慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病： 當前的認識與爭議

陽韜　李軍

摘要：我國有眾多慢性乙型肝炎（CHB）患者，近些年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發(fā)病率也不斷上升，CHB合并NAFLD的患病率也呈現(xiàn)上升趨勢。由于CHB和NAFLD的最終結(jié)局是導致肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生，因此兩種疾病并存已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注和研究。目前CHB合并NAFLD導致肝細胞癌風險、全因死亡率和抗病毒治療效果仍有爭議，且相互作用機制仍不清楚。因此本文就CHB合并NAFLD進行簡要綜述，并對目前其相互關(guān)系進行探討，為臨床治療提供參考。關(guān)鍵詞：乙型肝炎，? 慢性； 非酒精性脂肪性肝病； 治療學基金項目：國家自然科學基金（81871242）

Chronic hepatitis B comorbid with nonalcoholic fatty liver disease： Contemporary insights and controversies

YANG Tao， LI Jun. （Department of Infectious Diseases， The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Nanjing 210029， China）

Corresponding author：LI Jun，? dr-lijun@vip.sina.com （ORCID：0000-0002-1961-7188）

Abstract：In China， a substantial number of patients suffer from chronic hepatitis B （CHB）， and the incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） has been increasing in recent years， with a tendency of increase in the prevalence rate of CHB and NAFLD. Since the outcome of CHB or NAFLD is liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma （HCC）， the comorbidity of these two diseases has attracted wide attention and extensive research. Currently， there are still controversies over the risk of HCC due to CHB comorbid with NAFLD， all-cause mortality rate， and the efficacy of antiviral therapy， and the mechanism of interaction remains unknown. Therefore， this article briefly reviews CHB comorbid with NAFLD and discusses the association between the two diseases， in order to provide a reference for clinical management.

Key words：Hepatitis B， Chronic； Non-alcoholic Fatty Liver Disease； TherapeuticsResearch funding：National Natural Science Foundation of China （81871242）

HBV感染是導致肝硬化及肝細胞癌（HCC）的主要病因，在我國分別占77%和84%［1］。隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人群的生活方式發(fā)生很大的改變，如運動量下降，飲酒量增加，肥胖和糖尿病發(fā)病率上升，酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）發(fā)病率不斷上升。全球范圍內(nèi)，雖然HBV感染相關(guān)死亡人數(shù)在下降，但2010—2019年HCC相關(guān)死亡人數(shù)卻增加25%，其中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和酒精導致的年齡標準化死亡率（age-standardized death rates，ASDR）增長最快［2］。由于HBV感染和NAFLD的最終結(jié)局均與肝硬化及HCC的發(fā)生相關(guān)，但在慢性乙型肝炎（CHB）合并NAFLD的HCC風險、全因死亡率和抗病毒治療效果等方面仍有很多爭議，因此本文就CHB合并NAFLD進行簡要綜述，并對目前二者關(guān)系進行探討，為這類患者的臨床治療提供參考。

1CHB合并NAFLD流行病學

CHB患者合并NAFLD目前缺乏大型的多中心研究。范建高教授團隊［3］總結(jié)了全球范圍內(nèi)22個隊列研究發(fā)現(xiàn)，CHB和HBV慢性感染患者中肝脂肪變（hepatic steatosis， HS）的患病率為12.1%～76%。最近一項針對亞洲國家或地區(qū)的流行病學調(diào)查［4］發(fā)現(xiàn)，CHB合并NAFLD患者綜合患病率為29.0%（范圍13.5%～56.0%），其中中國內(nèi)地的患病率為25.9%，中國臺灣地區(qū)為35.2%。總體而言，CHB合并NAFLD的患病率呈現(xiàn)上升趨勢，從2010年之前的210%上升到2010年之后的31.8%，這也和NAFLD的患病率上升相吻合。CHB合并NAFLD患者的獨立危險因素括年齡、性別、BMI、糖代謝紊亂、血脂和尿酸，這些因素也是單純NAFLD患者的危險因素；而HBsAg和HBV DNA不是HS的獨立因素，說明宿主代謝因素是CHB患者發(fā)生肝脂肪變性的主要原因。2023年歐洲肝病學會提出將NAFLD更名為代謝異常相關(guān)脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD），而NASH也相應的更名為MASH（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis）；這一更名與2020年亞太肝病專家提出的代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease， MAFLD）概念有相似也有差異，這有待全球肝病領域的專家學者進一步精誠合作推動該領域的進展。

