晚期胰腺癌免疫治療與靶向治療研究進展

郭欣怡 俞亞紅

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一種惡性程度極高的消化系統腫瘤。近年來,胰腺癌的發病率呈上升趨勢。據2021年發布的全球癌癥數據統計顯示,2020年全球胰腺癌發病人數為49.6萬例,死亡人數為46.6萬例,死亡率位居所有惡性腫瘤第7位,占所有惡性腫瘤死亡人數的4.7%[1]。目前,胰腺癌總體5年生存率不足10%[2],多數病人在確診時腫瘤已處于局部進展期(30%～35%)或發生了遠處轉移(50%～55%)[3]。對于此類病人,治療策略是以化療為主,放療、靶向治療、免疫治療、介入治療等為輔的綜合治療。近年來,靶向治療、免疫治療領域的進展,為胰腺癌的治療帶來了新的曙光。本文就晚期胰腺癌的靶向治療與免疫治療研究進展進行回顧與總結,為晚期胰腺癌的治療提供新思路(本文所述胰腺癌均特指胰腺導管腺癌) 。

一、靶向治療

靶向治療是晚期胰腺癌綜合治療的一個重要組成部分,近年來,得益于基因檢測技術的發展,靶向治療在多種實體瘤中取得突破。

1.靶向KRAS 與KRAS下游分子:胰腺癌病人中最常見的基因組改變為KRAS突變, KRAS基因G12(98%)、G13(1%)或Q61(1%)殘基的點突變會導致RAS及其下游信號通路的結構性激活,從而導致腫瘤的發生和進展。KRAS基因突變中KRAS G12C占比不足2%[4],G12D(50%),G12V(30%),G12R(10%)在KRAS突變中更為常見[4],但針對KRAS G12C的靶向藥物進展更迅速。在既往靶向胰腺癌KRAS及其下游通路的實驗中,許多藥物未能顯示出臨床療效。直至2019年,靶向藥物Sotorasib(AMG510)的首次臨床試驗顯示了對攜帶KRAS G12C突變實體瘤的初步安全性與抗腫瘤活性[5]。最近,Bekaii-Saab等[6]評估了Adagrasib在有KRAS G12C突變的轉移性胰腺癌的安全性與有效性, 10例胰腺癌病人中,50%病人出現部分緩解(partial response,PR),疾病控制率(disease control rate,DCR)為100%,無進展生存期(progression free survival,PFS)為6.6個月。這表明Adagrasib單藥治療在具有KRAS G12C突變的胰腺癌病人中具有良好的療效。同時,在靶向KRAS G12C的動物實驗中,MRTX849顯示出了抗腫瘤活性[7],但全球范圍內胰腺癌病人中,KRAS G12C突變頻率仍然很低,這限制了KRAS G12C抑制劑在胰腺癌中的應用前景[8]。另外,除了靶向KRAS G12C的藥物在不斷開發,靶向KRAS G12D的抑制劑也在不斷嘗試中。如MRTX1133在動物試驗中取得了不錯療效[9],有待成為胰腺癌靶向KRAS治療中的新突破,靶向KARS G12C的新型肽核酸制劑也在含有KRAS G12C突變的人胰腺癌細胞系AsPC-1中進行了測試,結果顯示,此肽核酸制劑顯著抑制了腫瘤細胞的活性并降低突變基因的表達,為后續的動物實驗提供可能[10]。同樣,針對KRAS G12V的靶向制劑也在不斷探索當中,相信在不久的將來,KRAS G12D/V的抑制劑會對胰腺癌的治療提供一個新的視角。

