白蛋白-膽紅素評分在肝硬化中的研究進展

范依靜，樓曉軍，吳雨林

白蛋白-膽紅素評分在肝硬化中的研究進展

范依靜1，樓曉軍2，吳雨林1

1.浙江中醫藥大學第四臨床醫學院，浙江杭州 310053；2.浙江中醫藥大學附屬嘉興市中醫醫院脾胃病科，浙江嘉興 314033

肝硬化是各類慢性肝臟疾病的終末階段，其臨床表現為不同程度的肝功能減退及門靜脈壓力升高，患病率及病死率高。因此，準確評估肝功能對早期干預、指導治療、預測預后至關重要。白蛋白-膽紅素（albumin-to-bilirubin，ALBI）評分是評估肝功能的新興工具，已有研究支持ALBI評分在肝硬化及其并發癥中的應用，如上消化道出血、自發性腹膜炎、肝性腦病、肝肺綜合征等，同時衍生出一系列ALBI相關評分應用于肝硬化領域。本文對ALBI及其衍生評分在肝硬化中的研究進展進行綜述。

白蛋白-膽紅素評分；肝硬化；預后

肝硬化由各型慢性肝病進展而來，是以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內外血管增殖為特征的晚期病理階段，失代償期以肝功能受損和門靜脈高壓為特征，患者常因并發癥死亡[1]。據統計，肝硬化導致全球每年超100萬人死亡[2]，是中老年群體的第七大死因，對人類的生命和健康造成極大威脅[3]。利用無創指標評估肝硬化患者肝功能狀態一直以來是廣大學者的研究重點之一。目前，雖然已有Child-Turcotte-Pugh（CTP）評分、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）等肝功能評分系統，但仍存在一定的局限性。CTP評分所包含的肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）和腹水程度難以實現標準化評分，易產生主觀偏差，同時因分值范圍窄，產生穹頂現象。MELD評分相較于CTP評分，具有客觀、無穹頂現象等優點，但多項研究提示肌酐易受肝外因素及不同實驗室測定方法的影響，可能導致肝臟疾病嚴重程度的誤判[4-5]。白蛋白-膽紅素（albumin-to-bilirubin，ALBI）評分是新近開發的肝功能評分系統。多項研究表明，ALBI評分自推出以來，在肝硬化及其并發癥中具有良好應用前景，并有學者根據肝硬化的疾病特點，創新性地開發出ALBI衍生評分，其應用價值也得到研究驗證。

1 ALBI評分

ALBI評分由Johnson等[6]首次提出，該研究將患者分為訓練集和驗證集，隨訪觀察患者的預后情況。對訓練集進行單變量和多變量Cox回歸分析，得到基于總膽紅素（total bilirubin，TBil）、白蛋白（albumin，Alb）的回歸模型，通過一致性指數和Somers檢驗證明其能夠實現與CTP評分相似的肝功能評估能力。上述結論在驗證集、中國、美國、英國、西班牙的數據中得到驗證[6]。ALBI評分提出后，多個研究團隊開展外部驗證，大量研究證實ALBI評分能夠評估肝癌患者的肝功能儲備[7-9]，并可指導肝癌的治療方式[10]。

2 門靜脈壓力與肝硬化預后

2.1 門靜脈壓力

門靜脈高壓是肝硬化進展的早期臨床征象，肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是評估門靜脈高壓的金標準[11]。但HVPG為有創性檢測，且技術要求高、價格昂貴，不適合常規臨床應用。Hsieh等[12]探究利用ALBI、MELD、CTP評分、FIB-4指數（fibrosis-4 indices）等非侵入性指標評估HVPG水平，結果提示ALBI評分與HVPG的相關性強于其他指標，是反映門靜脈壓力的良好評分。

2.2 肝硬化預后

Wan等[13]回顧研究456例失代償期肝硬化患者的臨床資料，并隨訪28d、90d和6個月預后情況，ALBI評分對各時間段預后均表現出良好的預測能力，通過受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）分析結果表明，ALBI評分預測28d預后的曲線下面積（area under the curve，AUC）超過CTP評分、MELD評分。另一項研究進一步發現，ALBI評分對MELD低分值和血清鈉水平正常的患者有更細致的預后預測價值[12]。此外，2022年一項日本多中心研究表明，ALBI評分縱向增長率與肝硬化患者病死率相關，提示ALBI的動態變化也能夠提供肝硬化預后信息[14]。

