惡性胸腔積液預后評分系統的研究進展

王雪，張璐璐，薛慶亮

惡性胸腔積液預后評分系統的研究進展

王雪，張璐璐，薛慶亮

中國人民解放軍聯勤保障部隊第九四〇醫院呼吸與危重癥醫學科，甘肅蘭州 730050

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是一種發病率高、病死率高的癌癥并發癥，約1/6的癌癥患者在患病期間發生胸腔積液。MPE的治療常根據患者的個人情況和預期生存時間進行個性化選擇。近年來，隨著MPE治療方案選擇性的增加和患者對生存質量要求的提高，選擇適合患者的最佳管理策略顯得極為重要。目前，國內外研究者已經制定出多種關于MPE預后的評分系統，本文就MPE預后評分系統的研究進展進行綜述。

惡性胸腔積液；預后；評分系統

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是一種發病率高、病死率高的癌癥并發癥[1]，它的出現往往提示癌癥轉移。MPE最常見的原因是肺癌、乳腺癌、血液系統腫瘤、胃腸道腫瘤、婦科腫瘤及惡性間皮瘤[2-3]。盡管癌癥治療取得重大進展，但癌癥患者合并MPE的中位生存時間僅為4～12個月[4]。準確評估患者的生存期對指導臨床醫生選擇治療策略至關重要[5]。近年來，國外有學者基于MPE的預后差異提出個性化MPE管理，即對預后良好的患者進行更積極的胸膜腔內治療和全身抗腫瘤治療，對預后不良的患者則考慮采用以控制癥狀為目標的姑息治療[6-7]。對此國內外研究者已制定一系列MPE預后評分系統。本文總結目前臨床常用的MPE預后評分系統，對其特點、臨床適用范圍及不足做一綜述。

1 LENT評分

2014年，Clive等[8]進行一項“預測惡性胸腔積液患者生存率”的研究，共納入789例首次確診為MPE的患者，基于國際數據及多變量生存分析的結果，為量化MPE患者生存率制定LENT評分，包括胸腔積液中乳酸脫氫酶含量、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分、中性粒細胞與淋巴細胞比值和腫瘤類型4項獨立預后因素。其中，乳酸脫氫酶含量<1500IU/L，計0分，>1500IU/L計1分；ECOG評分0、1、2、3～4分別計0分、1分、2分、3分；中性粒細胞與淋巴細胞比值<9，計0分，>9則計1分；腫瘤類型中，間皮瘤、血液惡性腫瘤計0分，乳腺癌、婦科腫瘤、腎細胞癌計1分，肺癌及其他類型腫瘤計2分。根據評分結果進行危險分層，低風險（0～1分）患者中位生存期為319d，1個月、3個月、6個月的存活率分別為100%、98%和86%；中風險（2～4分）患者中位生存期為130d，81%的患者生存1個月，59%的患者生存3個月，47%的患者生存6個月；相比之下，那些具有高風險LENT評分（5～7分）的患者中位生存期僅為44d，其1個月、3個月和6個月的存活率分別為65%、13%和3%。研究表明，腫瘤類型與生存時間相關，間皮瘤患者的中位生存期為339d，肺癌患者的中位生存期只有74d，而泌尿系統腫瘤、肉瘤和黑色素瘤患者的中位生存期不足50d。與ECOG評分相比，LENT評分在預測1個月、3個月和6個月的生存率方面更優[8]。LENT評分不僅在自身研究中得到內部驗證，在其他研究中也得以驗證[9-11]。Gayaf等[9]評估LENT評分在不同類型腫瘤MPE患者中的預測能力，發現根據LENT評分，患者1個月、3個月和6個月的生存率與Clive等[8]研究結果相似，且LENT評分>4分時，識別總生存率的敏感度、特異性、陽性預測值和陰性預測值分別為69.8%、100%、100%和18.8%。Peng等[10]同樣證實，LENT評分具有極好的預后價值。Akram等[12]研究發現，LENT評分也適用于接受留置胸膜導管MPE患者的生存率預測。歐洲呼吸學會臨床實踐指南也建議采用該方法管理MPE患者[13]。LENT評分在臨床上具有高度可行性，然而該評分主要適用于經病理學檢查確診的MPE患者[14]，可能并不適用于惡性間皮瘤患者及所有臨床診斷的MPE患者[15-16]，因為LENT評分結果只包括3個可能的預測中位生存時間，缺乏精確性[17]。隨著肺腺癌患者基因檢測及相應靶向藥物的廣泛應用，LENT評分可能會低估這部分患者的生存期[9,18-19]。LENT評分作為一個強有力的預后評分系統，需要根據其他預后因素進一步修改完善以呈現出更好的預測效果。

