腸道菌群在慢加急性肝衰竭中的變化特征及致病機制

陳桂容　王明剛　林華明　嚴惠萍　王秀峰

摘要：慢加急性肝衰竭起病迅速而病死率高，預后差，且缺乏特異性藥物治療及手段。近年來，越來越多的證據表明腸道微生物群對維持人體微環境穩態的作用至關重要。利用宏基因組學全面測試腸道菌群特征可證明腸道菌群與慢性肝臟疾病發生發展方面存在交互關聯。在慢加急性肝衰竭發病機制研究中，發現腸道微生物群在其致病過程中扮演重要角色。基于此，本文總結了慢加急性肝衰竭發生發展過程中腸道菌群的變化特征及其參與致病的機制途徑，以期從腸道菌群調控新視角為慢加急性肝衰竭的臨床治療提供新靶點。

關鍵詞：胃腸道微生物組； 慢加急性肝功能衰竭； 細菌移位

基金項目：廣西自然科學基金（2018GXNSFGA281002， 2018GXNSFBA281031）； 廣西研究生教育創新計劃項目（YCSY2022027）

Changes and pathogenic mechanism of intestinal flora in acute-on-chronic liver failure

CHEN Guirong WANG Minggang LIN Huaming YAN Huiping WANG Xiufeng （1. Graduate School of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530222， China; 2. a. Department of Scientific Research， b. First Department of Hepatology， The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530023， China）

Corresponding author：WANG Xiufeng， 52912236@qq.com （ORCID：0000-0003-0841-5908）

Abstract：Acute-on-chronic liver failure （ACLF） has a rapid onset， a high mortality rate， and a poor prognosis， and there is still a lack of specific pharmacotherapy and treatment methods. In recent years， an increasing number of evidence has shown that intestinal flora plays a critical role in maintaining the homeostasis of human microenvironment. Comprehensive testing of intestinal flora profile using metagenomics has demonstrated an interaction association between intestinal flora and the development and progression of chronic liver diseases. Research on the pathogenesis of ACLF has found that intestinal flora plays an important role in the pathogenesis of ACLF. Based on this， this article summarizes the changes in intestinal flora and its pathogenic mechanism in the development and progression of ACLF， so as to provide new targets for the clinical treatment of ACLF from the new perspective of intestinal flora regulation.

Key words：Gastrointestinal Microbiome; Acute-On-Chronic Liver Failure; Bacterial Translocation

Research funding：Natural Science Foundation of Guangxi Zhuang Autonomous Region（2018GXNSFGA281002， 2018GXNSFBA281031）； Guangxi Postgraduate Education Innovation Program （YCSY2022027）

據統計［1］，肝硬化失代償期患者中慢加急性肝衰竭（ACLF）全世界患病率為35%，90 d病死率達58%。一般對癥支持治療難以有效緩解疾病進程，人工肝及肝移植作為目前治療ACLF最有效手段在不發達地區普及度較低。近年來大量研究［2］報道ACLF患者腸道內存在微生態失衡，肝臟與腸道之間通過“腸-肝軸”特殊結構相互影響。探索腸道菌群變化對ACLF發生發展的影響機制以及通過調節菌群平衡治療和緩解急性肝損傷方面的研究勢在必行。

1腸道菌群與人體微環境穩態

腸道微生態與人體健康之間的平衡關系日益得到認可，健康的腸道菌群與宿主之間相互依存，共生共長。人體胃腸道中微生物種類繁多，數量更是高達數萬億，腸道微生物群不僅包括細菌、病毒、真菌，還包括古生菌和原生動物等［3-4］。成千上萬種微生物中以擬桿菌、厚壁菌、放線菌和變形桿菌為主要門類，約占腸道內細菌的90%。據統計，腸道菌群在不同腸段其分布與結構也不盡相同，從腸道近端至遠端，主要優勢菌群多以專性厭氧菌為主，占腸道菌群絕大多數；次要菌群則以兼性厭氧菌和需氧菌為主［5］。腸道菌群在腸道微生態環境中維持著相對動態平衡，有益菌和致病菌形成相互制約的勢態，健康的菌群平衡有利于營養吸收，從而調節宿主免疫力［6］。然而，當宿主體內微生態環境或菌群定植位點發生改變時，一些條件致病菌在腸道內快速增殖并破壞腸道菌群穩態，增加了腸道通透性及損壞腸道黏膜屏障，導致機體代謝能力和免疫力的下降，最終誘發炎癥反應。由此可知，腸道菌群可以通過調節人體免疫過程，進而控制機體的穩態。2腸道微生態特征性變化與ACLF