2CHB合并NAFLD發(fā)病機制

目前，HBV感染和NAFLD之間的因果關(guān)系還沒有完全闡述清楚。CHB患者發(fā)生肝脂肪變的主要原因是宿主代謝因素，而NAFLD進展后激活免疫細胞及代謝組分可直接抑制HBV復制或間接誘導抗病毒免疫反應，從而對CHB患者產(chǎn)生積極影響；雖然HBsAg和HBV DNA不是宿主HS的獨立危險因素，但HBV感染仍能影響機體脂代謝。因此CHB和NAFLD之間存在相互作用，共同影響機體疾病進展。

2.1NAFLD對CHB的影響首先，NAFLD/NASH中的免疫細胞激活對HBV復制的影響。在NASH階段，Toll樣受體（TLR）的表達明顯升高，并通過TLR激活固有免疫系統(tǒng)。研究［5］顯示，在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠構(gòu)建NAFLD模型及體外硬脂酸（stearic acid，SA）誘導的HepG2.2.15細胞中發(fā)現(xiàn)TLR4/MyD88信號通路的激活，并抑制HBV的復制；進而發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)游離脂肪酸（FFA）和LPS激活TLR4信號通路，從而產(chǎn)生抗病毒免疫細胞因子IFN-β，最終抑制HBV DNA的復制。動物實驗數(shù)據(jù)［5-6］顯示，HBV感染合并NAFLD動物在14周和24周后血清中的HBsAg、HBeAg與HBV DNA均明顯下降，但IFN-β水平明顯上升。由此看來，NASH中固有免疫細胞的激活和釋放的抗病毒因子可抑制HBV DNA的復制，從而在HBV感染過程中起到積極作用。另一方面，固有免疫細胞的激活可能惡化NAFLD的進展，如TLR4的激活刺激Kupffer細胞產(chǎn)生促炎細胞因子如：TNF-α、IL-1、IL-6、趨化因子和TGF-β，從而促進肝纖維化的發(fā)生，導致NAFLD進展為肝硬化、甚至肝癌［7］。同樣適應性免疫細胞（如CD8+T淋巴細胞、Th17細胞）的浸潤增加并激活也會影響HBV復制。如NASH患者Th17細胞相關(guān)的基因表達明顯增加，包括細胞因子IL-21，IL-21不僅能夠直接有效地抑制HBV的復制，還能通過抑制IL-10的分泌來減少HBV的復制［8-9］，在HBV感染的免疫清除階段，IL-21的水平與HBeAg和HBV DNA水平呈負相關(guān)［10］。

除了免疫細胞激活，代謝因素也參與HBV復制。如在空腹狀態(tài)下，過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α，PGC-1α），（葡萄糖生成、脂肪酸β-氧化和酮體生成的關(guān)鍵酶的轉(zhuǎn)錄因子）可通過營養(yǎng)信號刺激HBV復制［11］，但在NAFLD進展過程中PGC-1α表達明顯減少，且與NAFLD疾病嚴重程度呈負相關(guān)，因此NAFLD導致PGC-1α，表達減少也可能是抑制HBV復制機制之一。NAFLD還可通過誘導HBV感染的肝細胞凋亡來抑制HBV復制和疾病的進展，在NASH患者的肝臟樣本中，發(fā)現(xiàn)Fas介導的凋亡增加。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與HBsAg血清學清除和HBV DNA抑制呈正相關(guān)。與非脂肪肝CHB患者相比，CHB合并NAFLD患者的HBsAg血清清除率更高［12］，且中重度脂肪肝更有助于HBsAg攜帶者的HBsAg血清學清除［13］。合并NAFLD的患者，有更高的HBeAg陰性率（74.3% vs 62.8%）［14］，且HBeAg陰性的CHB/NAFLD患者HBsAg清除率明顯高于單純CHB患者［15］。雖然在CHB合并NAFLD患者中，獲得功能性治愈的機會更高，但也有研究［16］認為NASH與HBsAg清除率、纖維化進展或HCC發(fā)展沒有明顯關(guān)聯(lián)，甚至認為宿主HS會導致肝硬化和HCC的風險增加［17］。

由此可見，NAFLD/NASH通過激活免疫細胞誘導抗病毒免疫，也可通過非免疫因素防止HBV相關(guān)的肝臟疾病進展，但是TLR及適應性免疫細胞的過度激活及促炎細胞因子的釋放則加重NAFLD向肝硬化及HCC的進展。因此NAFLD/NASH與HBeAg/HBsAg血清學清除或HBV DNA抑制間的關(guān)系，不是簡單的CHB患者因NAFLD過程而獲益，另也有研究表明HBV對NAFLD的疾病進展和預后有促進作用，為此需要大樣本、多中心、隨機、前瞻性的研究進一步闡明二者之間的關(guān)系。