2 改良LENT評分

Abisheganaden等[20]評估LENT評分預測肺腺癌繼發MPE患者的預后價值，發現表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變及酪氨酸激酶抑制劑療法可顯著提高患者生存期[20-21]。研究者們修改LENT評分系統，提出改良LENT評分，對肺腺癌EGFR突變患者，將原有LENT評分系統中腫瘤類型中關于肺癌評分“2”改為“0”。Wong等[22]研究證實，修改后的LENT評分較原有LENT評分在低風險分層方面表現更優，可更準確地評估肺腺癌EGFR突變患者的生存期，從而使這類患者獲得更多治療選擇。然而，該評分并未將除EGFR基因以外的其他驅動基因考慮在內，且該研究的樣本量小，仍需多中心、大樣本數據驗證。

3 PROMISE評分

PROMISE評分于2018年由Psallidas等[23]提出，是第一個經過多中心、前瞻性驗證的MPE預后模型，也是第一個結合生物標志物和臨床參數的預后評分[24]。通過對435例MPE患者資料進行分析，預測患者90d死亡風險。90d是指導介入性干預和支持性治療之間管理選擇的具有臨床意義的時間。評分內容主要包括化療和放療、ECOG體能狀態、原發癌癥類型、血紅蛋白、白細胞計數、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和胸腔積液基質金屬蛋白酶抑制劑濃度，并根據最終得分劃分患者3個月病死率的風險類別，A類風險<25%（得分0～20分），B類風險≥25%且<50%（臨床得分21～27分，生物學得分21～28分），C類風險≥50%且<75%（臨床得分28～35分，生物學得分29～35分），D類風險≥75%（臨床得分>35分，生物學得分>37分）。研究建議，評分A類的患者可選擇進行更積極的胸膜治療、抗腫瘤治療或外科治療，而D類患者選擇旨在控制癥狀的治療（如治療性抽吸胸腔積液或留置胸腔導管）。在制定PROMISE評分系統的同時，發現除基質金屬蛋白酶抑制劑外，凝溶膠蛋白、多功能蛋白聚糖和巨噬細胞移動抑制因子被確定為與MPE患者生存相關，并可能成為MPE新的潛在治療靶點[23]。研究證實，PROMISE評分優于LENT評分[23]，與LENT評分相比，PROMISE評分的優勢是可精確計算出個體的死亡風險，從而指導臨床決策。Ermin等[25]研究證實，PROMISE評分不僅可預測MPE患者3個月的死亡風險，還可預測1個月、6個月、12個月的死亡風險。然而，PROMISE評分僅適用于擬進行胸膜手術的確診MPE患者，研究中并未納入胸膜間皮瘤合并MPE及疑似MPE的患者，且PROMISE評分系統無法預測胸膜固定術的成功率，表明仍需要進一步制定較為完善的預后評價體系，以改善MPE背景下的臨床決策[26]。同時，PROMISE評分的復雜性限制其在臨床實踐的應用[24]，尤其是在基層醫院中的應用。

4 SELECT評分

2020年，Quek等[27]分析149例首次出現癥狀性MPE患者的病歷資料，對LENT評分、改良LENT評分及PROMISE評分進行外部數據驗證，結果提示3種評分系統均對亞洲MPE患者的生存預測準確性較差，從而制定針對亞洲患者的SELECT評分。SELECT評分包括性別、ECOG體能狀態、白細胞計數、EGFR突變狀態、化療和原發腫瘤類型，用于預測患者90d病死率。研究者利用獨立數據集（52例）分析比較4種評分系統[27]，使用Logistic回歸分析4項評分之間的C統計量發現，SELECT模型（C統計量=0.94）明顯優于LENT評分（C統計量=0.67）、改良的LENT評分（C統計量=0.79）和PROMISE評分（C統計量=0.68）。Cox回歸分析也顯示SELECT的C統計量大于LENT評分、改良LENT評分和PROMISE評分，經Kaplan–Meier分析表明，SELECT評分和改良LENT評分比LENT和PROMISE評分能更好地預測亞洲患者的生存率。

