIST-CRAIN M, REFARDT J, WINZELER B. Approach to the patient: "Utility of the copeptin assay"[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2022, 107(6): 1727–1738.

[4] JANG H N, KANG H, KIM Y H, et al. Serum copeptin levels at day two after pituitary surgery and ratio to baseline predict postoperative central diabetes insipidus[J]. Pituitary, 2022, 25(6): 1004–1014.

[5] FENSKE W K, SCHNYDER I, KOCH G, et al. Release and decay kinetics of copeptin vs AVP in response to osmotic alterations in healthy volunteers[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2018, 103(2): 505–513.

[6] ETTEMA E M, HEIDA J, CASTELEIJN N F, et al. The effect of renal function and hemodialysis treatment on plasma vasopressin and copeptin levels[J]. Kidney Int Rep, 2017, 2(3): 410–419.

[7] ZITTEMA D, VAN DEN BERG E, MEIJER E, et al. Kidney function and plasma copeptin levels in healthy kidney donors and autosomal dominant polycystic kidney disease patients[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9(9): 1553–1562.

[8] HEIDA J E, GANSEVOORT R T, MESSCHENDORP A L, et al. Use of the urine-to-plasma urea ratio to predict ADPKD progression[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2021, 16(2): 204–212.

[9] TIMPER K, FENSKE W, KUHN F, et al. Diagnostic accuracy of copeptin in the differential diagnosis of the polyuria-polydipsia syndrome: A prospective multicenter study[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(6): 2268–2274.

[10] BLUM C A, VELLY L, BROCHET C, et al. Relevance of cortisol and copeptin blood concentration changes in an experimental pain model[J]. Sci Rep, 2022, 12(1): 4767.

[11] WALTI C, SIEGENTHALER J, CHRIST-CRAIN M. Copeptin levels are independent of ingested nutrient type after standardised meal administration--the CoMEAL study[J]. Biomarkers, 2014, 19(7): 557–562.

[12] GIERSCH G, COLBURN A T, MORRISSEY M C, et al. Effects of sex and menstrual cycle on volume-regulatory responses to 24-h fluid restriction[J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2020, 319(5): R560–R565.

[13] MU D, CHENG J, QIU L, et al. Copeptin as a diagnostic and prognostic biomarker in cardiovascular diseases[J]. Front Cardiovasc Med, 2022, 9: 901990.

[14] BLEK N, SZWED P, PUTOWSKA P, et al. The diagnostic and prognostic value of copeptin in patients with acute ischemic stroke and transient ischemic attack: A systematic review and Meta-analysis[J]. Cardiol J, 2022, 29(4): 610–618.

[15] KACZMARCZYK M, SPITZER C, WINGENFELD K, et al. No association between major depression with and without childhood adversity and the stress hormone copeptin[J]. Eur J Psychotraumatol, 2020, 11(1): 1837511.

[16] THOMSEN C F, DREIER R, GOHARIAN T S, et al. Association of copeptin, a surrogate marker for arginine vasopressin secretion, with insulin resistance: Influence of adolescence and psychological stress[J]. Peptides, 2019, 115: 8–14.

[17] KRANE V, GENSER B, KLEBER M E, et al. Copeptin associates with cause-specific mortality in patients with impaired renal function: Results from the LURIC and the 4D study[J]. Clin Chem, 2017, 63(5): 997–1007.

[18] MORGENTHALER N G, MULLER B, STRUCK J, et al. Copeptin, a stable peptide of the arginine vasopressin precursor, is elevated in hemorrhagic and septic shock[J]. Shock, 2007, 28(2): 219–226.

[19] GLAVAS M, GITLIN-DOMAGALSKA A, DEBOWSKI D, et al. Vasopressin and its analogues: From natural hormones to multitasking peptides[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(6): 3068.

[20] MORGENTHALER N G, STRUCK J, ALONSO C, et al. Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin[J]. Clin Chem, 2006, 52(1): 112–119.

[21] BHANDARI S S, LOKE I, DAVIES J E, et al. Gender and renal function influence plasma levels of copeptin in healthy individuals[J]. Clin Sci (Lond), 2009, 116(3): 257–263.

[22] MILLER M, DALAKOS T, MOSES A M, et al. Recognition of partial defects in antidiuretic hormone secretion[J]. Ann Intern Med, 1970, 73(5): 721–729.

[23] DE FOST M, OUSSAADA S M, ENDERT E, et al. The water deprivation test and a potential role for the arginine vasopressin precursor copeptin to differentiate diabetes insipidus from primary polydipsia[J]. Endocr Connect, 2015, 4(2): 86–91.

[24] TRIMPOU P, OLSSON D S, EHN O, et al. Diagnostic value of the water deprivation test in the polyuria- polydipsia syndrome[J]. Hormones (Athens), 2017, 16(4): 414–422.

[25] BAYLIS P H, ROBERTSON G L. Plasma vasopressin response to hypertonic saline infusion to assess posterior pituitary function[J]. J R Soc Med, 1980, 73(4): 255–260.

[26] FENSKE W, QUINKLER M, LORENZ D, et al. Copeptin in the differential diagnosis of the polydipsia- polyuria syndrome--revisiting the direct and indirect water deprivation tests[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96(5): 1506–1515.

[27] BANKIR L, BICHET D G, MORGENTHALER N G. Vasopressin: Physiology, assessment and osmosensation[J]. J Intern Med, 2017, 282(4): 284–297.

R584.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.025

王昕，電子信箱：xin.wang@njucm.edu.cn

（2022–11–08）

（2023–02–09）