2.1腸道微生態屏障破壞在生理狀態下，腸道菌群與機體之間維持協調平衡，互不侵擾，這主要依賴腸道微生態屏障的完整性，其可有效阻擋腸道內致病菌向腸道外擴散與移位。腸道微生態屏障主要分為由上皮細胞及黏液凝膠層組成的機械屏障，腸微生物菌群構成的生物屏障，腸道相關淋巴組織形成的免疫屏障以及由黏液、消化液和正常菌分泌的抑菌物質組成的化學屏障［7］。當各個屏障功能穩定存在時，腸上皮細胞之間的緊密連接、腸內外微生物通過相互競爭形成的定植抵抗力及由微生物群產生益于腸道的短鏈脂肪酸（short-chain fattyacids， SCFA）等共同構成了保護腸黏膜屏障的有效途徑［8］。

現有研究［7］發現腸道黏膜屏障破壞與肝病的嚴重程度具有相關性，腸道微生態失調、炎癥反應和細胞緊密連接功能障礙等發生會增加腸道通透性。腸道屏障受損時，移位細菌和微生物毒素可以通過血液循環向遠處器官傳播，肝臟作為第一個通過腸道屏障遇到細菌代謝產物的器官，腸道內毒素透過屏障可直接作用于肝臟，這便形成誘導肝臟炎癥與急性失代償的驅動因素［9］。故增強腸道定植抵抗力，保護腸黏膜屏障可有效截斷肝衰竭疾病進程。腸道樹突狀細胞在調節腸道免疫屏障功能和腸道定植菌移位方面起重要作用［10-11］，當益生菌刺激腸道樹突狀細胞啟動免疫應答時，腸道內內毒素和炎癥因子水平降低，腸上皮細胞緊密連接蛋白的表達增加，致使腸黏膜通透性降低，從而有效阻止內毒素彌散入血回流至肝臟，損傷肝細胞。膠質細胞源性神經營養因子作為腸道屏障功能調節因子可以通過抑制IL-8、TNF及髓過氧化物酶等促炎因子的表達扼制腸黏膜細胞的凋亡［12］。短鏈脂肪酸是腸道細胞的能量來源，可同時激活腸道上皮中的NOD樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體及刺激IL-18的分泌，調節腸上皮細胞對細菌產物的耐受性，從而改善腸黏膜屏障的完整性［13］。保護腸黏膜屏障完整是維持腸道菌群穩態的基礎，從根本上避免腸道菌群移位及內毒素血癥形成，對于預防ACLF病程發展有著積極作用。

2.2腸道定植菌移位

2.2.1ACLF中腸道菌群結構和功能變化微生物群從腸道共生伙伴到定植者再到病原體的轉變始終貫穿著人體健康與疾病的發展過程，腸道菌群穩態失調時從腸道近端到遠端的菌群組成、比例也在隨之變化。腸道潛在致病菌過度生長及有益菌豐度下降均造成ACLF預后不良［14］。雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬和梭菌屬等專性厭氧菌作為腸道優勢菌群，與宿主處于共生狀態，對宿主發揮著免疫、代謝和營養等生理功能。一項多中心臨床研究［15］表明，肝硬化患者發生肝外器官衰竭、疾病惡化及向ACLF進展的風險增高與入院時患者存在腸道微生態失調相關，該研究發現患者腸道內腸球菌科和鏈球菌科豐度較高，雙歧桿菌科豐度較低。在針對ACLF腸道微生物組的研究［16］中，ACLF患者糞便中擬桿菌科、魯米諾科和淋球菌科的豐度較低，而巴氏桿菌科、鏈球菌科和腸球菌科的豐度頗高。在膽汁代謝過程中，7α-脫羥基作用可將膽汁酸轉化為次級膽汁酸，能產生這種作用的梭菌目（如乳桿菌科、瘤胃球菌科和藍藻科）被證實在肝硬化患者腸道中顯著減少，具有潛在致病性的腸桿菌科豐度呈上升趨勢［17］。在ACLF患者中，變形桿菌的豐度變化常伴隨不良結局。變形桿菌家族如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌豐度升高，是導致ACLF細菌感染的主要原因［18］。研究顯示有腸道微生物結構改變的ACLF患者病死率極高，這對預防和預測ACLF的發展以及通過各種靶向腸道微生物治療手段建立短期或長期診療計劃具有重大意義。菌屬的代謝途徑或許可成為ACLF的治療靶點及評估臨床預后的療效指標。