SELECT評分系統將患者分為低風險（90d病死率的預測概率≤10%）和高風險（90d病死率預測概率>10%）[27]，通過綜合統計分析量化患者死亡風險對患者的預后進行預測。然而，由于該研究系回顧性設計和單中心研究，且模型納入的人群中肺癌占比最大（70%），體力狀況好（ECOG評分0～1分）的低風險患者占比較大，其研究結果并不具有廣泛的人群代表性。同時，SELECT模型將肺癌歸類為高危類別，未區分亞型，且除EGFR基因以外的驅動基因也沒有被考慮在內[28]，這些因素需要在多中心、大樣本數據中進一步研究。SELECT預后模型是預測亞洲MPE人群生存率的有效模型，需要更多的研究以評估該評分系統的準確性[10]。

5 CONCH模型

2021年，Zhang等[29]回顧性分析281例初診MPE患者的臨床資料，篩選出癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、單核細胞計數、氨基末端前體腦利鈉肽和入院時胸腔積液氯化物濃度為獨立危險因素，構建CONCH模型。當患者滿足以下任一條件時，將分別計為1分：CEA>4.6ng/ml、單核細胞計數>0.5×109/L、氨基末端前體腦利鈉肽>72.7pg/ml、胸腔積液氯化物≤105.9mmol/L。最后根據總分，將患者分為低風險（0～1分）、中風險（2～3分）和高風險（4分），中位生存期分別為17個月、11個月和5個月。研究者對其中261例轉移性MPE患者進行預后評估，結果提示CEA>4.5ng/ml、單核細胞計數>0.5×109/L、胸腔積液氯化物水平≤105.9mmol/L與較短的總生存時間顯著相關。根據這3項指標，符合任一指標計1分，依據最終得分劃分為低風險組（0～1分）和高風險組（2～3分），中位生存期分別為19個月和9個月。CONCH模型將常規檢測指標確定為獨立預測因素，并將MPE患者進行不同分層，其在臨床上具有一定的適用性和指導意義。然而，CONCH模型系回顧性設計和單中心研究，其對MPE患者預后預測能力的有效性仍需要大量外部數據進一步證實。

6 AL評分

2019年，Shi等[30]對193例MPE患者的臨床資料進行分析，發現高水平血清堿性磷酸酶（serum alkaline phosphatase，sALP）和高水平胸腔積液乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase in pleural effusion，pLDH）與總生存期呈負相關，提出AL評分。其中，sALP<65U/L且pLDH<155U/L計0分，sALP>65U/L或pLDH>155U/L計1分，sALP>65U/L和pLDH> 155U/L計2分，中位生存時間分別為23個月、15個月和7個月。AL評分內容簡單易行、成本低、可操作性強，但該評分也是回顧性設計和單中心研究，仍需要大樣本多中心前瞻性數據驗證。由于該評分僅包含血清及胸腔積液的常規檢測指標，沒有其他具有預測價值的分子生物標志物，具有一定局限性。

7 RECLS評分和RECLSAM評分

研究發現，在既往MPE預后評分預測所有惡性腫瘤伴MPE預后的模型中，不同腫瘤間存在的異質性可能被忽略，這可能會降低特定類型惡性腫瘤預后結果的準確性[31]。Zhang等[32]納入367例被確診為MPE的肺癌患者，單因素分析確認12個危險因素，其中5個被選為生存預測因子，包括復發與否、ECOG評分、CRP、pLDH和腫瘤分期，創建RECLS評分：復發計3分；ECOG評分0～1分計0分，ECOG評分＞2分計5分；CRP<100mg/L計0分，CRP≥100mg/L計2分；pLDH<1500U/L計0分，pLDH≥1500U/L計2分；ⅣA期計0分，ⅣB期計3分；低危（0～4分）、中危（5～10分）、高危（11～15分），研究發現在預測患者1個月、6個月和12個月時的曲線下面積分別為0.911、0.845和0.754。除上述5個危險因素外，白蛋白與球蛋白比值（A/G）和致癌驅動突變也對病死率有顯著影響，設計RECLSAM評分：即在RECLS評分的基礎上，增加A/G≥1.5計0分，A/G＜1.5計1分；驅動基因陽性計0分，陰性計1分；低風險0～4分、中風險5～11分、高風險12～17分，受試者操作特征曲線分析顯示在1個月、6個月和12個月時的曲線下面積分別為0.936、0.867和0.799。該研究的優勢在于大樣本、易計算及臨床適用性，能夠為患有MPE的肺癌患者及肺腺癌患者提供更個性化的預后預測，指導臨床治療方案的制定。該評分系統的局限性主要在于回顧性數據，無法控制治療方式這個變量及使用二分變量，可能會降低連續變量的準確性。