2.靶向BRCA:乳腺癌易感基因(BRCA)是參與DNA修復的腫瘤抑制基因,在未經選擇的胰腺癌病人群體中,5%～7%存在胚系BRCA1/2突變,3%～4%存在體系BRCA1/2突變[11]。近年來,支持在攜帶 BRCA1/2突變的病人中使用基于鉑類藥物的治療的證據正在不斷增加,O’Reilly等[12]評估了順鉑與吉西他濱聯用維利帕尼在攜帶BRCA1/2或PALB2突變的轉移性胰腺癌病人中的療效,結果表明,維利帕尼的加入并未提高中位生存期(median overall survival,mOS)或減少耐藥,但順鉑與吉西他濱可作為攜帶胚系BRCA1/2突變的晚期胰腺癌的標準治療方案或FOLFIRINOX的替代方案。既往有研究表明,BRCA突變的病人對多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制劑有良好的反應。在2019年FDA批準了奧拉帕利用于攜帶胚系BRCA1/2突變的轉移性胰腺癌病人鉑類化療后的維持治療。但對于PARP抑制劑,POLO試驗總生存期結果公布[13],與安慰劑組(62例)相比,奧拉帕利組(92例)并未觀察到統計學顯著的總生存期獲益(mOS:19.0個月 vs 19.2個月)。Reiss等[14]評估了在攜帶胚系或體系BRCA1/2或PALB2突變的晚期胰腺癌病人中另一種PARP抑制劑盧卡帕尼(Rucaparib)作為維持治療的效果,結果顯示,在42例可評估病人中,6個月的FPS為59.5%。此外,PARP抑制劑與化療、免疫檢查點抑制劑、抗血管生成藥物等藥物的聯用效果也在不同試驗中進行。值得注意的是,PRAP抑制劑與免疫檢查點抑制劑之間存在協同作用,且PRAP與細胞毒性T淋巴細胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)抑制劑的組合可能優于與程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制劑的組合[15],這一發現值得進一步研究,有望成為新的藥物組合方式。

3.靶向EGFR:EGFR是表皮生長因子受體,為細胞膜上的一種跨膜糖蛋白,其與配體結合后,會導致RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路和JAK/STAT通路及PI3K/AKT通路的激活[16],從而參與腫瘤細胞的惡性生物學行為。靶向EGFR的藥物大致分為兩類:一類是阻斷配體與受體結合的EGFR單克隆抗體,另一類是酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。厄洛替尼是用于臨床的第一代EGFR-TKI,已被美國食品藥品監督管理局批準與吉西他濱聯用治療晚期胰腺癌。有研究發現,在第一代EGFR-TKI治療10～12個月后,胰腺癌病人出現了EGFR激酶結構域的繼發性T790M突變,為克服T790M突變,第二代EGFR-TKI阿法替尼由此產生,最近的一項阿法替尼聯合吉西他濱對比單用吉西他濱作為轉移性胰腺癌的一線治療的Ⅱ期臨床研究中,阿法替尼聯合吉西他濱并未提高臨床療效,且產生更大的毒性反應[17]。除此之外,第三、四代EGFR-TKI在胰腺癌治療的療效有待進一步研究。Qin等[18]報道了尼妥珠單抗聯合吉西他濱治療KRAS野生型晚期胰腺癌病人的Notable研究結果,92例納入研究的晚期胰腺癌病人,尼妥珠單抗聯合吉西他濱組mOS顯著延長,死亡風險顯著降低50%(10.9個月vs8.5個月,P=0.025)

4.靶向腫瘤微環境:胰腺癌腫瘤微環境的特點為:存在大量致密的基質成分,一方面為胰腺癌細胞的生長提供有利條件,另一方面致密的纖維組織壓迫胰腺癌組織內的血管使得抗腫瘤藥物無法進入癌組織發揮作用,其中腫瘤相關成纖維細胞(CAF)被認為在腫瘤基質環境中發揮核心作用。目前,靶向腫瘤基質的主要方法集中在腫瘤基質的重塑與正常化,有研究顯示,聚乙二醇化重組人透明質酸酶(PEGPH20) 可降解腫瘤微環境中的透明質酸,從而改善化療藥物在腫瘤中的傳遞效率。且PEGPH20在動物模型中取得了一定的效果。但在一項全球隨機Ⅲ期臨床試驗中,對于吉西他濱耐藥的不可切除胰腺癌病人,二線治療方案FOLFOX中加入PEGP20與單純FOLFOX方案相比并不能延長不可切除胰腺癌病人的生存期[19]。目前,靶向腫瘤基質依然缺少臨床證據,但眾多臨床前研究表明,靶向Rho相關蛋白激酶ROCK1/2、黏著斑激酶FAK等依然具有可觀的前景[20]。另外,針對腫瘤血管正常化靶點的研究從未停止,SEMA3A與核仁素小分子抑制劑等代表了使腫瘤血管正常化的潛在臨床策略。