2.2.2腸道定植菌移位并發感染腸道定植菌移位引起腸道感染是一種常見并發癥，腸道定植菌移位或內毒素移位主要歸因于腸道細菌過度生長，腸道黏膜屏障受損，宿主免疫功能下降三個方面。由于腸道不斷接觸細菌和細菌產物，局部炎癥導致腸道黏膜通透性增加，病原微生物透過腸道屏障，調節免疫細胞進而激活下游因子NF-κB，誘導趨化因子和炎癥因子進入血液循環，被激活的病原體相關分子模式與肝源性損傷相關的分子模式相結合，進一步促進ACLF惡化發展［19］。一項研究［20］結果顯示肝硬化患者細菌感染后死亡風險較非感染患者升高4倍，病死率為43.5%，而沒有細菌感染者的病死率僅為13.6%。另外Mücke等［21］通過篩選出173例符合歐洲肝病學會標準的ACLF住院患者，分別評估細菌感染后30 d內病死率，其中符合歐洲肝病學會標準的3級患者病死率高達62％。

嚴重細菌感染誘發自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）往往與腸道細菌移位相關。肝硬化失代償期常伴嚴重腹水，在腹水中檢測到細菌DNA可明確腸道定植菌發生移位，這種移位與全身炎癥反應、內毒素血癥高度相關［22］。利用16SrDNA高通量測序分析SBP患者糞便中菌群特征，可見ACLF合并SBP患者腸道菌群中大腸桿菌志賀菌屬豐度明顯高于未發生SBP組，證實臨床上ACLF患者并發SBP與特定微生物過度生長并向腸外播散有關［23］。在對腹水培養陽性的失代償期肝硬化患者進行腸道菌群分離特點分析時，亦發現感染SBP的患者中超半數患者腹水中有革蘭陽性菌過度生長［24-25］。預防細菌感染，盡早識別死亡危險因素的增加對于ACLF及失代償期肝硬化患者改善預后極為重要。

3腸道菌群參與ACLF致病機制途徑

3.1腸道菌群過度激活LPS/ Toll樣受體4（TLR4）信號通路肝臟作為重要的免疫調節器官，可調節相關免疫功能對宿主起到防御保護作用。TLR4作為肝細胞上表達的一種模式識別受體，它的主要配體是內毒素脂多糖（LPS）和細胞死亡產物（如裂解核小體、組蛋白、高遷移率族蛋白B1）［26］。當腸道來源的LPS特異性識別肝細胞上的TLR4受體時，LPS和TLR4之間相互作用激活髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor88，MyD88）依賴途徑，MyD88則進一步啟動下游NF-κB信號通路，最終導致促炎介質的釋放，誘發炎癥級聯反應［27］，這種級聯反應的形成促成全身炎癥反應綜合征以及對肝臟的“二次打擊”（圖1）。Engelmann等［26］通過檢測發現ACLF或急性肝衰竭患者血漿和肝組織中的TLR4表達上調，TLR4配體增加，證明了TLR4是ACLF發病的關鍵因素。使用TLR4拮抗劑（TAK-242）選擇性地破壞TLR4信號通路可減少LPS誘導肝細胞和單核細胞中的細胞因子分泌和細胞凋亡。由此可見肝臟內內毒素水平上升激活TLR4誘導的免疫反應是導致肝損傷的重要機制之一。