2.2HBV感染對NAFLD的影響HBV感染影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展的機制仍未完全闡明。HBV DNA在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄需要宿主細胞中的各種轉(zhuǎn)錄因子和共激活因子作用下進行，包括CCAAT/增強結(jié)合蛋白、環(huán)AMP反應元件結(jié)合蛋白、肝細胞核因子3/FoxA和HNF4、法尼醇X受體、視黃醇X受體、PPAR-γ和PGC-1，而這些轉(zhuǎn)錄因子與肝臟糖代謝、脂代謝、膽汁酸代謝密切相關(guān)，并在肝臟的再生、炎癥和壞死中起到重要作用，從而影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展。

在動物模型中，已經(jīng)觀察到HBV相關(guān)的代謝改變。首先，HBV感染可能促進肝脂質(zhì)合成加速了NAFLD的進展。體內(nèi)外試驗［18］發(fā)現(xiàn)HBV感染后，肝臟糖酵解中間產(chǎn)物和糖原代謝顯著增加，從而導致脂肪合成底物增加；同時發(fā)現(xiàn)HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中脂質(zhì)生物合成基因表達顯著上調(diào)，包括固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2、ATP檸檬酸裂合酶、視黃醇結(jié)合蛋白1和脂肪酸合成酶［19］，致脂肪合成增加，加重NAFLD進展。也有研究［20］發(fā)現(xiàn)HBx的過表達后上調(diào)脂肪酸結(jié)合蛋白1，從而促進脂肪合成，加重肝細胞脂質(zhì)積累。其次，HBV 感染還可能影響膽固醇代謝。如HBV包膜的前S1結(jié)構(gòu)域可以阻礙牛黃酸鈉共轉(zhuǎn)運多肽介導的膽汁酸攝取，并導致代償性膽固醇的產(chǎn)生和攝取。最后，HBV感染對NAFLD患者有遺傳易感染性可能，含有蛋白酶域的蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族成員2的單核苷酸多態(tài)性是NAFLD的兩個重要遺傳決定因素。在活檢證實的CHB患者的隊列研究中，無論有無NAFLD，PNPLA3的幾個單核苷酸多態(tài)性都與脂肪肝和炎癥獨立相關(guān)。此外，與TT基因型相比，PNPLA3 rs1010023的C等位基因可使CHB患者發(fā)生HS的風險增加［21］。但也有研究認為，HBV感染對脂代謝沒有影響。Hu等［6］在HBV免疫正常和NAFLD誘導的小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)，HBV感染對脂質(zhì)代謝和胰島素抵抗沒有特異性影響；與NAFLD組相比，HBV/NAFLD組的血漿和肝臟內(nèi)脂質(zhì)或膽固醇沒有增加，血糖和胰島素水平未見變化。

慢性HBV感染相關(guān)的炎癥也可影響NAFLD的進展。在HBV感染中，HBx可誘導肝細胞ROS產(chǎn)生增加，并通過與TXNIP蛋白相互作用激活NLRP3炎性小體，NLRP3的激活誘導Kupffer細胞產(chǎn)生IL-1β，導致介導免疫相關(guān)基因的表達和淋巴細胞向感染部位募集，啟動炎癥反應，導致肝損傷，加速NAFLD進展［22］。HBV感染導致的NLRP3炎癥小體的激活還可能通過高遷移率族蛋白1參與了NASH的炎癥損傷，但具體機制不清。

一項對7 695例成年人群的橫斷面臨床研究［23］表明，HBV感染者發(fā)生高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和高低密度脂蛋白膽固醇水平的風險較低。此外，兩項基于社區(qū)的大型隊列研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，慢性HBV感染與血脂水平（如甘油三酯和膽固醇）之間存在負相關(guān)。在122例CHB患者的回顧性隊列［26］中，血清HBV DNA水平與甘油三酯水平之間存在負相關(guān)，但也有研究［27］發(fā)現(xiàn)在HBV感染者中，NAFLD主要與代謝因素有關(guān)，如肥胖、胰島素抵抗和血脂異常，而不是病毒因素。

由此可見，慢性HBV感染誘導的代謝改變和慢性炎癥，可能加重NAFLD的發(fā)展；當然HBV感染與宿主的代謝因素協(xié)同發(fā)揮作用的機制仍有待進一步研究。