就不同病因的肝硬化患者而言，國內外研究提示，ALBI評分為乙型病毒性肝炎肝硬化[15]、酒精性肝硬化[16]、原發性膽汁性肝硬化[17]、自身免疫性肝炎肝硬化[18]的獨立預后影響因素。但在針對酒精性肝硬化的研究中死亡組僅7例，樣本量偏少，結果可靠性有待進一步驗證。目前，尚無ALBI評分與血吸蟲肝硬化相關的研究，這可能與血吸蟲病具有較強地域性及有效的血吸蟲防治工作有關。

然而，對行經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）術后患者，兩項分別來自美國和歐洲的研究均提示ALBI評分對患者早期及總生存率的預測能力不如MELD評分[19-20]，產生此結果的原因尚不明確，可能與廣泛的MELD評分相比，有限的ALBI評分相對缺乏辨別能力。

3 肝硬化并發癥

3.1 上消化道出血

上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是肝硬化常見并發癥之一，首要原因為食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB），6周病死率達20％[21]。Xavier等[22]隨訪111例肝硬化伴UGIB患者，75.7%的出血原因為EVB，其余為消化道潰瘍等其他病因，分析結果提示CTP、MELD、ALBI評分對1年和總病死率的預測能力比較差異無統計學意義，但對住院期間及30d病死率的預測，只有ALBI評分有統計學意義。然而國內一項研究得出不同的結果，該研究納入273例經內鏡檢查確診為EVB的患者，同樣對3種評分進行ROC曲線分析，結果提示三者預測6周內患者病死率的AUC均>0.7[23]。上述兩項研究產生差異的原因可能為Xavier團隊的研究中納入部分非EVB患者，且兩項研究均為小樣本單中心回顧性研究，需大樣本多中心研究進一步驗證。同年，國內另一項研究結果表明，ALBI評分也是EVB患者1年病死率的獨立預后因素[24]。此外，有研究發現ALBI評分對預測內鏡下食管靜脈曲張的AUC為0.603，準確性雖不高，但高于MELD評分，可為臨床判斷提供一定參考[25]。

在EVB治療效果評估方面，Fouad等[26]對1097次肝硬化伴UGIB事件進行研究，發現ALBI評分是6周內再出血風險的獨立影響因素。天津市第三中心醫院的研究團隊對EVB行內鏡治療的患者進行隨訪，Cox多因素分析結果顯示ALBI評分是內鏡治療后再出血的獨立影響因素，預測能力與CTP、FIB-4指數相當[27]。球囊阻斷逆行經靜脈閉塞術（balloon- occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）是EVB的有效治療方法之一。Furuichi等[28]對進行BRTO的患者進行術后隨訪，表明ALBI評分僅為總生存率單變量分析中的預測因子，未通過多變量分析，預測價值有限。

3.2 自發性腹膜炎

肝硬化腹水患者常并發自發性腹膜炎，病死率可達20%～60%[29]。一項納入3014例初診自發性腹膜炎患者的研究提示，ALBI評分對住院期間、3個月、6個月的死亡預后均有預測能力，但效果均不如MELD評分，預測3個月、6個月預后的AUC<0.7[30]。江萍等[31]研究發現，ALBI評分、腹水中性粒細胞（polymorphonuclear leucocytes，PMN）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）均為發生自發性腹膜炎的獨立預測因素，ROC曲線分析結果顯示，PMN、PCT、ALBI和三者聯合診斷自發性腹膜炎的AUC分別為0.875、0.866、0.711和0.934，表明三者聯合的預測價值高于單獨指標。上述研究提示，ALBI評分對自發性腹膜炎的預后有一定預測能力，但準確性不高，可能歸因于自發性腹膜炎預后不僅取決于肝功能損害，還與炎癥反應相關。故可借鑒江萍等的思路，在ALBI評分的基礎上，聯合PMN、PCT、外周血中性粒細胞等炎癥相關指標，建立準確性更高的評分模型。

3.3 其他并發癥

HE是肝硬化最嚴重的并發癥，肝硬化患者1年、5年和10年的累積HE發病率分別為0%～21%、5%～25%和7%～42%，1年生存率僅為42%[32]。研究表明，ALBI評分與血氨均可區別肝硬化是否合并HE，兩者聯合診斷HE的敏感度、特異性及診斷效能明顯高于單獨應用血氨或ALBI評分[33]。肝肺綜合征為慢性肝臟疾病的嚴重并發癥之一，可表現為門脈性肺動脈高壓（portopulmonary hypertension，PoPH）。Kawaguchi等[34]以經心臟彩超確診為PoPH的慢性肝病患者為研究對象，發現ALBI評分與平均肺動脈壓顯著相關，通過決策樹與隨機森林分析證明ALBI評分是發生嚴重PoPH的最強影響因素，該研究提示ALBI評分可用于評估PoPH肺血管阻力。