3.2腸道菌群參與膽汁酸異常代謝膽汁酸作為膽汁的主要功能成分，在肝臟中合成后儲存于膽囊，隨后被釋放到小腸中。膽汁酸代謝途徑經過腸道時，95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收，再經門靜脈循環系統回流至肝臟重新參與膽汁排泄［28］。此時剩余的初級膽汁酸經腸道共生菌分泌的7α-脫羥基酶及膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）轉化成次級膽汁酸，當腸道中梭菌屬及產BSH的細菌（包括擬桿菌屬、梭狀桿菌屬、乳酸桿菌屬及雙歧桿菌屬等）豐度降低時，7α-脫羥基酶及BSH嚴重分泌不足，該代謝膽汁酸途徑受阻形成腸肝循環障礙，膽汁酸大量儲積，加重肝損傷或直接誘導死亡［29］（圖2）。法尼醇核受體R在該膽汁酸代謝過程中維持肝內膽汁酸的正常水平以及膽汁酸池穩態，能有效防止膽汁淤積性肝損傷。另外腸道中的次級膽汁酸激活G蛋白偶聯受體1負調控NF-κB及STAT3通路亦可抑制肝臟炎癥反應［30］。

值得關注的是腸道中膽汁酸代謝紊亂也會使腸道通透性增加，致使菌群移位，內毒素進入肝臟產生腸源性內毒素血癥，形成肝衰竭并發癥的共同物質基礎。

3.3腸道菌群激活強氧化應激反應? 氧化應激在各種肝臟疾病的病理生理學中占有重要地位［31］。活性氧（ROS）作為體內信號分子參與了多種信號通路并在人體內發揮有益作用，當腸道菌群失調時細菌繁殖并釋放毒力因子進入肝臟從而過度激活Kupffer細胞引發氧化應激反應產生大量ROS［32］。肝臟是受氧化應激反應影響的主要器官，肝星狀細胞、Kupffer細胞和腸道內皮細胞均對氧化應激反應敏感。高水平的氧化應激參與了炎癥性、代謝性及脂肪性肝病的發病機制［33］。腸道菌群還可促進內源性乙醇及其化合物生成，誘導肝星狀細胞及Kupffer細胞形成ROS，ROS及LPS共同刺激炎性因子釋放，產生一系列炎癥反應加重慢性肝病進展［34］。嚴格控制細胞內ROS水平，并保持氧化劑和抗氧化劑分子之間的平衡有利于延緩氧化應激對肝臟的損害。但目前對于腸道菌群引起的氧化應激反應在ACLF中的作用還需進行不斷探索，為ACLF機制方面研究增加新的突破口。

4靶向腸道微生物群防治ACLF

健康的腸道菌群在很大程度上反映了宿主的整體健康狀況，對調節營養及藥物代謝、維持腸道黏膜屏障的結構完整性、免疫調節和對病原體定植抵抗等方面均具有特定的功能。因此，利用腸道微生物群的生理特性緩解ACLF疾病發展可作為一種預防性治療思路。通過干預模式合理改變腸道菌群分布及防止腸黏膜屏障受損可有效緩解肝衰竭進程。目前臨床應用較為廣泛的治療措施有飲食調理、微生態制劑、抗生素治療及糞菌移植等。

4.1飲食調理ACLF的治療可靶向調節腸道微生物群，減少腸道致病菌的產生，飲食調理作為治療過程的重要一環被廣泛應用于臨床。高脂、高糖飲食已被證實可影響人腸道中的菌群結構，腸桿菌科、埃希氏菌、克雷伯氏菌和志賀氏菌在高脂肪飲食中處于較高水平，擬桿菌、乳酸和腸球菌顯著減少［35］。補充膳食纖維對于ACLF患者腸道菌群紊亂有著明顯改善作用，膳食纖維干預可使雙歧桿菌和乳酸桿菌屬的豐度升高，還可促進腸道SCFA形成及降低腸道LPS釋放，其中SCFA在維持腸道屏障及提供能量方面尤顯重要［36-37］。

