肝細胞癌的CT和MRI研究進展

崔 勇，高佳娟，顧天文，于 瀅，路 鑫

(1.沈陽藥科大學 醫療器械學院， 沈陽 110016；2.遼寧省醫療器械檢驗檢測院， 沈陽 110179)

肝癌是世界上第六大常見癌癥，也是第三大致命癌癥[1]。其發病率在世界范圍內不斷增加，根據世界衛生組織估計，2030年將有超過100萬人死于肝癌[2]。根據原發灶的部位不同，肝癌可分為原發性肝癌和繼發性肝癌。原發性肝癌中絕大多數是HCC，約占病例的90%。由于診斷為HCC的個體80%以上存在既往肝硬化史[3]，因此慢性肝損傷和肝硬化被視為HCC的風險因素。此外，肥胖、糖尿病以及長期飲酒、吸煙和食用黃曲霉素污染的食物，都是導致HCC的因素[4]。在現有的診斷條件下，一旦確診為HCC，患者的5年生存率為5%[5]。

目前臨床上常用的HCC檢測方法主要有血清學標志物檢測、影像學檢測以及病理穿刺活檢等方法。其中，影像學檢查由于其非侵入性及成像方式多等優點，已成為HCC檢測必不可少的途徑。隨著成像技術的不斷進步，各種影像技術都在不斷演變，同種技術不同的成像模式對應著不同的臨床需要。因此，本文著重分析目前CT和MRI不同成像模式的原理及其臨床應用，希望能夠為HCC臨床診斷方法的選擇提供新的思路。

1 計算機斷層掃描

CT成像是臨床上最早應用于腫瘤診斷的成像方式，多探測器計算機斷層掃描(multi detector computed tomography, MDCT)是評估患者疾病的主要方法。MDCT可以用來評估局灶性和彌漫性肝臟疾病，但由于影像科醫生的經驗和專業知識在圖像解讀中起著關鍵作用，他們對圖像的評價往往是主觀的，所以常規CT在檢測、定性和定量HCC方面并不理想。此外，由于讀取器間存在的差異可能會導致不必要的活檢，進而可能導致出血、膿毒癥、類癌危象和腫瘤接種等并發癥的出現[6]，因此迫切需要新的成像工具來減少讀取器間的差異。新技術不僅要提供形態信息，還要提供定量功能數據。據報道，一些先進的CT成像技術如雙能CT、灌注CT和基于人工智能的方法，在一定程度上提高了肝臟動態CT的診斷性能。

1.1 雙能CT

1.1.1一般原則

雙能CT(dual-energy CT, DECT)自2006年開始應用于臨床。在常規的單能CT(single-energy CT, SECT)掃描中，不同元素如鈣、碘、脂肪、水和鐵，在不同能量下會表現出不同的行為。與傳統SECT不同，DECT能夠區分密度相似但元素組成不同的結構。DECT允許生成多個數據集，包括虛擬單色圖像(virtual monochromatic images, VMI)、材料密度圖像(例如碘圖)和虛擬非對比圖像，提供了從SECT無法獲得的形態和功能信息，為肝臟成像的多種應用提供了可能[7]。

1.1.2臨床應用

虛擬平掃成像(virtual noncontrast, VNC)是DECT最具研究價值的應用之一，有可能真正代替非增強CT(true nonenhanced CT, TNCT)。該技術的基礎是從每個圖像體素的CT數值中識別和去除碘，減少了輻射劑量的遞送。然而在臨床實踐中，VNC也存在局限性，如碘減量不均勻、鈣化和金屬夾的衰減，都可能影響診斷的準確性。此外，VNC和TNCT在圖像上測量的衰減存在顯著差異[8]，需要進一步優化材料分解算法，以獲得準確、可靠的VNC衰減值。

DECT可以通過提高病灶的對比度和降低圖像的噪聲來提高檢出率。DECT可以增強碘信號，并在重建的虛擬單能圖像(virtual monoenergetic image, VMI)和碘圖上顯示碘信號的差異。基于DECT的碘圖可以定量評估對比度的增強和沖洗。基于DECT的碘定量也有助于檢測可疑病例中的門靜脈癌栓。Nagayama等[9]報告稱，當多相肝臟CT的對比劑劑量減少50%時，沒有出現圖像質量下降或病灶顯著性丟失的現象。此外，由于DECT減少了光束硬化偽影，基于DECT的VMI可以在腹壁較大的患者中提高對包括HCC在內的高血管性肝腫瘤的檢測能力[10]。