3CHB合并NAFLD的結(jié)局

眾所周知CHB的發(fā)生與肝纖維化和HCC密切相關(guān)，同樣NAFLD的疾病譜從非酒精性脂肪性變、NASH、肝硬化和肝癌逐一或同時發(fā)生，一項來自法國的研究［28］顯示，NAFLD相關(guān)HCC患病率從1995—1999年的2.6%上升到2010—2014年的19.5%，在一些發(fā)達國家甚至達到30%以上。CHB和NAFLD都是HCC發(fā)生的獨立因素，而隨著CHB合并NAFLD患者發(fā)病率逐年增加，那二者同時發(fā)生是否能加速疾病的進程呢？

一項招募1 466例CHB患者的前瞻性研究［29］顯示，代謝綜合征增加了心血管事件（如急性冠狀動脈綜合征）和腦血管事件的風險，但沒有增加肝硬化并發(fā)癥、HCC和/或肝臟相關(guān)病死率。在6 786例亞洲成年CHB患者隊列中，合并脂肪肝并不增加肝硬化的發(fā)生率［14］。其他相關(guān)研究也表明，NAFLD不是CHB患者發(fā)展為肝硬化或HCC的危險因素。雖然NAFLD不能預測CHB患者不良結(jié)局，但NAFLD是CHB患者纖維化的一個獨立危險因素。研究［30］發(fā)現(xiàn)無脂肪肝的患者5年累計肝硬化發(fā)生率為4.17%，而有脂肪肝的患者為5.19%，雖然二者發(fā)生率無顯著性差異，但年齡大和S3階段的纖維化可能是患有NAFLD的CHB患者進展為肝硬化的危險因素，且NAFLD可能會加重肝臟疾病，促進HCC的進展。研究發(fā)現(xiàn)，合并脂肪肝的CHB患者全因死亡率和癌癥發(fā)展的風險增加［31］，其相關(guān)風險增加7.3倍［32］。另一項納入1 089例患者回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，合并嚴重NAFLD與CHB患者的肝纖維化發(fā)展密切相關(guān)，且合并NASH會進一步增加CHB患者肝臟相關(guān)事件的風險，包括HCC和死亡。

綜上所述，NAFL雖然不是CHB預后的危險因素，但是針對晚期纖維化，強調(diào)NASH患者病例出現(xiàn)氣球樣變和炎性細胞浸潤的情況下，NAFLD仍加速CHB的進展，進而導致惡性肝臟疾病的發(fā)生。從機制上來講，異常的脂質(zhì)物質(zhì)在肝細胞內(nèi)沉積，加速肝細胞的損傷，受損的肝細胞釋放危險相關(guān)分子模式（DAMP）及細胞因子，招募并激活免疫細胞浸潤，導致肝星狀細胞的激活及增殖，促進細胞外基質(zhì)沉積和膠原纖維的產(chǎn)生，最終導致肝硬化，同時肝細胞內(nèi)脂質(zhì)物質(zhì)的毒性，氧化應激的產(chǎn)生和低級別炎癥反應也會導致肝內(nèi)微環(huán)境改變及促腫瘤微環(huán)境的生成。而HBV慢性感染導致的慢性炎癥、免疫細胞浸潤和代謝失調(diào)進而又加重NASH的進展。故機制上CHB和NAFLD雖不是互為因果關(guān)系，但二者表現(xiàn)為相互惡化的關(guān)系，最終可能加速疾病的進展；然而疾病的進展受到多種因素影響，CHB合并NAFLD時能決定疾病最終結(jié)局的內(nèi)在機制尚有待進一步闡明。

4CHB合并NAFLD的治療

抗病毒治療是目前用于預防CHB患者疾病進展和HCC發(fā)病最主要的治療手段。而對于NAFLD的治療，目前尚無被批準的有效治療藥物，主要通過改變飲食方式、增加運動量、控制體質(zhì)量的方式降低患病風險。CHB合并NAFLD患者是否會影響抗HBV治療的效果目前仍存爭議。