4 ALBI衍生評分

4.1 改良ALBI評分

日本一項研究收集全國31 011例行吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）排泄試驗的肝癌患者，分析結果提示ICG 15min滯留率（ICG–r15）與ALBI評分具有較好相關性，且研究者觀察到ALBI評分2級的患者人數多、分布較廣，故根據ICG–r15的臨界值將2級細分為a、b級2個亞組，提出改良ALBI（modified albumin-bilirubin，mALBI）評分，該評分有效緩解ALBI評分2級患者的異質性，為肝癌患者肝功能和預后提供更詳細的評估[35]。另一項來自日本的研究表明，mALBI評分是慢性丙型肝炎肝硬化預后的獨立影響因素，各時間點的AUC均高于ALBI評分[36]。此外，Miyamoto等[37]首次提出mALBI評分2b級或3級患者的胃食管靜脈曲張（gastroesophageal varices，GEV）和高危GEV發病率較1級或2a級患者升高，提示mALBI評分有助于預測GEV的存在和出血風險。

4.2 PALBI評分

Roavaie等[38]將血小板作為門靜脈高壓指標納入ALBI評分，提出血小板-膽紅素-白蛋白（platelet– albumin–bilirubin，PALBI）評分。Oikonomou等[39]進行的前瞻性研究發現，PALBI評分3級的患者病死率及肝硬化并發癥發生率顯著高于評分1、2級的患者，且ROC曲線分析提示PALBI預測病死率的AUC大于CTP評分，差異有統計學意義。國內另外兩項研究得出以下結論：PALBI評分對肝硬化UGIB患者住院期間、出院30d內、出院1年內死亡有良好預測效果[40-41]。Elshaarawy等[42]在預測預后方面得出類似結論，即PALBI評分是EVB患者住院期間病死率的良好預測指標，并更進一步表明PALBI評分能夠預測治療后再出血。此外，PALBI評分>3分是代償期肝硬化患者發生高危GEV的獨立預測因素，AUC高于Baveno Ⅳ標準中規定的無創指標[43]。以上研究提示，PALBI評分可能成為判斷肝硬化及肝硬化伴EVB/UGIB患者預后的更優模型。

5 結論與展望

綜上所述，ALBI、mALBI、PALBI評分均對肝硬化及并發癥預后、并發癥的發生發展有良好的預測能力，具有代替CTP評分、MELD評分等非侵入性指標的潛力，但對自發性腹膜炎患者、TIPS術后、BRTO術后的預后評估效果不理想，故在不斷擴大ALBI評分應用范圍的同時，需注意肝硬化診療及并發癥的特點，鼓勵根據疾病特點在ALBI評分基礎上進行創新，提高適配性及精確性。此外，ALBI、PALBI評分均能預測EGVB患者預后、治療后再出血風險及提示GEV或高危GEV的存在，且PALBI評分比ALBI評分更準確，提示PALBI評分可能成為門靜脈高壓癥危險分層的更優模型。目前大部分ALBI評分相關研究為回顧性研究，能為臨床提供參考，但需要大樣本、多中心、前瞻性研究進一步驗證目前的觀點及結論，推廣其臨床應用。

[1] 中華醫學會肝病學分會. 肝硬化診治指南[J]. 中華肝臟病雜志, 2019, 27(11): 846–865.

[2] GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the global burden of disease study 2017[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2020, 5(3): 245–266.

[3] GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators. Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: a systematic analysis for the global burden of disease study 2019[J]. Lancet, 2020, 396(10258): 1204–1222.

[4] KIM H J, LEE H W. Important predictor of mortality in patients with end-stage liver disease[J]. Clin Mol Hepatol, 2013, 19(2): 105–115.

[5] CHOLONGITAS E, MARELLI L, KERRY A, et al. Different methods of creatinine measurement significantly affect MELD scores[J]. Liver Transpl, 2007, 13(4): 523–529.

[6] JOHNSON P J, BERHANE S, KAGEBAYASHI C, et al. Assessment of liver function in patients with hepatocellular carcinoma: a new evidence-based approach-the ALBI grade[J]. J Clin Oncol, 2015, 33(6): 550–558.