DECT還可以用來評估HCC的治療效果。HCC經動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療后的效果可以在碘圖上進行評估，從而檢測殘留或復發的腫瘤[11]。利博多(Lipiodol)碘化油注射液在腫瘤介入治療中可用于傳統的TACE，因為它的碘成分可以在CT圖像上顯示腫瘤，有助于監測TACE術后腫瘤的變化。因此，通過DECT也許能實現Lipiodol的準確定量。

1.2 CT灌注成像

1.2.1一般原則

灌注定義為每次通過一處組織的“真實”血流。帶有成像和對比劑管理的灌注CT(perfusion CT, pCT)可以根據CT的圖像數據創建組織灌注的定量圖，并使用色標顯示。典型的pCT檢查分為灌注期和間質期，建議采集時間為40～60 s。圖像數據集由CT掃描儀附帶的專用pCT數據處理軟件包處理，并計算灌注參數。不同制造商開發了幾種數學模型來計算灌注參數，其中最大初始斜率法、雙輸入單室模型和反褶積法是最常用的模型[12]。由于腫瘤的血供與正常肝臟不同，對HCC血流量進行放射學評估也有助于臨床診斷[13]。

1.2.2臨床應用

在HCC診斷的臨床實踐中，Fisher等[14]將從pCT數據得出的病變形態和門靜脈灌注進行聯合評估，結果表明其對于區分動脈假性病變和HCC具有較高的診斷準確性。Hatzidakis等[15]發現，在pCT的所有可用參數中，最大增加斜率對于區分正常肝臟實質和HCC是最有效的。此外，通過觀測腫瘤門靜脈血流可以預測HCC的微血管侵犯[16]。

pCT對于評估治療效果，尤其是在早期HCC的治療期間，具有潛在的重要意義。肝臟灌注指數(hepatic perfusion index, HPI)是pCT的一個參數。射頻消融后記錄的HPI可作為局灶性肝損傷患者殘留腫瘤的早期定量生物標志物[17]。HPI在預測TACE治療后的效果和生存率方面也有一定的前景。Su等[18]認為肝動脈灌注、HPI和肝門靜脈灌注值是TACE治療后短期反應的有效預測指標。pCT在評估抗血管生成藥物(如索拉非尼)治療后的早期反應是有效的，但來自不同掃描者的pCT數據可能產生不同的結果，所以在臨床試驗中并沒有依靠pCT來標記腫瘤反應的發生。盡管傳統的腫瘤成像標準(RECIST/mRECIST標準)在評估某些治療(如抗血管生成藥物)方面的價值較小，但仍在使用。此外，腫瘤密度測量(Choi和Chung標準)仍在評估中[19]。

1.3 基于人工智能的方法

1.3.1一般原則

人工智能(artifcial intelligence, AI)是通過機器來發起人類智能行為的一種能力。隨著醫療信息化的逐步成熟，臨床數據呈指數型增長，深度學習在醫學領域中的應用日益突出。目前，卷積神經網絡(con-volutional neural network, CNN)的深度學習在圖像模式識別方面，以及作為實現人工智能的一種策略方面得到了很多關注[20]。CNN的深度學習在圖像模式識別方面表現良好，使用這種方法可以在不依賴放射科醫生經驗的情況下區分肝臟腫塊。使用深度學習可以對CT圖像進行處理，可以使HCC的診斷效果得到提升。

1.3.2臨床應用

2017年，Yasaka等[21]通過使用具有CNN的深度學習方法研究動態對比劑增強型CT對肝臟腫塊的診斷性能。報告稱，他們的算法在動態CT肝臟腫塊的鑒別方面顯示出較高的診斷性能(肝腫塊鑒別診斷的中值準確度為0.84)，證明CNN深度學習在動態CT上顯示出對肝臟腫塊鑒別的高診斷性能。2019年，Vorontsov等[22]將深度學習算法應用于CT圖像上惡性肝腫瘤的自動檢測和分割。該算法在檢測大于2 cm的肝臟病變方面具有較高的準確性(靈敏度85%)，而在檢測小于1 cm的肝臟病變時的準確性較低(靈敏度10%)。2020年，Yamashita等[23]證明了他們的CNN模型在肝臟成像報告和數據系統(LI-RADS)的輔助下可以對肝臟多相CT和MRI掃描進行分類。同年，Shi等[24]報道了密集CNN的深度學習方法可優化增強CT對肝臟腫瘤的診斷，又進一步豐富了影像組織性的深度學習內容。

