國內共識與AHA聲明兩種標準對川崎病診斷價值的比較

王先東 王本臻 單光頌 邴振 紀志嫻 李自普

［摘要］ 目的 比較《川崎病診斷和急性期治療專家共識》（國內共識）與2017年版《川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟協會對醫療專業人員的科學聲明》（AHA聲明）兩種標準對川崎病（Kawasaki disease， KD）的診斷價值。方法 回顧性分析2016年11月—2021年3月于青島大學附屬婦女兒童醫院心臟中心就診、臨床擬診為KD的650例患兒的臨床資料，以臨床表現、實驗室檢查、超聲心動圖和隨訪最后結果（隨訪過程中排除其他系統性疾病）為依據，對650例患兒進行診斷，為實際確診結果；另外再按照國內共識、AHA聲明對650例患兒分別進行診斷。根據三種診斷結果分別將所有患兒分為KD組和非KD組，其中KD組又分為完全性KD組和不完全性KD組。同時再按照年齡將所有650例患兒分為≥6個月患兒組和<6個月患兒組，對每一個年齡段的患兒再依據上述方法分別進行分組。分別計算兩種診斷標準診斷的靈敏度、特異度、準確率、假陽性率、假陰性率、陽性預測值和陰性預測值。結果 兩種診斷標準對KD、完全性KD診斷的靈敏度比較差異有顯著性（P<0.05）。兩種診斷標準對不完全性KD診斷的靈敏度、特異度及Youden指數比較差異有顯著性（U=2.285，P<0.05）。兩種診斷標準對年齡≥6個月KD診斷的靈敏度比較差異有顯著性（P<0.05）。結論 國內共識在診斷方面較AHA聲明更加優化，明顯提高了對兒童不完全性KD診斷的靈敏度，更適合我國兒童不完全性KD的診斷；但對年齡<6個月嬰幼兒KD診斷的特異度尚需進一步提高。

［關鍵詞］ 黏膜皮膚淋巴結綜合征；診斷；敏感性與特異性；參考標準；兒童

［中圖分類號］ R725.5? ? ［文獻標志碼］ A

［ABSTRACT］ Objective To investigate the value of The Expert Consensus on Diagnosis and Acute-phase Treatment of Kawasaki Disease （hereinafter referred to as domestic consensus） versus the 2017 edition of Diagnosis， Treatment， and Long-term Management of Kawasaki Disease： A Scientific Statement for Health Professionals from the American Heart Association （hereinafter referred to as AHA statement） in the diagnosis of Kawasaki disease （KD）.? Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 650 children who were preliminarily diagnosed with KD in Heart Center of Women and Childrens Hospital Affiliated of Qingdao University from November 2016 to March 2021， and the 650 children were diagnosed based on clinical manifestations， laboratory examination， echocardiography， and final follow-up results （with the exclusion of other systemic diseases during follow-up）， which were considered the actual confirmed diagnosis. In addition， the 650 children were also diagnosed accor-ding to the domestic consensus and the AHA statement. All children were divided into KD group and non-KD group according to the three diagnostic results， and the KD group was further divided into complete KD group and incomplete KD group. At the same time， the 650 children were divided into ≥6 months group and <6 months group based on age， and each age group was further grouped according to the above method. The two sets of diagnostic criteria were analyzed in terms of diagnostic sensitivity， specifi-city， accuracy， false positive rate， false negative rate， positive predictive value， and negative predictive value.? Results In the diagnosis of KD and complete KD， there was a significant difference in diagnostic sensitivity between the two sets of diagnostic criteria （P<0.05）. In the diagnosis of incomplete KD， there were significant differences in sensitivity， specificity， and Youden index between the two sets of diagnostic criteria （U=2.285，P<0.05）. In the diagnosis of KD in children aged ≥6 months， there was a significant difference in sensitivity between the two sets of diagnostic criteria （P<0.05）.? Conclusion The domestic consensus is better than the AHA statement in diagnosis and significantly improves the diagnostic sensitivity of incomplete KD in children， and thus it is more suitable for the diagnosis of incomplete KD in Chinese children. However， the domestic consensus should be further improved in terms of its specificity in the diagnosis of KD in children aged <6 months.