[7] LIU P H, HSU C Y, HSIA C Y, et al. ALBI and PALBI grade predict survival for HCC across treatment modalities and BCLC stages in the MELD Era[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2017, 32(4): 879–886.

[8] HIRAOKA A, KUMADA T, MICHITAKA K, et al. Usefulness of albumin-bilirubin grade for evaluation of prognosis of 2584 Japanese patients with hepatocellular carcinoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2016, 31(5): 1031–1036.

[9] HIRAOKA A, KUMADA T, KUDO M, et al. Albumin- bilirubin (ALBI) grade as part of the evidence-based clinical practice guideline for HCC of the Japan Society of Hepatology: A comparison with the liver damage and Child–Pugh classifications[J]. Liver Cancer, 2017, 6(3): 204–215.

[10] TOYODA H, LAI P B, O'BEIRNE J, et al. Long–term impact of liver function on curative therapy for hepatocellular carcinoma: Application of the ALBI grade[J]. Br J Cancer, 2016, 114(7): 744–750.

[11] 中華醫學會外科學分會脾及門靜脈高壓外科學組. 肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)[J]. 中華外科雜志, 2019, 57(12): 885–892.

[12] HSIEH Y C, LEE K C, WANG Y W, et al. Correlation and prognostic accuracy between noninvasive liver fibrosismarkers and portal pressure in cirrhosis: Role of ALBI score[J]. PLoS One, 2018, 13(12): e0208903.

[13] WAN S Z, NIE Y, ZHANG Y, et al. Assessing the prognostic performance of the Child–Pugh, model for end–stage liver disease, and albumin-bilirubin scores in patients with decompensated cirrhosis: A large Asian cohort from gastroenterology department[J]. Dis Markers, 2020, 2020: 5193028.

[14] SAKAMAKI A, TAKAMURA M, SAKAI N, et al. Longitudinal increase in albumin–bilirubin score is associated with non–malignancy–related mortality and quality of life in patients with liver cirrhosis[J]. PLoS One, 2022, 17(2): e0263464.

[15] WANG J, ZHANG Z, YAN X, et al. Albumin–bilirubin (ALBI) as an accurate and simple prognostic score for chronic hepatitis B–related liver cirrhosis[J]. Dig Liver Dis, 2019, 51(8): 1172–1178.

[16] SHAO L, HAN B, AN S, et al. Albumin–to–bilirubin score for assessing the in–hospital death in cirrhosis[J]. Transl Gastroenterol Hepatol, 2017, 2: 88.

[17] ITO T, ISHIGAMI M, MOROOKA H, et al. The albumin–bilirubin score as a predictor of outcomes in Japanese patients with PBC: An analysis using time–dependent ROC[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 17812.

[18]宋巖, 楊虎, 林琳, 等. 白蛋白-膽紅素評分在自身免疫性肝炎肝硬化預后評估中的應用[J]. 中華肝臟病雜志, 2019, 27(10): 772–776.

[19] RONALD J, WANG Q, CHOI S S, et al. Albumin- bilirubin grade versus MELD score for predicting survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) creation[J]. Diagn Interv Imaging, 2018, 99(3): 163–168.

[20]KHABBAZ R C, LOKKEN R P, CHEN Y F, et al. Albumin–bilirubin and platelet–albumin–bilirubin grades do not predict survival after transjugular intrahepatic portosystemic shunt creation[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2018, 41(7): 1029–1034.

[21]徐小元, 丁惠國, 賈繼東, 等. 肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南[J]. 臨床肝膽病雜志, 2016, 32(2): 203–219.

[22] XAVIER S A, VILAS–BOAS R, BOAL–CARVALHO P, et al. Assessment of prognostic performance of albumin–bilirubin, Child–Pugh, and model for end– stage liver disease scores in patients with liver cirrhosis complicated with acute upper gastrointestinal bleeding[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2018, 30(6): 652–658.

[23]孫夢園, 向曉星. ALBI評分對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者預后的預測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(3): 590–595.

[24] 李德釗, 李健, 郭曉林. 白蛋白–膽紅素評分對肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者預后的預測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(5): 1085–1090.

[25] GLISIC T, STOJKOVIC–LALOSEVIC M, MILOVANOVIC T, et al. Diagnostic value of non-invasive scoring systems in the prediction of esophageal varices in patients with liver cirrhosis—single center experience[J]. Medicina(Kaunas), 2022, 58(2): 158.

