轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

黎鑄 秦儉 羅素新 黃畢

[基金項(xiàng)目：重慶醫(yī)科大學(xué)未來醫(yī)學(xué)青年創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)支持計(jì)劃（NO.0184）

通信作者：黃畢，E-mail：huangbi120@163.com]

【摘要】轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（ATTR-CM）是一種浸潤性心肌病，近年來越來越受到重視。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，ATTR-CM的誤診率和漏診率均較高。隨著對該疾病的重視及研究的深入，近年來對ATTR-CM的認(rèn)識(shí)取得了一定的進(jìn)展。生物標(biāo)志物對疾病的診斷具有重要價(jià)值，雖然目前尚無ATTR-CM特異性的生物標(biāo)志物，但一些生物標(biāo)志物已被證實(shí)和ATTR-CM相關(guān)，對ATTR-CM的輔助診斷具有一定的價(jià)值。現(xiàn)綜述近年來與ATTR-CM相關(guān)的生物標(biāo)志物的進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病；生物標(biāo)志物；視黃醇結(jié)合蛋白；非天然甲狀腺素；多肽探針；神經(jīng)絲輕鏈

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Biomarkers in Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy

LI Zhu，QIN Jian，LUO Suxin，HUANG Bi

（Department of Cardiology，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400042，China）

【Abstract】Transthyretin amyloid cardiomyopathy （ATTR-CM） is an infiltrative cardiomyopathy，and recently more attention has been paid on it. Due to the lack of specificity of clinical manifestations，there remains substantial delay between initial symptoms and diagnosis. The understanding of ATTR-CM has made some progress with the attention to the disease in recent years. Biomarkers are of great value in the diagnosis of diseases. Although there is lack of specific biomarker for ATTR-CM at present，some biomarkers have been confirmed to be related to ATTR-CM and have certain value in the auxiliary diagnosis of ATTR-CM. This article reviews the recent progress of biomarkers related to ATTR-CM.

【Key words】Transthyretin amyloid cardiomyopathy; Biomarkers; Retinol-binding protein; Nonnative transthyretin; Peptide probes; Neurofilament light chain

轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變心肌病（transthyretin amyloid cardiomyopathy，ATTR-CM）是一種由于轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）沉積引起的浸潤性心肌病。TTR主要由肝臟產(chǎn)生，負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺素和視黃醇。正常情況下TTR為可溶性四聚體，不會(huì)形成淀粉樣纖維。當(dāng)衰老或TTR基因單個(gè)核苷酸發(fā)生突變時(shí)，四聚體狀態(tài)的TTR解離為單體，錯(cuò)誤折疊為淀粉樣纖維沉積于組織中導(dǎo)致淀粉樣變，心臟受累時(shí)稱為ATTR-CM。ATTR-CM分為野生型（wild-type? transthyretin amyloidosis，ATTRwt）和遺傳突變型（mutated transthyretin amyloidosis，ATTRm），前者是由于衰老導(dǎo)致ATTR沉積，后者由TTR基因突變所致。ATTR-CM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，可表現(xiàn)為心室肥厚、心力衰竭和心律失常等心血管疾病常見癥狀，其他非心血管系統(tǒng)的癥狀包括腕管綜合征、椎管狹窄和外周神經(jīng)病變等。

由于ATTR-CM的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，既往對該疾病的認(rèn)識(shí)不足，常常導(dǎo)致漏診、誤診或延遲診斷。近年來ATTR-CM越來越受到重視，相關(guān)共識(shí)對該疾病的篩查和診斷也提出了規(guī)范的流程[1]，對ATTR-CM診斷、危險(xiǎn)分層與預(yù)后相關(guān)的生物標(biāo)志物也取得了一定的進(jìn)展[2]。現(xiàn)就近年來ATTR-CM相關(guān)的生物標(biāo)志物的進(jìn)展做一綜述。

1? 常規(guī)心力衰竭生物標(biāo)志物

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）和肌鈣蛋白是心力衰竭相關(guān)的標(biāo)志物。在ATTR-CM患者中，BNP（NT-proBNP）的升高可能與淀粉樣物質(zhì)沉積在間質(zhì)使心臟舒張功能下降導(dǎo)致心肌細(xì)胞充盈壓升高有關(guān)，一定程度上也可作為心肌淀粉樣變浸潤程度的替代指標(biāo)[3]。有研究顯示，和非ATTR-CM導(dǎo)致的心力衰竭患者相比，ATTR-CM所致的心力衰竭患者NT-proBNP水平升高更明顯[4]，其變化水平也和ATTR-CM患者的預(yù)后相關(guān)[5]。

