中醫干預微血管性心絞痛研究進展*

韓夢陽，李亨達，陳亞南，孫天福，袁曉宇

1 河南中醫藥大學 河南 鄭州 450000

2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 河南 鄭州 450000

3 河南中醫藥大學第三附屬醫院 河南 鄭州 450000

微血管性心絞痛（microvascular angina，MVA），又被稱為心臟X 綜合征（Cardiac syndrome X，CSX），具體是指患者發病時表現有典型的心絞痛癥狀，心電圖運動負荷試驗或心臟磁共振灌注成像陽性，冠狀動脈（冠脈）造影顯示無異常（冠脈管腔狹窄程度＜20%），同時患者沒有其他心肌疾病的一類綜合征。1973 年，Harvey Kemp 首次在醫學界引入了X 心臟綜合征這一術語，作了有關潛在病因的假設，為后來研究提供了新的方向[1]。1988 年，Cannon 和Epstein 等[2]在研究中得出結論，一類無臨床證據胸痛患者的心肌缺血是由體內冠脈微循環（微動脈＜ 300μm、毛細血管平均8μm、微靜脈＜ 500μm）的血管舒張不足，冠脈血流儲備受損引起的，故將這種情況命名為微血管心絞痛。歐洲心臟病學會研究發現[3]，在這些所謂的非阻塞性冠狀動脈缺血疾病患者中，約59%～89%是由冠脈微血管功能障礙（Coronary microvascular dysfunction，CMD）引起的。與男性患者相比，女性患者CMD 的患病率更高[4]。

目前專家大多認為MVA 的發病機制與冠脈結構和功能異常、小動脈失調、內皮功能障礙、炎癥反應機制、雌激素減少、心理精神因素等有關[5-9]。治療上以基礎藥物結合生活方式、飲食習慣等減輕癥狀、降低風險率，但是易復發、不良反應較多這些問題亟待解決，因此各國在針對發病機制、診療標準、不良反應事件等方面開展大量研究[10]。近年來，中醫也緊跟發展趨勢進行了挖掘分析，在整體觀念的指導下，靈活使用中醫藥在多靶點整合治療MVA 方向取得了一定的進展，本文就MVA 中醫病因病機、實驗研究、臨床研究幾個方面進行綜述，提供一些新的診治思路。

中醫病因病機探討

中醫學中沒有MVA、微循環障礙等病名描述，根據其癥狀表現將其歸入到“胸痹心痛”的范疇。《素問·臟氣法時論篇》中就詳細記載到：“心病者，胸中痛，脅支滿，脅下痛，膺背肩甲間痛，兩臂內痛”。病因認識多趨向是外感寒邪、勞倦內傷、情志失調、飲食不潔、年邁體弱心氣不鼓等幾個方面；東漢張仲景提出“陽微陰弦”這一概念，指出病機總體上屬本虛標實，上焦陽虛，水氣、痰濁、血瘀等實邪乘虛居于胸陽之位，痹阻脈絡，遂成胸痹心痛之病。《素問·痹論篇》有云：“病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通”。指出了病久邪氣深入，易使血行不暢，脈道阻滯。《醫學入門》中指出氣血虛勞致心痛，按則止，并提出了相應的治法。醫家何夢瑤在《醫碥》云：“須知胸為清陽之分，其病也，氣滯為多，氣滯則痰飲亦停”。指出了氣滯可致胸痹。仲景另一論述“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”即是指痰飲引起的胸痛。根據各個時期諸多醫者的描述，我們可以得知，在中醫漫長發展過程之中，歷代醫家從“虛”“瘀”“痰”等各個角度不斷拓寬對于胸痹的理解。