[26] FOUAD T R, ABDELSAMEEA E, ABDEL–RAZEK W, et al. Upper gastrointestinal bleeding in Egyptian patients with cirrhosis: Post–therapeutic outcome and prognostic indicators[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2019, 34(9): 1604–1610.

[27]連佳, 韓濤, 向慧玲, 等. 肝硬化食管胃靜脈曲張出血患者胃鏡治療術后再出血的影響因素分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(9): 2092–2096.

[28]FURUICHI Y, ABE M, YOSHIMASU Y, et al. Liver and spleen stiffness on ultrasound elastography are predictors of the occurrence of esophagogastric varices after balloon–occluded retrograde transvenous obliteration[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2022, 29(6): 713–722.

[29] 中華醫學會肝病學分會. 肝硬化腹水及相關并發癥的診療指南(2017, 北京)[J]. 中華胃腸內鏡電子雜志, 2018, 5(1): 1–17.

[30] CHEN P C, CHEN B H, HUANG C H, et al. Integrated model for end–stage liver disease maybe superior to some other model for end-stage liver disease-based systems in addition to Child–Turcotte–Pugh and albumin-bilirubin scores in patients with hepatitis B virus-related liver cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2019, 31(10): 1256–1263.

[31]江萍, 豆仁成, 崔子瑾, 等. 白蛋白–膽紅素評分聯合腹水中性粒細胞計數及降鈣素原對肝硬化腹水患者發生自發性細菌性腹膜炎的預測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(9): 2097–2101.

[32] ELSAID M I, RUSTGI V K. Epidemiology of hepatic encephalopathy[J]. Clin Liver Dis, 2020, 24(2): 157–174.

[33]侯玉麗, 高夢丹, 郭鴻雁, 等. 白蛋白–膽紅素指數與血氨聯合檢測對肝硬化并發肝性腦病的診斷價值評估[J]. 中華醫學雜志, 2018, 98(2): 127–131.

[34] KAWAGUCHI T, HONDA A, SUGIYAMA Y, et al. Association between the albumin–bilirubin (ALBI) score and severity of portopulmonary hypertension (PoPH): A data–mining analysis[J]. Hepatol Res, 2021, 51(12): 1207–1218.

[35] HIRAOKA A, KUMADA T, TSUJI K, et al. Validation of modified ALBI grade for more detailed assessment of hepatic function in hepatocellular carcinoma patients: A multicenter analysis[J]. Liver Cancer, 2019, 8(2): 121–129.

[36] NISHIKAWA H, ENOMOTO H, YOH K, et al. Combined albumin-bilirubin grade and Mac–2 binding protein glycosylation isomer as a useful predictor in compensated liver cirrhosis[J]. Medicine(Baltimore), 2019, 98(50): e18366.

[37] MIYAMOTO Y, ENOMOTO H, NISHIKAWA H, et al. Association of the modified ALBI grade with endoscopic findings of gastroesophageal varices[J]. In Vivo, 2021, 35(2): 1163–1168.

[38] ROAYAIE S, JIBARA G, BERHANE S, et al. 851 PALBI - An objective score based on platelets, albumin bilirubin stratifies HCC patients undergoing resection & ablation better than child’ s classification[J]. Hepatology, 2015, 62(Suppl 1): 624A–690A.

[39] OIKONOMOU T, GOULIS L, DOUMTSIS P, et al. ALBI and PALBI grades are associated with the outcome of patients with stable decompensated cirrhosis[J]. Ann Hepatol, 2019, 18(1): 126–136.

[40] 徐陳, 蔣淼. PALBI評分對肝硬化合并急性上消化道出血患者短期預后的預測價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2021, 37(7): 1578–1581.

[41] 陳健, 錢建清, 王甘紅, 等. 全新無創肝病模型判斷肝硬化急性上消化道出血患者的預后[J]. 中國醫師雜志, 2020, 22(1): 54–58.

[42] ELSHAARAWY O, ALLAM N, ABDELSAMEEA E, et al. Platelet–albumin–bilirubin score -A predictor of outcome of acute variceal bleeding in patients with cirrhosis[J]. World J Hepatol, 2020, 12(3): 99–107.

[43] ABD E E, SHARAF A L, FARAG A A. Prediction of high–risk esophageal varices in patients with compensated cirrhosis using albumin–bilirubin–platelet score[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2022, 34(3): 332–337.

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10.3969/j.issn.1673-9701.2023.07.027

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