8 總結與展望

MPE是癌癥患者常見且預后不良的并發癥，確定一套準確可靠的預后評估系統對MPE的個性化治療具有里程碑意義。盡管目前多項研究設計出不同的評分系統，但每個評分系統都存在或多或少的局限性，限制其在MPE危險分度和預測預后方面的能力。隨著驅動基因檢測技術的發展、相應靶向藥物和免疫治療的臨床應用及新的預測因子的不斷出現，研究者們需要制定出新的評分系統以適應醫療發展需要，從而更好地幫助臨床醫生指導治療決策。

[1] MARKATIS E, PERLEPE G, AFTHINOS A, et al. Mortality among hospitalized patients with pleural effusions. A multicenter, observational, prospective study[J]. Front Med (Lausanne), 2022, 9: 828783.

[2] POPOWICZ N, CHEAH H M, GREGORY C, et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio in malignant pleural fluid: Prognostic significance[J]. PLoS One, 2021, 16(4): e0250628.

[3] VRTIS M C, DECESARE E, DAY R S. Indwelling pleural catheters for malignant pleural effusion: A time for action[J]. Home Healthc Now, 2021, 39(6): 302–309.

[4] BIBBY A C, DORN P, PSALLIDAS I,et al. ERS/EACTS statement on the management of malignant pleural effusions[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 2019, 55(1): 116–132.

[5] FERREIRO L, SUáREZ-ANTELO J, áLVAREZ- DOBA?O J M, et al. Malignant pleural effusion: Diagnosis and management[J]. Can Respir J, 2020, 2020: 2950751.

[6] WALKER S, MERCER R, MASKELL N, et al. Malignant pleural effusion management: keeping the flood gates shut[J]. Lancet Respir Med, 2020, 8(6): 609–618.

[7] GILBERT C R, GORDEN J A. Malignant pleural effusion management and breathlessness: A crystal ball to predict survival would be helpful[J]. Chest, 2021, 160(1): 29–30.

[8] CLIVE A O, KAHAN B C, HOOPER C E, et al. Predicting survival in malignant pleural effusion: Development and validation of the LENT prognostic score[J]. Thorax, 2014, 69(12): 1098–1104.

[9] GAYAF M, ANAR C, CANBAZ M, et al. Can LENT prognostic score (LDH, ECOG performance score, blood neutrophil/lymphocyte ratio, tumor type) change the clinical approach in malignant pleural effusion?[J]. Tuberk Toraks, 2021, 69(2): 133–143.

[10] PENG P, YANG Y, DU J, et al. Prognostic biomarkers of malignant patients with pleural effusion: a systematic review and Meta-analysis[J]. Cancer Cell Int, 2022, 22(1): 99.

[11] JEBA J, CHERIAN R M, THANGAKUNAM B, et al. Prognostic factors of malignant pleural effusion among palliative care outpatients: A retrospective study[J]. Indian J Palliat Care, 2018, 24(2): 184–188.

[12] AKRAM M J, KHALID U, ASHRAF M B, et al. Predicting the survival in patients with malignant pleural effusion undergoing indwelling pleural catheter insertion[J]. Ann Thorac Med, 2020, 15(4): 223–229.

[13] BIBBY A C, DORN P, PSALLIDAS I, et al. ERS/ EACTS statement on the management of malignant pleural effusions[J]. Eur Respir J, 2018, 52(1): 1800349.