國醫大師路志正[11]認為現代胸痹發病原因多和脾胃有關，胸中陽氣的盛衰稟受于脾胃狀態，中州失常，精血無以化源，宗氣匱乏，心失所養，故不榮則痛；濕聚成痰，上滯心脈，故不通則痛，發生胸痹。吳以嶺等[12]以“孫絡-微血管”為切入點，將中醫脈絡理念和西醫微血管循環聯系起來，系統構建了脈絡學說，指出病機基礎為氣虛，心氣虛乏，運血無力，脈道血滯絀急繼而引起的心痛病。姜燕華等[13]指出更年期女性發病基礎主要是心腎陽氣不足，陽虛無力鼓動血脈，影響體內津液輸布，生成瘀血、濁痰等病理產物，反過來又成為加重病變的致病因素。綜上所述，現代的中醫研究者在承襲前人豐富經驗基礎上，不斷深化、拓寬對于MVA 相關病因病機的認知，為我們提供了新的診治思路。

實驗研究

1 改善冠脈微循環

CMD 目前被認為在MVA 發病機制中起到了重要作用，是心血管事件發生的獨立預測因子。冠脈循環系統作為心肌灌注的適應性系統，輸送氧氣和營養。當小動脈調節機制失靈時，冠脈阻力增加，心肌灌注不足和缺血事件發生率上升。隨著心肌梗死缺血再灌注的時間延遲或者措施不當，可能會發生斑塊破裂，落入血管，引起微血管阻塞、痙攣，導致循環血管受損，甚至是不可逆轉的損害，這也是一種冠脈微循環病理改變。李磊等[14]通過對于CMD 大鼠實驗發現給予雙參寧心膠囊藥物后大鼠心肌Caspase-3 蛋白表達降低，心肌損傷面積及程度較對照組明顯降低，說明該藥物可抑制心肌細胞凋亡；同時結合實驗觀測指標結果，可以看出雙參寧心膠囊顯著增強大鼠心臟舒縮功能，改善血流動力學指標，從而發揮了保護心臟的作用。

2 保護血管內皮功能

血管內皮細胞是覆蓋在血管腔內面的單層細胞，被看作是心血管疾病的崗哨。在健康狀態下，維持適當的內皮功能可以釋放內皮素-1、一氧化氮等內皮衍生舒縮因子來調節血管的舒縮張力，保持心肌灌注和氧供的平衡，整合和調節血管壁的基本功能。當內皮因子產生或作用減少時，內皮素-1、一氧化氮分泌平衡被打破，冠脈血管擴張容量受損，動脈異常收縮，血流紊亂，心肌代謝物蓄積，中斷靜止狀態并驅動血管內皮功能障礙[15]，引起MVA 等疾病的產生。Feng 等[16]通過對丹參酮IIa 藥理機制研究分析，發現丹參酮是從中藥丹參中提取的單體化合物，能夠上調內皮一氧化氮合酶水平和磷酸化來增加不同應激反應下內皮細胞中一氧化氮的產生，逆轉脫偶聯，減少循環應變，降低內皮素-1 產生調節血管張力，多路線改善內皮功能。因此，丹參酮IIa 有關的臨床制劑已被廣泛用于改善心絞痛和冠心病患者[17]。

3 抗炎治療

炎癥反應是人體重要的免疫防御機制，也是發病基礎之一[18]。病原體入侵，受體激活機體轉錄因子，易位并誘導白細胞介素、腫瘤壞死因子等促炎細胞因子的產生[19]，與趨化因子共同參與炎癥反應，以吸引更多的炎癥細胞，激活局部炎癥反應，損傷血管壁，改變血栓素A2 等生物活性[20]，最終導致冠脈微血管擴張異常，冠脈血流儲備下降，加速病變。齊鋒等[21]基于“痰瘀伏邪”理論進行研究，通過觀察莪術通絡顆粒對模型大鼠冠脈微血栓炎癥因子干預作用，初步探討發現莪術通絡組可以明顯提高一氧化氮含量，降低血管緊張素II 和血栓素A2 濃度；結合藥理研究，學者認為莪術通絡顆粒能夠抑制疾病炎癥反應，進而改善微循環，提高冠脈血流量。