二、免疫治療

在過去的十年中,以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫療法改變了癌癥的治療方式,實體瘤的免疫治療飛速發展,然而其在胰腺癌中的應用卻進展緩慢。

1.免疫檢查點抑制劑:PD-1抑制劑為免疫檢查點抑制劑的主要代表,PD-1與配體相互作用,通過抑制包括RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/ mTOR在內的多種通路來抑制T細胞的增殖,使 T細胞受體信號傳導與基因轉錄受到抑制,最終導致自身耐受。免疫檢查點抑制劑通過干擾這一過程來發揮抗腫瘤的作用。既往研究表明,對于轉移性胰腺癌,PD-1/PD-L1單藥治療效果并不理想[21]。唯一有較好治療效果的是存在錯配修復缺陷(deficient mis- match repair,dMMR)的胰腺癌病人,因錯配修復缺陷所導致的高微衛星不穩定性(microsa- tellite instability-high,MSI-H)使腫瘤對于免疫抑制劑更敏感。在具有錯配修復的胰腺癌病人中,有研究可觀察到對PD-1抑制劑的強烈反應,客觀緩解率(objective response rate,ORR)可高達77%[22]。Marabelle等[23]公布的一項KEYNOTE-158Ⅱ階段研究結果顯示,帕博利珠單抗在治療22例存在dMMR / MSI-H的轉移性胰腺癌病人的研究中, 中位無進展生存期(midian progression free survival,mPFS)為2.1個月,mOS為4個月;另外,共同靶向其他途徑的研究也在不斷開展。在胰腺癌小鼠模型中,CXC趨化因子受體4(CXCR4)阻斷劑能促進T細胞浸潤并與PD-1具有協同作用,COMBAT是一項單臂Ⅱ期研究[5],評估了在轉移性胰腺癌中帕博利珠單抗與CXCR4抑制劑BL-8040聯合使用的療效,22例病人接受 BL-8040和帕博利珠單抗聯合化療方案,ORR為32%,DCR為77%。此研究說明,聯用CXCR4阻斷劑與PD-1抑制劑能擴大化療在胰腺癌中的作用。另外,Overman等[24]探究了Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制劑acalabrutinib與PD-1抗體帕博利珠單抗聯合使用對晚期胰腺癌的療效,結果顯示,在納入的77例病人中,聯合用藥總體有效率為7.9%,疾病控制率為21.1%,mPFS為1.4月,acalabrutinib的耐受性良好,但acalabrutinib單藥治療或與帕博利珠單抗聯合治療的臨床活性有限。除PD-1抑制劑外, CTLA-4抑制劑是另一種是常用的免疫檢查點抑制劑。Kamath等[25]進行了一項Ib期臨床試驗,評估了CTLA-4抑制劑與吉西他濱聯用治療進展期胰腺癌的療效,報道了6.9個月的mOS和2.5個月的 mPFS,該結果類似于吉西他濱單藥治療效果(6.8 個月)。另外,一項Ⅱ期臨床研究探究了PD-L1抗體durvalumab與CTLA-4抗體tremeliumumab雙免疫檢查點抑制劑聯用的效果,遺憾的是,并未取得任何總生存期的改善。除此之外,CTLA-4抗體tremelimumab作為單一用藥療法在胰腺癌中的效果有限,20例胰腺癌病人中,18例出現了疾病進展,mOS為4個月(NCT02527434)。免疫檢查點抑制劑的適應證正在不斷擴大,并在胰腺癌、腎細胞癌、胃癌、非小細胞肺癌中均展現了生存獲益。阻斷上述兩種免疫檢查點(PD-1/CTLA-4),可能會對腫瘤產生協同效應。隨著免疫檢查點抑制劑的廣泛使用,相關的并發癥已有報道,如自身免疫性肝炎、心肌炎等。因此,在臨床應用免疫藥物前,應采取有效的干預措施,避免可能出現的嚴重并發癥。