［KEY WORDS］ Mucocutaneous lymph node syndrome; Diagnosis; Sensitivity and specificity; Reference standards; Child

川崎病（Kawasaki disease， KD）又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，其冠狀動脈病變是影響患者預后最重要的因素[1]，嚴重者可導致心肌梗死和心力衰竭。早期診斷、及早干預可有效控制KD患兒的冠狀動脈病變，可有效提高KD患兒的生活質量及生存率。KD診斷為排他性診斷，主要依靠患兒的臨床表現。完全性KD診斷相對容易，但不完全性KD的診斷比較困難，極易造成漏診或誤診。2017年美國心臟協會（AHA）發布了《川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟協會對醫療專業人員的科學聲明》（AHA聲明）[2]，提出了不完全性KD的診斷流程；2022年中華醫學會兒科學分會心血管學組、風濕學組、免疫學組和中華兒科雜志編委會共同討論，發布了《川崎病診斷和急性期治療專家共識》（國內共識）[3]，進一步闡述了不完全性KD的診斷流程，但國內共識對完全性和不完全性KD的診斷價值如何，目前尚不清楚。為此，本研究以2016年11月—2021年3月于青島大學附屬婦女兒童醫院心臟中心就診、臨床擬診為KD的650例患兒為研究對象，比較國內共識和AHA聲明診斷KD的靈敏度、特異度及準確率，旨在了解兩種診斷標準的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年11月—2021年3月于青島大學附屬婦女兒童醫院心臟中心就診、臨床疑診為KD的650例患兒為研究對象。收集患兒的年齡、性別、臨床表現、實驗室檢查、超聲心動圖檢查及隨訪結果等臨床資料。所有患兒均給予規范治療并定期門診隨訪超聲心動圖，測量指標包括左冠狀動脈主干（LMCA）、冠狀動脈左前降支（LAD）近端、左回旋支（LCX）近端及右冠狀動脈（RCA）主干。上述指標的Z值計算網址為http：//zscore.chboston.org。

1.2 方法及分組

以臨床表現、實驗室檢查、超聲心動圖檢查和隨訪最后結果（隨訪過程中排除其他系統性疾病）為依據，對650例患兒進行診斷，為實際確診結果；另外再按照國內共識、AHA聲明對650例患兒分別進行診斷。根據三種診斷結果分別將所有患兒分為KD組和非KD組，其中KD組又分為完全性KD組和不完全性KD組。同時再按照年齡將所有650例患兒分為≥6個月患兒組和<6個月患兒組，對每一年齡段的患兒再依據上述方法分別進行診斷和分組。依據實際確診結果分別計算兩種診斷標準診斷的靈敏度、特異度、準確率、假陽性率、假陰性率、陽性預測值、陰性預測值。假陽性率=誤診率，假陰性率=漏診率。以Youden指數為正確診斷指數綜合性評價指標，Youden指數=靈敏度＋特異度－1。對兩種診斷標準的診斷價值進行比較。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析，兩種診斷標準診斷的靈敏度、特異度比較采用配對χ2檢驗，兩種診斷標準的Youden指數比較采用U檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結? 果

2.1 實際確診和國內共識、AHA聲明對KD診斷結果的比較

650例患兒按照實際確診結果進行分組，非KD組64例，KD組586例，其中完全性KD 508例，不完全性KD 78例。按照國內共識診斷分組，非KD組66例，KD組584例，其中完全性KD 497例，不完全性KD 87例。按AHA聲明診斷分組，非KD組80例，KD組570例，其中完全性KD 511例，不完全性KD 59例。

557例年齡≥6個月的患兒中，按照實際確診結果進行分組，非KD組49例，KD組508例，其中完全性KD 449例，不完全性KD 59例。按照國內共識診斷分組，非KD組49例，KD組508例，其中完全性KD 441例，不完全性KD 67例。按照AHA聲明診斷分組，非KD組59例，KD組498例，其中完全性KD 452例， 不完全性KD 46例。

93例年齡<6個月的患兒中，按實際確診結果進行分組，非KD組15例，KD組78例，其中完全性KD 59例，不完全性KD 19例。按照國內共識診斷分組，非KD組17例，KD組76例，其中完全性KD 56例，不完全性KD 20例。按照AHA聲明診斷分組，非KD組21例，KD組72例，其中完全性KD 59例，不完全性KD 13例。三種診斷結果比較見表1。

2.2 兩種診斷標準對KD的診斷價值比較

國內共識和AHA聲明診斷KD的靈敏度比較差異有顯著性（P<0.05），特異度和Youden指數比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表2。

國內共識和AHA聲明診斷完全性KD的靈敏度比較差異有顯著性（P<0.05），特異度和Youden指數比較差異無顯著性（P＞0.05）。兩種診斷標準診斷不完全性KD的靈敏度和特異度比較差異有顯著性（P<0.05），Youden指數比較差異亦有顯著性（U=2.285，P<0.05）。見表3。

國內共識和AHA聲明診斷年齡≥6個月KD的靈敏度比較差異有顯著性（P<0.05），特異度和Youden指數比較差異無顯著性（P＞0.05）。兩種診斷標準對于年齡<6個月KD診斷的靈敏度、特異度和Youden指數比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表4。