4 抗血小板聚集

血小板由成熟的巨核細胞釋放，是機體凝血效應機制中關鍵的一環。血小板活化受血小板信號轉導、血小板分泌蛋白、炎癥因子等各種分子通路的調控[22]，經由不同分子、途徑來完成。被激活時，表面分子和活化的其他細胞相互作用，破壞信號傳導和內皮生長因子途徑，誘導血小板黏附、聚集，釋放介質，引發炎癥、血栓事件，導致缺血性疾病發生[23]。因此，血小板與靶向治療MVA 相關。Huang M 等[24]對6 ～8周齡大鼠給藥1 周成功構建頸動脈血栓模型，采用ELISA 和蛋白質印跡法進行實驗分析，研究表明加味參術冠心方增加了環磷酸腺苷水平，影響磷酸肌醇3-激酶介導的血小板信號傳導，能夠明顯控制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，進而改善患者血流變學，延緩了疾病進行性加重。

臨床研究

1 經典方

中醫醫籍中記載了例如瓜蔞薤白半夏湯、丹參飲等許多診治胸痹的經典方劑，同時圍繞經方也開展了大量相關臨床試驗。有關研究發現加減瓜蔞薤白半夏湯合用基礎藥之后可以明顯提高冠心病痰瘀互結證治療組患者的心絞痛治療總有效率[25]，并且聯合前列地爾還可以改善PCI 術后患者的心臟功能康復以及長期預后[26]。張盼奎[27]選取120 例心臟X 綜合征患者給予血府逐瘀湯和常規藥物對照治療，得出結論血府逐瘀湯能祛瘀生新，促使血管因子水平含量得到改善，內皮舒縮功能提高，血府逐瘀湯聯合用藥的實際效果更佳。陳會君等[28]運用中醫名方丹參飲對心血瘀阻型MVA 患者進行臨床觀察，結果顯示治療組心絞痛療效、心電圖療效以及中醫證候積分方面均有提高，差異有統計學意義。研究表明，丹參飲作為行氣活血化瘀的代表方，聯合用藥治療心血瘀阻型MVA患者的療效突出，優于單純西醫治療。徐賀等[29]從“坎離交濟”的理論層面指出桂枝湯及類方在臨證時上可溫通心陽，下可制寒降逆，使坎離相交濟，心痛癥可去。這一思想和胸痹“陽微陰弦”的病機吻合，故而善用桂枝湯治療心臟X 綜合征，也是為我們展現了古方新用的思維理念模式。

2 經驗方

諸多醫家在依托經方之外，將自身豐富理念經驗凝練成為效方。國醫大師鄧鐵濤認為冠心病發病是由于正氣內虛，痰瘀阻中，重視痰瘀的發病機制[30]，提倡補氣、除痰、活血之法，擬建鄧氏溫膽湯，對“虛、痰、瘀”各個擊破，隨證加減，有效率高[31]。姚魁武[32]傳承名醫蒲輔周、薛伯壽學術思想，認為氣血應以補為本，以通為用，心病應調治氣血，自擬活血溫通方，補陽之“微”，瀉陰之“弦”，以資活血、溫陽、通脈的效果，頗見成效。楊穎[33]認為圍絕經期MVA 女性的病因在于肝腎不足。女子以肝為先天，圍絕經期時天癸竭盡，氣血不足，故多發本病。選定基礎方藥（熟地黃、山藥、酒山茱萸、仙茅、淫羊藿、黃柏、知母、當歸、牡丹皮、瓜蔞），搭配角藥組合滋補肝腎，“湯方辨證”，注重雙心效應，標本兼顧。陳瑤等[34]研究發現運用自制心痛舒方劑可提高冠心病患者的心搏出量、心臟指數等，抑制血管因子的增加，促進血液循環；研究還證實西藥合用心痛舒方劑后可減少西藥對于肝腎功能的損害，增強代謝，對冠心病伴肝腎疾病的患者來說是一種新的出路。