[14] ZHANG S, ZHANG Y, FENG W, et al. Prediction modeling using routine clinical parameters to stratify survival in malignant pleural mesothelioma patients complicated with malignant pleural effusion[J]. Thorac Cancer, 2021, 12(24): 3304–3309.

[15] GRENDELMEIER P, RAHMAN N M. What's the score? Do pleural effusion clinical scoring systems help in management of disease?[J]. Semin Respir Crit Care Med, 2019, 40(3): 394–401.

[16] CHOLLET B, GUINDE J, LAROUMAGNE S, et al. Does the LENT score risk-stratify patients with malignant pleural mesothelioma? An observational study[J]. Thorac Cancer, 2021, 12(11): 1752–1756.

[17] MOLINA S, MARTINEZ-ZAYAS G, SAINZ P V, et al. Breast and lung effusion survival score models: Improving survival prediction in patients with malignant pleural effusion and metastasis[J]. Chest, 2021, 160(3): 1075–1094.

[18] ROZMAN A, MOK T S K. Is the LENT score already outdated[J]. Respiration. 2018, 96(4): 303–304.

[19] TAN A C, TAN D S W. Targeted therapies for lung cancer patients with oncogenic driver molecular alterations[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(6): 611–625.

[20]ABISHEGANADEN J, VERMA A, DAGAONKAR R S,et al. An observational study evaluating the performance of LENT score in the selected population of malignant pleural effusion from lung adenocarcinoma in Singapore[J]. Respiration, 2018, 96(4): 308–313.

[21] TIAN T, ZHANG P, ZHONG F, et al. Nomogram construction for predicting survival of patients with non-small cell lung cancer with malignant pleural or pericardial effusion based on SEER analysis of 10,268 patients[J]. Oncol Lett, 2020, 19(1): 449–459.

[22] WONG C, WING-CHEUK W R, KIT-YING S L, et al. Evaluation of prognostication scores and proposal for refinement in malignant pleural effusion in Asians[J]. Respir Med, 2021, 189: 106650.

[23] PSALLIDAS I, KANELLAKIS N I, GERRY S,et al. Development and validation of response markers to predict survival and pleurodesis success in patients with malignant pleural effusion (PROMISE): A multicohort analysis[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7): 930–939.

[24] JACOBS B, SHEIKH G, YOUNESS H A, et al. Diagnosis and management of malignant pleural effusion: A decade in review[J]. Diagnostics (Basel), 2022, 12(4): 1016.

[25] ERMIN S, ?ZDOGAN Y, BATUM ?, et al. The role of LENT and PROMISE scores in predicting survival in malignant pleural effusion[J]. Lung India, 2022, 39(4): 325–330.

[26] BAAS P, BURGERS S. Malignant pleural effusions: Will PROMISE make its name true?[J]. Lancet Oncol, 2018, 19(7): 853–855.

[27] QUEK J C, TAN Q L, ALLEN J C,et al. Malignant pleural effusion survival prognostication in an Asian population[J]. Respirology, 2020, 25(12): 1283–1291.

[28] DORRY M, DAVIDSON K, DASH R, et al. Pleural effusions associated with squamous cell lung carcinoma have a low diagnostic yield and a poor prognosis[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021, 10(6): 2500–2508.

[28] ZHANG X, YI F S, SHI H Z. Predicting survival for patients with malignant pleural effusion: Development of the CONCH prognostic model[J]. Cancer Manag Res, 2021, 13: 4699–4707.

[29] SHI X Y, YI F S, WANG Z, et al. Prognostic value of a new score using serum alkaline phosphatase and pleural effusion lactate dehydrogenase for patients with malignant pleural effusion[J]. Thorac Cancer, 2020, 11(2): 320–328.

[30] ADDALA D N, RAHMAN N M, MALDONADO F. Personalized prognostication in malignant pleural effusion: The next step?[J]. Chest, 2021, 160(3): 805–806.

[31] ZHANG T, CHEN X, WAN B, et al. Development of RECLS score to predict survival in lung cancer patients with malignant pleural effusion[J]. Transl Lung Cancer Res, 2021, 10(3): 1318–1326.

R561.3

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.026

薛慶亮，電子信箱：xql0121@sohu.com

（2022–08–29）

（2023–02–10）