2020年的一項回顧性單中心隊列研究［14］發(fā)現(xiàn)， NAFLD對CHB治療的完全病毒學抑制（CVS）或生化應答（BR）沒有影響，并且合并NAFLD組CVS+BR累積率還高于單純CHB組（32.5% vs 22.8%），故而此研究認為CHB合并NAFLD啟動抗病毒治療無需考慮NAFLD的影響。另外一項研究［33］比較了合并HS的CHB患者使用恩替卡韋（ETV）或替諾福韋治療效果，結(jié)果顯示無論使用EVT組和替諾福韋組的病毒學應答和生化應答無明顯差異。來自韓國的一項回顧性研究［34］也觀察到單純CHB組和CHB合并NAFLD組對抗病毒治療的療效類似結(jié)果，雖然兩組CVS相似，但是無HS組HBeAg陰轉(zhuǎn)率卻高于合并HS患者。我國的兩項回顧性研究［35-36］卻發(fā)現(xiàn)，在抗病毒的24周和96周并沒有觀察到NAFLD組與非NAFLD組之間HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的差異，但早期（12周）NAFLD組病毒學應答率高于非NAFLD組，在24和96周未見明顯差異。綜合上述研究可見合并NAFLD的CHB患者，不管是單藥治療還是聯(lián)合治療，并不影響宿主對抗病毒治療的應答，但也有研究獲得相反的結(jié)果。如我國的一項前瞻性研究［37］發(fā)現(xiàn)，合并HS可降低PEG-IFNα-2a對CHB患者的療效。土耳其的一項回顧性研究［38］雖然也發(fā)現(xiàn)CHB合并HS患者對PEG-IFN治療的持續(xù)病毒學應答（SVR）呈下降趨勢，但無統(tǒng)計學差異。筆者認為不同研究的結(jié)論差異、甚至相悖與目前研究缺乏多中心數(shù)據(jù)、樣本量較小（最少的是50例樣本）、隨訪周期不足（最長隨訪5年）、對CHB的亞組分層不詳細等因素密切相關(guān)（表1）。

反之，CHB患者抗病毒治療是否能影響NAFLD疾病的進展亦存在爭議。已有研究顯示，富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）治療可降低CHB患者體內(nèi)脂蛋白［47］和血清膽固醇水平［48］，進一步研究發(fā)現(xiàn)TDF是通過激活PPAR-α上調(diào)肝臟CD36的表達，從而通過提高脂質(zhì)轉(zhuǎn)運來改善脂質(zhì)沉積和胰島素抵抗［48］。但最新一項薈萃分析［49］顯示，使用替諾福韋艾拉酚胺后CHB患者血清TG、TC和LDL-c的水平上調(diào)。因此對于CHB合并NAFLD患者選擇NA抗病毒需注意個體化選擇。由于NAFLD尚無批準的特異性治療藥物，故針對NAFLD治療影響CHB進展研究極少，有待未來開展更多NAFLD治療對CHB療效和進展影響的研究。5總結(jié)與展望由于慢性HBV感染和NAFLD均可導致慢性肝損傷，其共同的臨床結(jié)局最終走向肝硬化和HCC，因此臨床醫(yī)生和科研工作者應高度關(guān)注CHB和NAFLD并存患者的疾病自然史、臨床轉(zhuǎn)歸和診治策略探索。慢性HBV感染導致的慢性炎癥、免疫細胞浸潤和激活與NAFLD導致的脂質(zhì)代謝失調(diào)和脂毒性在肝細胞內(nèi)異常沉積，將促進肝細胞損傷-炎性細胞浸潤-炎性因子分泌-細胞死亡惡性循環(huán)的發(fā)生，最終導致細胞壞死、HSC激活增殖和HCC的發(fā)生。雖然目前的有限研究認為NAFLD可減低HBV復制的風險，且不影響CHB抗病毒治療的病毒學應答，同時有些抗病毒藥物顯示能降低宿主的血清脂蛋白和血清膽固醇水平，從而降低宿主高脂血癥導致心血管意外事件的發(fā)生，呈現(xiàn)兩種疾病并未表現(xiàn)相互損傷，甚至表現(xiàn)出互利的影響；但機體是復雜的，特別是肝臟內(nèi)免疫微環(huán)境的改變與免疫細胞異常浸潤和激活，這將會影響CHB和NAFLD的最終走向。因此，還需要更多的基礎研究，包括從CHB合并NAFLD的動物模型、體外研究模型，肝細胞、HSC與免疫細胞之間的對話，并結(jié)合單細胞組學、空間組學等組學的探索，揭示二者之間相互作用的分子機制，從而闡明二者之間的關(guān)系；臨床醫(yī)生需要更加關(guān)注CHB合并NAFLD患者，開展更多的大樣本、多中心、跨區(qū)域、隨機、對照、前瞻性臨床研究，為臨床治療提供更強有力的證據(jù)，為CHB合并NAFLD患者的臨床管理和治療提供新的策略。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。 作者貢獻聲明：陽韜負責檢索文獻，撰寫文章；李軍負責設計文章框架，修改和審核文章。

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收稿日期：2023-05-08；錄用日期：2023-06-21

本文編輯：林姣

引證本文：YANG T， LI J. Chronic hepatitis B comorbid with nonalcoholic fatty liver disease： Contemporary insights and controversies［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）：? 1797-1804.