3 中成藥治療

一項薈萃分析研究通過對1075 例患者主要結局指標的亞組分析和眾多次要結局指標分析[35]，認為麝香保心丸在提高最大血流量、降低微循環阻力指數方面是有積極作用，還能抑制體內的炎癥反應，調節冠脈微血管循環，顯著降低心絞痛頻率，從而影響心血管重大不良事件的趨勢[36]。王珍等[37]治療冠狀動脈慢血流MVA 患者，指出銀丹心腦通軟膠囊聯合西藥可以大幅提升一氧化氮濃度，降低C-反應蛋白等指標；同時心絞痛分級和量表積分的改變提示該藥可增進心肌有效血液灌注，改善心臟缺血狀況。玄進等[38]發現銀杏蜜環口服液聯合尼可地爾治療后臨床療效遠高于同期對照組，心絞痛發作次數、疼痛程度、持續時間均更低，內皮素-1、血管緊張素II、C-反應蛋白指標水平更優，有擴張冠脈、減輕炎癥的效果，用于心絞痛后冠脈微循環障礙治療效果更好。Liu QR 等[39]針對丹紅注射液對改善微循環損傷的有效機制進行研究探討，結果顯示丹紅注射液能有效減輕PCI 術后心臟血管負荷；且應用療效會因吸煙與否有性別之分，研究顯示男性的臨床收益率會略低。康利銳[40]評估了芪參益氣滴丸對非阻塞性冠狀動脈缺血疾病患者（CFR＜2.0）冠脈微循環障礙的療效，結果顯示試驗組臨床癥狀和冠脈微循環功能均比對照組改善程度高，結果證實了芪參益氣滴丸改善了患者的血流儲備指數，且安全性良好，為臨床中西醫診治非阻塞性冠狀動脈缺血疾病患者提供了臨床依據。

可以看出，中醫不僅沿用傳統湯藥方法，還結合現代技術將理論轉為成果，制作了丸劑、顆粒劑、膠囊劑、注射劑等不同劑型中成藥，產學研結合，守正創新，積極探索發展新模式。

4 其他治療

王勃等[41]聯合阿托伐他汀對女性X 綜合征患者進行觀察，主取心俞、內關、膻中穴以及相應配穴，結果證明中醫傳統溫針灸能夠調節調節植物神經，提高患者心臟焦慮量表的評分值，進而達到增強治療效果的目的。張亞梅等[42]將64 例CSX 患者隨機分為2 組，在對照組基礎上加用中醫耳穴貼壓（心區CO15、肝區CO12、腎區CO10），8 周后治療組的有效率、顯效率升高更明顯，雌二醇、一氧化氮及內皮素-1 與對照組差異均有統計學意義（均P＜0.05）。研究證明了常規藥物治療配合耳穴貼壓刺激外耳區迷走神經可減輕患者癥狀，有效治療女性CSX。張晶等[43]運用心臟康復療法對MVA 患者進行研究，主要含有健康教育、營養、心理及運動訓練等內容，隨訪3 個月后，發現觀察組患者左室射血分數、6min 步行距離情況較前期有明顯提升，血清指標得到改善。研究在一定程度上證明長期心臟康復可提升血管調節能力，臨床治療心絞痛是有效的。實踐證明中醫針灸、耳穴壓豆、穴位貼敷等外治特色療法在臨床診治中起到了不可或缺的作用。

總結與展望

中醫學從動物實驗、臨床發現等多層次加深了對MVA 的認知，充分發揮了中草藥多靶點、多途徑協同增效的優勢，全面干預疾病的防治，加速恢復機體陰陽平衡。但是通過對于目前研究的總結，我們也發現了一些問題，首先，當前中醫藥關于MVA 的研究很多都是針對單一證型開展的，規模小，文獻記載少，對多證型不具有總結概括性。其次，中醫學者治療理念各有千秋，導致了自建處方的存在，進而產生了許多經驗研究，使得中醫在辨證分型、診療標準等方面眾說紛紜，缺少了統一共識，對于臨床廣泛推展開來有一定的挑戰性。再次，部分研究缺少縱向深入剖析，尚不能完全確定本病的發病機理，不能形成深層次的精準化治療。最后，目前進行的這些研究主題之間聯系較小，而且研發團隊或者機構之間合作緊密度也比較低。在今后的研究道路上，中醫還需要加強自身科研嚴謹、規范性，推進臨床治療方法和評價標準統一化，挖掘深度，基于臨床需要，開展多區域合作、多中心、大規模、高質量的隨機對照研究，避免選擇性偏倚，為中醫診治疾病提供更多有用、優質的臨床證據。