3 討? 論

兒童完全性KD診斷較為容易，而不完全性KD常易漏診、誤診，從而錯過最佳治療時機，導致預后不佳[4]，尤其年齡<6個月的嬰幼兒KD診斷更加困難，誤診率較高[5]。2017年AHA聲明雖提出了不完全性KD的診斷流程[2]，但有文獻顯示對于<6個月KD患兒診斷的靈敏度和特異度有待進一步提高[6]。2022年我國的國內共識[3]發布，該共識制定了我國不完全性KD的診斷流程，但是其對我國KD的診斷價值尚不清楚。同時與AHA聲明相比，國內共識對不完全性KD和年齡<6個月的嬰幼兒KD的診斷價值亦不清楚。

本研究結果顯示，對于KD的診斷而言，國內共識靈敏度高，僅有12例不完全性KD患兒被漏診；但國內共識特異度與AHA聲明無顯著差異，且兩種標準均有3例猩紅熱、4例麻疹、3例幼年特發性關節炎被誤診。分析其原因為：①國內共識刪除了KD診斷特定熱程的要求，將卡介苗接種處紅斑再現視為皮疹，且作為主要臨床表現，明顯提高了診斷KD的靈敏度[3]；②相較于國內共識，AHA聲明對于KD診斷條件的規定比較嚴格[2]，造成其診斷靈敏度低，容易漏診KD。雖然國內共識診斷KD的特異度與AHA聲明無顯著差異，但其診斷的靈敏度稍高于AHA聲明。提示國內共識較AHA聲明更適合國內KD的診斷實踐。

對于完全性KD，本研究結果顯示國內共識診斷的靈敏度雖然略低于AHA聲明，但其特異度與AHA聲明無顯著差異，進一步提示完全性KD診斷較為容易，兩種診斷標準均可滿足臨床診斷需要。對于不完全性KD，本研究結果顯示國內共識診斷的靈敏度明顯高于AHA聲明，兩種標準特異度均高達96%，分析其原因：①AHA聲明雖制定了不完全性KD的診斷流程，但其診斷流程比較固化，僅僅從發熱和炎性指標的角度進行診斷分析，但是在臨床實際中，尚有很多以多系統受損起病的不完全性KD，因此造成AHA聲明診斷不完全性KD的局限性，致其診斷的靈敏度低而特異度高。②國內共識在參考AHA聲明診斷流程的基礎上，對符合不完全性KD診斷所表現出來的不同臨床癥狀進行分類處理，并進行明確說明，包含了其他以多系統受損為首發癥狀的不完全性KD的診斷，使其診斷的靈敏度明顯增高。有研究顯示不完全性KD發病率呈現逐年升高的趨勢[7-8]，并且其發病年齡明顯小于完全性KD患兒[9-10]，因此發生冠狀動脈病變的危險性也更高[6]。上述證據提示，國內共識有利于不完全性KD的早期診斷和早期干預。

對于年齡≥6個月KD的患兒，國內共識和AHA聲明診斷的靈敏度均較高，但這兩種診斷標準的特異度均未達到90%，提示尚需進一步尋找診斷輔助生物標志物，努力提高對于年齡≥6個月KD患兒的診斷特異度，從而進一步提高其診斷準確率。有研究者提出應用NT-pro BNP或年齡調整的NT-pro BNP Z值作為KD患兒超急性期（病程≤4 d）或早期（病程≤7 d）的輔助診斷標志物，且認為診斷效果優于超聲心動圖[11-12]，但其診斷價值尚需深入研究。對于年齡<6個月KD的患兒，本研究結果顯示國內共識和AHA聲明診斷的靈敏度、特異度均無顯著差異，提示兩種診斷標準對于年齡<6個月KD患兒的診斷價值均不理想。由于年齡<6個月的KD患兒癥狀多不典型，發熱和易激惹可以是其唯一表現，且可以多系統受損為首發癥狀，不完全性KD也更常見，臨床診斷延遲常見[2，4-5，11]。以上結果提示，尚需進一步總結年齡<6個月KD患兒的臨床特征，從新的視角尋找新的特異性診斷標志物，以早期識別這些難以診斷的KD病例。有研究顯示，循環內皮細胞、內皮細胞微粒、脂聯素基因和血清淀粉樣蛋白A基因等可作為KD的輔助診斷指標[13-20]，但其診斷價值還有待臨床多中心、大樣本的臨床研究所證實。

綜上，KD患兒的急性期診斷目前尚缺乏金標準，國內共識在診斷方面較AHA聲明更加優化，明顯提高了不完全性KD患兒診斷的靈敏度，更適合我國不完全性KD患兒的診斷，但對年齡<6個月 KD患兒診斷的特異度尚需進一步提高。本研究不足之處在于為回顧性、單中心研究，患兒例數有限，有待于今后開展多中心、前瞻性臨床研究，為制定更符合我國兒童KD診斷需求的標準提供依據。

作者聲明：王先東、王本臻、單光頌、邴振、紀志嫻、李自普參與了研究設計；王先東、李自普參與了論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參考文獻］

[1] 中華醫學會兒科學分會心血管學組，中華兒科雜志編輯委員會. 川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議（2020年修訂版）[J]. 中華兒科雜志， 2020，58（9）：718-724.