2.腫瘤疫苗:在胰腺癌中,腫瘤疫苗通過主動免疫使得腫瘤特異性T/B細胞擴增,加強抗腫瘤免疫反應。腫瘤疫苗大致分為3類:細胞疫苗、肽類疫苗和基因疫苗。臨床試驗最廣泛的疫苗是粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子基因修飾的腫瘤細胞疫苗(GVAX),在小鼠胰腺癌模型中,GVAX與CD40激動劑、PD-1抑制劑聯用能顯著增強抗腫瘤作用。近期的一項Ⅱ期臨床試驗評估了GVAX疫苗與伊匹單抗在轉移性胰腺癌中作為維持治療方案的效果[26]。研究發現, GVAX疫苗與伊匹單抗未能提高病人生存期。除GVAX疫苗外, 近期有研究對algenpantucel-L疫苗進行評估,但結果顯示在臨界可切除或局部進展期不可切除胰腺病人的標準新輔助治療中加入algenpantucel-L疫苗的免疫療法并不能改善病人總體生存期或PFS[27]。肽類疫苗,如RAS肽疫苗、黏蛋白肽疫苗、KRAS肽疫苗等治療胰腺癌效果欠佳[28],仍需要進一步研究改善。除此之外,預防性疫苗可能是另一種好的選擇,有研究報告了一種針對胰腺癌的預防性疫苗(VIRST疫苗)[29],在小鼠胰腺癌模型中能延緩胰腺癌的發生與進展,其臨床效益有待進一步驗證。

3.過繼性T細胞療法:過繼性T細胞療法(ACT)是一種高度個性化的癌癥療法,是指向癌癥病人體內輸注具有腫瘤特異性的自體免疫細胞,改善免疫反應。工程嵌合抗原受體T(CAR-T) 細胞療法是臨床上最常見的過繼細胞轉移療法,在胰腺癌相關臨床研究中已展現出不錯的潛力,有研究表明,一項針對KARS G12D突變的CAR-T細胞療法成功使得一例胰腺癌肺轉移病人腫瘤消退約72%,且治療后6個月反應仍在持續[30]。Liu等[31]評估了抗表皮生長因子受體修飾的CAR-T細胞療法對轉移性胰腺癌病人的療效,入組的12例病人中,8例病人在4個月內達到疾病穩定狀態。除此之外,越來越多的抗原靶點被發現,有研究發現,在胰腺癌組織中CEACAM7蛋白表達增加,靶向CEACAM7蛋白的CAR-T細胞能特異性殺傷胰腺癌細胞,是胰腺癌治療的潛在靶點[32],另外,癌胚抗原(CEA)與間皮素(MSLN)均為CAR-T細胞的精確靶點[33]。CAR-T細胞療法可抑制胰腺癌的進展,規避傳統療法的耐藥性,在未來的臨床應用中有很大的潛力。

三、總結與展望

晚期胰腺癌病人總體預后差,如何提高此類病人的生存期及生存質量仍是臨床難題及研究熱點。現今,晚期胰腺癌的治療仍是以系統化療為主,并聯合轉化治療、靶向治療、免疫治療等。隨著人們對胰腺癌的認識愈加深刻及胰腺癌分子生物學特征研究的不斷深入,通過現有藥物劑量的調整、新藥物的開發、藥物序貫方案的變換,更高效的轉化治療方案與系統化療方案使得晚期胰腺癌病人的生存期不斷延長。隨著靶向治療、免疫治療等基于分子標志物指導下的個體化精準化治療的探索與進步,有望掌握腫瘤臨床及分子學生物學特征,從而制定個體化治療方案,使得更多的晚期胰腺癌病人能從中獲益。