目前所有的研究主要關注深度學習技術的可行性，其中所使用的算法涉及數據處理過程，而這些結果需要通過大規模的外部數據集來進行驗證[25]。DeepLesion數據集是目前可公開獲得的最大的醫學圖像數據集，可用于多類病灶檢測、病灶檢索和病灶分割[26]，該圖像數據集將加速放射學中深度學習的使用。

2 磁共振成像

MRI作為HCC的主要影像檢查手段，在臨床上已經得到廣泛應用[27]。MRI通過檢測體內水分子的微觀運動狀態來反映機體的生理和病理特征。MRI的主要優點包括無創、無放射性損害，以及實現多序列、多參數成像等。在MRI圖像中，HCC在T1和T2加權成像上有不同的信號強度[28]。最常見的是T1加權成像時的低強度、T2加權成像時的高強度，以及多期動態釓增強成像時的彌漫性異質性動脈增強和靜脈沖洗。近年來，隨著硬件設備的不斷提升，MRI的先進技術不斷出現，如磁共振彌散加權成像、彈性成像、灌注加權成像和波譜成像等。這些新技術可以從代謝、組織結構和細胞功能方面提供信息，因此MRI在HCC的診斷中有超過CT的趨勢。

2.1 彌散加權成像

2.1.1一般原則

磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)是通過比較組織間水分子運動的差異來獲得影像的一種技術。在MRI中，影響彌散信號的因素主要有擴散強度(b值)、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)、T2穿透效應等。DWI利用水分子擴散運動的原理，一旦腫瘤細胞異常增生導致細胞間空間減小，組織間液的彌散會受到限制，從而導致DWI高強度和ADC降低。

2.1.2臨床應用

DWI在HCC的初始篩查中用處很大，因為將近70%～95%的HCC表現為DWI高強度和擴散強度(b值)降低[29]。在DWI與磁共振動態增強(dynamic contrast-enhancement magnetic resonance imaging, DCE-MRI)聯合使用的條件下，可有效鑒別診斷肝結節性病變與小肝癌。Xu等[30]發現，DWI與DCE-MRI聯合使用在識別小肝癌病變(<1 cm)方面比單獨使用常規動態增強MRI具有更高的靈敏度，常規技術的檢出率為68%，而聯合技術的檢出率高達96%。敬文斌等[31]的研究顯示，DWI與DCE-MRI聯合應用可以對肝臟局灶性結節性病變進行診斷。肖安嶺等[32]的研究顯示，DWI與DCE-MRI聯合應用在原發性HCC中的診斷價值較高，值得推廣。DWI聯合DCE-MRI檢測可發揮各自的診斷優勢，從而獲得良好的診斷效果，能有效降低誤診、漏診率。

2.2 磁共振彈性成像

2.2.1一般原則

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)對腫瘤的評估大致可以分解為3個步驟：首先，在腫瘤附近放置一個致動器，以產生機械振動；其次，以腫瘤為中心的相位對比MRI采集序列用于編碼運動；最后，使用重建算法評估剪切波傳播的力學特性。MRE可以用來測量肝臟硬度，并對肝纖維化進行無創評估。

2.2.2臨床應用

目前，MRE在肝臟疾病檢查中的應用已經相當成熟。肝臟硬度(liver solidity, LS)與肝纖維化程度密切相關。肝纖維化的準確分期對于確定慢性肝病患者的治療計劃和隨訪間隔非常重要。2020年，Cho等[33]研究發現，通過MRE測量的LS是早期HCC治療后復發的預測指標。2021年，Park等[34]研究發現，MRE對單個結節性HCC的腫瘤剛度測量可以預測肝切除術后的腫瘤復發。

