成人遺傳性球型紅細胞增多癥誘發重度高膽紅素血癥1例報告

阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提　張云飛　姚剛　沙地克·阿帕爾　吐爾洪江·吐遜　溫浩

摘要：遺傳性球型紅細胞增多癥是一種人體紅細胞膜缺陷遺傳性溶血疾病，主要以貧血、黃疸、脾大為主要癥狀，因臨床癥狀不典型，容易誤診漏診，目前臨床上總膽紅素及直接膽紅素極高病例較少見，國內外很少有報道，文本患者入院接受治療時總膽紅素高達1 686.01 μmol/L，直接膽紅素高達1 166.6 μmol/L。經外科治療該患者順利出院，術后隨訪一般情況佳，生活質量高，本文總結了外科治療遺傳性球型紅細胞增多癥的相關診療經驗。關鍵詞：紅細胞增多癥； 高膽紅素血癥； 手術后并發癥

Severe hyperbilirubinemia induced by hereditary spherocytosis： A case report

ABUDUSALAMU·Tuersunmaimaiti， ZHANG Yunfei， YAO Gang， SHADIKE·Apaer， TUERHONGJIANG·Tuxun， WEN Hao. （Digestive & Vascular Surgery Center/Department of Liver and Laparoscopic Surgery， The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China）

Corresponding author：WEN Hao， dr.wenhao@163.com （ORDIC：0000-0003-1016-1361）

Abstract：Hereditary spherocytosis is a type of hereditary hemolytic disease with human erythrocyte membrane defects and has the main symptoms of anemia， jaundice， and splenomegaly. Since its clinical symptoms are not typical， misdiagnosis or missed diagnosis is often observed. At present， there are rare cases with extremely high levels of total bilirubin and direct bilirubin in clinical practice， with few reports in China and globally. In this study， the patient had a total bilirubin level of 1 686.01 μmol/L and a direct bilirubin level of 1 166.6 μmol/L on admission. The patient was successfully discharged after surgical treatment and had good general conditions and high quality of life during follow-up. This article summarizes the experience in the diagnosis and surgical treatment of hereditary spherocytosis.

Key words：Polycythemia; Hyperbilirubinemia; Postoperative Complications

人類遺傳性球型紅細胞增多癥作為溶血性貧血中最多見的一種，因人體紅細胞出現先天性細胞膜缺陷、外周血中出現球型紅細胞而命名，為常染色體顯性遺傳，其表現為溶血性貧血、繼發性脾大、黃疸等癥狀。繼而引起高膽紅素血癥，目前臨床上總膽紅素及直接膽紅素極高病例較少見，且并發膽石癥者更為少見。在國內文獻［1-2］中報道所占比例僅為3%，國外約為30%?，F報道1例成功救治遺傳性球型紅細胞增多癥合并膽道結石誘發重度高膽紅素血癥的患者。

1病例資料

患者男性，30歲，以“間斷出現全身皮膚及鞏膜重度黃染30余年，腹痛4 d”為主訴于2021年9月4日急診入本院，患者入院前因進食油膩食物后出現上腹部疼痛不適，呈陣發性脹痛，有腰背部放射痛且腹痛癥狀持續性加重，與體位無關，不緩解。伴發熱，體溫37.3 ℃，否認惡心、嘔吐等不適。查體：全身皮膚及鞏膜重度黃染，左上腹部有明顯壓痛，無明顯反跳痛，脾肋下可觸及，輔助檢查：WBC 11.70×109/L，中性粒細胞百分比（NE%）92.10%，Hb 118.00 g/L，PLT 164×1012/L，TBil 1 686.01 μmol/L，DBil 1 166.6 μmol/L，IBil 129.48 μmol/L，血清AST 93.58 U/L，血清ALT 240.94 U/L，淀粉酶（干化AMY） 1 490.94 U/L，降鈣素原全定量0.15 ng/mL。肝膽脾胰雙腎超聲顯示：（1）肝大、膽囊體積稍大；（2）慢性膽囊炎并膽囊多發結石、膽囊腔內膽泥沉積；（3）膽總管增寬（圖1a）。腹部CT顯示：（1）膽總管下段多發結節狀稍高密度，考慮結石，膽總管及肝門部膽管擴張；（2）膽囊炎、腹膜炎，腹腔脂肪間隙渾濁，胰腺形態飽滿；（3）脾大（長徑約21.4 cm，厚徑約6.8 cm），肝臟形態飽滿（圖1b）。根據患者臨床癥狀及輔助檢查結果。初步診斷：膽囊結石伴慢性膽囊炎急性發作、急性胰腺炎、黃疸。詳細詢問病史得知：患者曾于2021年4月就診于天津血液病研究所，診斷為遺傳性球型紅細胞增多癥，行保守治療順利出院。否認其他外傷、手術、輸血史，否認藥物及其他過敏史。