[2] MCCRINDLE B W， ROWLEY A H， NEWBURGER J W， et al. Diagnosis， treatment， and long-term management of Kawasaki disease： A scientific statement for health professionals from the American heart association[J]. Circulation， 2017，135（17）：e927-e999.

[3] 中華醫學會兒科學分會心血管學組，中華醫學會兒科學分會風濕學組，中華醫學會兒科學分會免疫學組，等. 川崎病診斷和急性期治療專家共識[J]. 中華兒科雜志， 2022，60（1）：6-13.

[4] 花旺，龔方戚. 不完全型川崎病臨床特征[J]. 中國實用兒科雜志， 2017，32（8）：572-575.

[5] 張清友，杜軍保. 川崎病診斷中的若干問題[J]. 中華實用兒科臨床雜志， 2020，35（13）：961-964.

[6] SINGH S， AGARWAL S， BHATTAD S， et al. Kawasaki di-sease in infants below 6 months： A clinical conundrum？[J]. Int J Rheum Dis， 2016，19（9）：924-928.

[7] 張新艷，楊婷婷，何婷，等. 2012至2016年單中心川崎病流行病學及臨床特征研究[J]. 中國循證兒科雜志， 2018，13（6）：427-433.

[8] SONG G， REN W D， LIU Z， et al. Incomplete Kawasaki di-sease with coronary artery aneurysm and coronary sinus thrombus[J]. Pediatr Cardiol， 2015，36（5）：1097-1099.

[9] SUDO D， MONOBE Y， YASHIRO M， et al. Coronary artery lesions of incomplete Kawasaki disease： A nationwide survey in Japan[J]. Eur J Pediatr， 2012，171（4）：651-656.

[10] 謝利劍，徐萌，黃敏，等. 547例川崎病臨床分析及伴冠脈病變高危因素探討[J]. 臨床兒科雜志， 2008，26（5）：389-391.

[11] PILANIA R K， BHATTARAI D， SINGH S. Controversies in diagnosis and management of Kawasaki disease[J]. World J Clin Pediatr， 2018，7（1）：27-35.

[12] 楊芳，王曉莉，歐宓，等. N端腦鈉肽前體與超聲心動圖對川崎病的早期診斷對比研究[J]. 中華實用兒科臨床雜志， 2019，34（23）：1803-1806.

[13] NAKATANI K， TAKESHITA S， TSUJIMOTO H， et al. Circulating endothelial cells in Kawasaki disease[J]. Clin Exp Immunol， 2003，131（3）：536-540.

[14] GUIDUCCI S， RICCI L， ROMANO E， et al. Microparticles and Kawasaki disease： A marker of vascular damage？[J]. Clin Exp Rheumatol， 2011， 29（1 Suppl 64）：S121-S125.

[15] 黃秒，董國慶，肖菲，等. 脂聯素基因＋45和＋276多態性與川崎病的關系[J]. 中國當代兒科雜志， 2018，20（7）：549-553.

[16] 陳穎，王成，紀青，等. SAA1基因rs4638289及rs7131332位點多態性與川崎病的相關性研究[J]. 中國當代兒科雜志， 2020，22（6）：614-619.

[17] PRAHARAJ D L， RAWAT A G， UPTA A， et al. Adipocytokine profile in children with Kawasaki disease at a mean follow-up period of 5.5 years： A study from North India[J]. World J Clin Pediatr， 2022，11（4）：360-368.

[18] QIU Y， ZHANG Y， LI Y， et al. Molecular mechanisms of endothelial dysfunction in Kawasaki-disease-associated vasculitis[J]. Front Cardiovasc Med， 2022，9：981010.

[19] WANG Y， LI T. Advances in understanding Kawasaki di-sease-related immuno-inflammatory response and vascular endothelial dysfunction[J]. Pediatr Investig， 2022，6（4）：271-279.

[20] CHEN T， XU T， CHENG M， et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells regulate CD54 and CD105 in vascular endothelial cells and suppress inflammation in Kawasaki di-sease[J]. Exp Cell Res， 2021，409（2）：112941.

（本文編輯 耿波 厲建強）