4.2微生態制劑益生菌作為微生態制劑是一種對機體有益的活性微生物，能夠預防性的調節腸道菌群紊亂，對維持腸道黏膜完整性和調節免疫系統有重要作用［38］。益生菌亦被證明有利于腸道SCFA的形成，丁酸鹽和丙酸鹽作為主要的SCFA，除了在維持腸道屏障方面具有重要作用，還能維持機體水電解質平衡、調節腸道pH值和抑制病原微生物活力［39］。Horvath等［40］研究表明使用多種益生菌治療后的肝硬化失代償期患者腸道有益微生物群豐度明顯增加，并且有效改變了原始微生物群組成及腸黏膜屏障功能。故調整ACLF患者飲食結構或口服益生菌在臨床應用中可作為基礎治療手段。除益生菌外，益生元和合生元（由益生元和益生菌合成）同樣對調節腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障穩固性有較強作用。

4.3抗生素治療臨床上對ACLF并發的感染可常規使用抗生素治療，正如服用利福昔明治療腸道菌群失調引起的細菌感染及肝性腦病，一定程度上可對有害致病菌起到打擊作用。一項隨機雙盲對照臨床試驗［41］表明，利福昔明-α可降低腸道微生物群衍生的內毒素血癥及炎癥反應，其作用機制可能是利福昔明-α降低了腸道微環境中富含的TNF-α和白細胞介素-17等致炎因子，增強了對入侵性病菌的抗菌反應，并促進了腸道屏障修復。然而，另有部分學者［42］對使用抗生素治療有著不同的觀點，認為過度使用抗生素會對宿主產生持久的負面影響，使腸道菌群產生耐藥性，反而不利于預防和緩解ACLF疾病的發展。

4.4菌群移植有關菌群移植的研究在臨床中也逐漸被開展，這是一種對重建腸道菌群穩態的較為實用的方法，即通過移植正常腸道菌群至ACLF患者體內從而調整患者腸道菌群的紊亂狀態。目前的研究已提供了不少相關依據證明此種治療方法的可靠性，亦為肝硬化失代償期患者及ACLF患者的治療帶來更多希望。

5總結與展望

ACLF是全球肝硬化和慢性肝病患者死亡的主要原因，早期診斷、積極預防誘發因素可改善預后，但目前主要局限于支持性治療，針對ACLF特異性療法尚未明確。迄今為止，肝移植是最有效的治療手段，但肝源供應、移植后排斥反應及經濟費用成了另一難題。因此通過探索其他靶向治療手段成了當務之急。腸道一直以來被喻為人體第三大器官，對維持人體健康有巨大貢獻。通過肝臟與腸道之間的特殊連接，本文闡述了腸道菌群參與ACLF疾病發展過程中的幾種作用機制，腸道黏膜屏障破壞，菌群移位，膽汁酸通路及免疫細胞激活均參與誘導炎癥反應和肝細胞凋亡。腸道菌群移位導致細菌感染及SBP是加重ACLF死亡的危險因素。故而以靶向調節腸道菌群為切入點對預防和改善肝硬化失代償期及ACLF進展尤顯重要。但是由于腸道菌群的種類及數量眾多，對誘發和加重ACLF疾病的菌群種類研究尚不全面，大量未知菌群的有益或有害方面仍不得而知，未來還需要在這一領域進行大規模、高質量挖掘和探索。此外，腸道微生物組結構及致病菌數量變化可能是預測肝硬化急性失代償及ACLF發展的有用標志物，但腸道微生物的特征并非一致，仍亟待深化研究。最后，腸道微生物組在失代償期肝硬化和ACLF病因病機中的作用同樣值得進一步探究和改進，這可能成為疾病診斷和治療策略的理論基礎，為后期ACLF治療提供更合理、更有效的依據。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：陳桂容、王明剛、王秀峰對文章的思路及設計有關鍵貢獻；陳桂容負責擬定寫作框架并撰寫文章；林華明、嚴惠萍均參與了文獻檢索及論文修訂；王明剛、王秀峰負責指導修改并最終定稿。

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收稿日期：2022-10-24；錄用日期：2022-12-08

本文編輯：王瑩

引證本文：CHEN GR， WANG MG， LIN HM， et al. Changes and pathogenic mechanism of intestinal flora in acute-on-chronic liver failure［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1992-1998.