患者入院后診斷：遺傳性球型紅細胞增多癥，梗阻性黃疸，溶血性貧血，膽囊結石伴慢性膽囊炎急性發作，急性胰腺炎，膽總管結石，肝膽管擴張，脾大。血液科會診考慮目前確診為遺傳性球型紅細胞增多癥，患者曾多次就診行內科保守治療，效果欠佳，建議脾切除術，目前無脾切除禁忌，建議手術治療。請相關科室術前評估暫無外科全麻手術禁忌，經多學科討論后于2021年9月10日行“全脾切除術+膽囊切除術+膽總管探查術+膽道鏡下膽管取石術+T管引流術”治療，手術順利。術后第1天血常規：WBC 17.22×109/L，NE% 83.30%，中性粒細胞計數14.34×109/L，降鈣素原全定量1.11 ng/mL，紅細胞計數 2.84×1012/L，Hb 89.00 g/L。請臨床藥師組會診升級抗生素特治星（哌拉西拉他唑巴坦4.5 g，1次/8 h）對癥處理，術后患者間斷發熱，最高體溫40.1 ℃，給予藥物降溫及物理降溫等對癥處理，術后第3天復查血常規：Hb 54.00 g/L，紅細胞計數1.65×1012/L，給予輸血等對癥處理。術后10天患者血常規：WBC 43.59×109/L，NE% 85.10%，中性粒細胞計數37.10×109/L，降鈣素原全定量7.45 ng/mL，Hb 84.00 g/L，紅細胞計數2.80×1012/L。臨床藥師組再次給予升級抗生素（美羅培南1 g，1次/12 h）對癥處理，經及時調整抗生素治療2周后，患者血常規：WBC 13.91×109/L，NE% 47.70%，中性粒細胞計數6.64×109/L，降鈣素原全定量0.59 ng/mL，Hb 88.00 g/L。臨床藥師組給予降級抗生素對癥處理。手術后第2天至手術后2周，患者出現不同程度的少尿無尿等癥狀，結合輔助檢查及臨床癥狀考慮患者感染指標升高，膿毒血癥及術后應激狀態影響，患者出現急性腎衰竭。復查血常規提示，肌酐（Cr）828.32 μmol/L，故術后第10天經相關科室會診討論后診斷急性腎衰竭并給予患者隔日透析治療。經14次透析治療后復查血常規提示：Cr 169.62 μmol/L，患者少尿無尿癥狀好轉，每日尿量1 500～2 000 mL?；颊吣懠t素及Cr水平術前術后變化如圖2所示。

患者術后1周經抗感染、保肝、補液、透析等治療后復查肝功能提示：ALT 46.51 U/L，AST 59.06 U/L，TBil 520.3 μmol/L，DBil 340.25 μmol/L，IBil 129.48 μmol/L，全身皮膚及鞏膜黃染癥狀明顯好轉。

在透析期間患者出現呼吸困難、意識差等癥狀，急查心臟超聲、肺CT等相關輔助檢查提示：大量心包積液（心包腔見大量液性暗區，量約1 000 mL）、胸腔積液、中度肺動脈壓增高（圖3）。故在超聲引導下穿刺針靠近心尖部進入心包腔，置換導絲，留置導管，抽取黃褐色積液180 mL，其余每日引流200 mL。胸腔積液在局麻下行穿刺引流術，當日引流800 mL積液，次日引流600 mL積液，穿刺術后3天患者呼吸困難、意識差等癥狀好轉。術后1周再次復查超聲提示：少、中量心包積液（心包腔見少、中量液性暗區，量100～200 mL）。CT提示：（1）患者系全脾切除術+膽囊切除術后改變；（2）膽囊缺如、脾臟缺如，肝右葉密度不均勻，腹腔脂肪間隙模糊并多發滲出液。

經多學科會診指導并調整治療方案：加強抗感染治療，升級抗生素，必要時聯合用藥，加強透析，必要時可每日透析治療，胸腔積液、心包積液穿刺引流，引流液送培養，加強患者營養等對癥治療方案，經治療后再次復查血常規提示：WBC 10.05×109/L，Cr 169.62 μmol/L，ALT 52.40 U/L，TBil 50.47 μmol/L。患者各項指標趨于正常，給予患者出院并囑患者定期復查。

出院9個月后隨訪結果：TBil 34.81 μmol/L，DBil 5.80 μmol/L，Cr 69.73 μmol/L，Hb 156.00 g/L。肝膽脾胰雙腎超聲提示：肝稍大，脾切除術后，未見明顯占位灶。