2.3 灌注加權成像

2.3.1一般原則

灌注加權成像(perfusion weighted imaging, PWI)作為一種功能成像技術，是非侵入性的和實時的。PWI包括動態敏感性對比(dynamic sensitivity comparison, DSC)和動態對比增強(dynamic contrast enhancement, DCE)灌注。DSC生成血流動力學參數，如相對腦血容量，用來反映微血管的密度或面積。DCE也產生一個類似的參數，如血漿容積和Ktrans，是微血管通透性或毛細血管“滲漏性”的標志。PWI在注射對比劑后會增加局部毛細血管內部的磁敏感性，使T1或T2顯著減小，再通過快速掃描得到一系列動態影像，進而根據信號強度隨時間的變化規律來定量反映局部組織或器官的灌注情況。

2.3.2臨床應用

目前，國內外對使用PWI診治HCC的研究較少，其中陳曌等[35]收集分析了36例原發性HCC病人，經肝動脈化療栓塞術及肝微波射頻消融化療術后，進行了磁共振肝灌注血管造影。結果分析表明：PWI對經肝臟介入處理化療后的癌細胞的殘留、復發等檢測結果的敏感度為0.89，特異度為0.73。該方法雖然能有效地觀察到HCC的介入治療效果，但其未進行絕對定量化分析。最近出現的KtransPWI，采用新的數學模型和掃描序列，具備較高的穩定性，可以實現PWI的絕對定量分析[36]。

2.4 磁共振擴散峰度成像

2.4.1一般原則

磁共振擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是一種新技術，是評價癌細胞周圍浸潤的重要指標，成像的基礎為水分子自由擴散運動[37]。在DKI的采集流程設計中，b值的設定要高于傳統的DWI，但b值不能過高，b值過高會導致采集組織的不平衡并使圖像的信噪比降低，因此應結合患者的臨床狀況來選擇合適的b值[38]。

2.4.2臨床應用

DKI在HCC的診斷和預后預測方面具有較大潛力。郭然等[39]認為DKI或許可以作為一種生物影像學指標，為臨床評價HCC的時間和空間異質性提供參考。Rosenkrantz等[40]利用DKI在新鮮離體肝臟標本中評估HCC，進一步提示DKI提供的參數對組織異質性可能有更高的敏感性。總之，隨著臨床研究中磁共振成像技術的不斷發展，b值的不斷優化，DKI有望成為診斷HCC的重要手段。

2.5 磁共振波譜成像

2.5.1一般原則

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)是以MRI原理為基礎，結合化學位移和自選耦合現象無創觀察活體組織內生化變化與代謝情況的診斷方法[41]。可用于人體波譜分析的元素主要包括1H、13C、19F和31P等，其中1H和31P的自然豐度高，二者可以在不引入外源性代謝物的條件下，獲得較為充足的磁共振信號。

2.5.2臨床應用

3.0 T磁共振動態磷譜技術(31P-MRS)能提供有關細胞結構更新和細胞能量代謝狀態方面的信息，曾應用于慢性肝病的分級以及肝臟腫瘤的診斷和治療評價中。隨著磁共振成像技術的進步，國內外學者對肝臟磁共振波譜的研究應用越來越多。1H在人體內的自然豐度高(約為31P的7倍)，1H-MRS與常規MRI檢查可以共用一臺設備，因此肝臟1H-MRS的臨床應用最為廣泛。肝臟1H-MRS多采用單體素波譜成像技術，目前主要應用于預測肝硬化與HCC的發展狀況。

3 總結與展望

成像技術的進步極大地提高了HCC診斷的準確性。先進的成像技術提高了HCC的可檢測性，可以精確評估腫瘤特征，并有助于預測HCC患者的治療效果和總體生存率。但是，由于單一成像技術各有利弊，所以近年來業界在積極研究混合成像技術。混合成像可以通過組合多種技術，從而獲得更詳細的腫瘤生物學信息。此外，隨著分子影像學技術的不斷進步，各種新的成像技術和影像學對比劑不斷研發出來。例如，各種新型靶向性磁共振對比劑、PET顯像劑以及近紅外熒光成像技術的出現，也使HCC的檢出率日益提高。隨著醫學技術的不斷進步，HCC的影像將由形態學成像、功能成像、顯微成像和分子成像等多種成像模式組成，HCC的早期診斷率和治愈率將會得到進一步提高。