2討論

遺傳性球型紅細胞增生癥（hereditary spherocytosis，HS）最先于1871年被提出［3］。病理機制是人體常染色體異常導致紅細胞膜缺陷、缺損，不易通過脾臟而破壞，發生血管外溶血引起高膽紅素血癥，導致進入血液的紅細胞過度損傷，刺激肝組織發生自身免疫性炎癥反應。紅細胞膜缺陷缺損導致紅細胞變形能力受限，導致直接或間接破壞紅細胞，大量的膽紅素在細胞內累積，并誘導機體線粒體產生活性氧，刺激機體組織發生自身免疫性炎癥反應［4］。嚴重感染可引起多種臟器功能衰竭，病死率高達50%［5］，臨床輔助檢查中HS患者通常以IBil升高為主，TBil一般＜90 μmol/L，TBil＞40 μmol/L的患者需要行手術脾切除治療。本例患者入院時TBil 1 686.01 μmol/L，DBil 1 166.6 μmol/L，根據HS病史及輔助檢查結果，結合臨床經驗考慮患者HS誘發重度高膽紅素血癥的原因可能是，因患者常年處于紅細胞在脾臟過度破壞的狀態，直接或間接影響體內膽紅素代謝水平、肝功能等正常功能。久而久之受損的狀態疊加進而導致肝內膽汁淤積、肝細胞損傷加重，因而認為患者可能同時存在三種類型（溶血性、膽汁淤積性、肝細胞性）黃疸，最終導致極高膽紅素血癥［6-7］。自1887年首次行脾切除治療HS以來，脾切除逐漸成為治療HS可靠有效的手術方法［8］，臨床治療效果顯著。術后出現急性腎衰竭、腹腔積液、心包積液等嚴重并發癥威脅著患者的預后和生命健康［9］。

本案HS患者脾切除術后引起急性腎衰竭的原因可能有以下幾種：（1）腹部全麻手術后，機體腎小球濾過率和腎小管濃縮稀釋功能明顯降低，手術過程中直接或間接破壞紅細胞，增加血漿中游離鐵和游離血紅蛋白，通過還原反應增加活性氧的生成刺激機體發生炎癥反應，炎癥反應及高濃度膽紅素加重腎臟負擔，促使腎小管發生壞死導致急性腎衰竭。（2）手術打擊機體組織損傷，可興奮交感神經細胞，血兒茶酚胺及腎素、血管緊張素均分泌增加，肌紅蛋白和血紅蛋白破壞增加，致腎小球濾過率減少、肌紅蛋白及血紅蛋白阻塞腎小管，再者患者手術中及術后出血、各種原因導致體液丟失可引起腎臟灌注減少。患者術后有效動脈血容量不足，缺血等因素可改變腎內血流動力學。輸血補液再灌注治療后，雖然能改善血容量進而改善患者貧血癥狀但患者感染癥狀并未快速糾正。多種因素同時損傷腎臟，加重腎臟負擔，影響腎功能，導致患者出現少尿甚至無尿等癥狀合并感染后容易誘發急性腎衰竭。（3）手術過程可直接或間接破壞紅細胞，大量的膽紅素在細胞內累積，并誘導機體線粒體產生活性氧，患者術后感染、膿毒血癥、腎毒性物質加劇炎癥反應，導致腎小管上皮細胞受損，腎小管壞死，腎功能急劇下降，從而加重腎臟負擔，膽紅素水平增加超過腎臟代謝水平，在一定程度上加重腎損傷［10］。本文中患者可能同時存在三種類型（溶血性、膽汁淤積性、肝細胞性）黃疸，最終導致極高膽紅素血癥。經手術治療后解除了患者梗阻道故患者膽紅素恢復至正常范圍內，黃疸癥狀得以緩解。

綜上，外科治療HS需要精準的術前評估，術中仔細操作，精準解剖和減少術中出血。術后管理則需要及時根據患者異常指標或體征，進行預防或干預術后可能出現的感染、腎衰竭、呼吸困難、胸腹盆腔積液等病情變化。多學科聯合診治，制訂個體化的診療方案是HS外科治療的關鍵。

倫理學聲明：本例報告已獲得患者知情同意。利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提、張云飛負責課題設計，資料分析，撰寫論文；阿卜杜薩拉木·圖爾蓀麥麥提參與收集數據，修改論文；張云飛、姚剛、沙地克·阿帕爾，吐爾洪江·吐遜，溫浩負責提出修改意見及定稿。

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收稿日期：2022-09-19；錄用日期：2023-02-09

本文編輯：王瑩

引證本文：ABUDUSALAMU·TESMMT， ZHANG YF， YAO G， et al. Severe hyperbilirubinemia induced by hereditary spherocytosis： A case report［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1922-1925.