與BNP（NT-proBNP）類似，肌鈣蛋白在心臟淀粉樣變患者中也常常升高，但不同類型的心臟淀粉樣變升高特點(diǎn)不同。一項(xiàng)研究[6]評估了高敏肌鈣蛋白T（high sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）在鑒別不同類型心臟淀粉樣變中的價(jià)值，該研究檢測了96例心臟淀粉樣變患者[40例ATTRwt、33例ATTRm和23例輕鏈型淀粉樣變性（amyloid light chain， AL）]和91例心肌病和經(jīng)活檢證實(shí)無淀粉樣變的對照組的血清hs-cTnT水平。結(jié)果顯示，各種心臟淀粉樣變組的hs-cTnT水平中位數(shù)均高于正常對照組，其中AL組最高（0.073 ng/mL），其次為ATTRwt組（0.048 ng/mL），最低為ATTRm組（0.032 ng/mL）[6]。此外，有研究[7]發(fā)現(xiàn)，與BNP比較，hs-cTnT與心肌TTR沉積的相關(guān)性更好，這些生物標(biāo)志物可綜合評估ATTR患者中TTR的沉積程度。

由于BNP（NT-proBNP）和肌鈣蛋白在心臟淀粉樣變患者中常升高，這兩個(gè)生物標(biāo)志物常常被納入ATTR-CM風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)[8-9]。Mayo診所對360例診斷為ATTRwt的患者以肌鈣蛋白T 0.05 ng/mL和NT-proBNP 3 000 pg/mL為切點(diǎn)值建立了ATTRwt的風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，將患者分為三組，第一組兩個(gè)生物標(biāo)志物都在切點(diǎn)值以下，第二組兩個(gè)生物標(biāo)志物之一在切點(diǎn)值以上，第三組兩個(gè)生物標(biāo)志物都在切點(diǎn)值以上[10]。三組患者4年后的中位存活率分別為57%、42%和18%[10]，提示肌鈣蛋白和NT-proBNP結(jié)合可為患者的提供預(yù)后信息。由于淀粉樣變也常累及腎臟，Gillmore等[11]將NT-proBNP和估計(jì)的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，該系統(tǒng)來源于英國的869例ATTR-CM患者，結(jié)合NT-proBNP和eGFR將患者分為三組，一組為NT-ProBNP≤3 000 ng/L和eGFR≥45 mL/min（Ⅰ期），第二組為僅滿足其中之一（Ⅱ期），第三組為NT-ProBNP＞3 000 ng/L且eGFR＜45 mL/min（Ⅲ期）。結(jié)果顯示，Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的中位生存期分別為69、47和24個(gè)月[11]。最近，日本學(xué)者報(bào)道，包括hs-cTnT、BNP和eGFR三個(gè)指標(biāo)在內(nèi)的評分系統(tǒng)可作為日本ATTRwt患者疾病進(jìn)展、療效和預(yù)后的評估[12]。這些風(fēng)險(xiǎn)評分的優(yōu)點(diǎn)是方法簡便，采用常規(guī)的化學(xué)發(fā)光法檢測血液標(biāo)本即可實(shí)現(xiàn)，易于推廣，且可動(dòng)態(tài)評估不同階段患者的預(yù)后，目前ESC指南也推薦將NT-proBNP和肌鈣蛋白作為ATTR-CM患者疾病進(jìn)展的指標(biāo)[13]，但這些評分系統(tǒng)由于變量少，可能受個(gè)體化影響，預(yù)測效能有限。

2? TTR

TTR是一種在肝臟合成的同源四聚體蛋白，其主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)甲狀腺素和視黃醇。ATTR的主要發(fā)病機(jī)制是TTR四聚體不穩(wěn)定并解離成單體后錯(cuò)誤折疊，聚集形成淀粉樣纖維沉積到組織中。因此，循環(huán)中的TTR值可作為ATTR-CM活動(dòng)程度和治療反應(yīng)的間接標(biāo)志物。

目前可采用ELISA法及免疫比濁法測定血清TTR值，正常血清TTR范圍為18～45 mg/dL，結(jié)果可能會(huì)受營養(yǎng)狀況、肝腎功能、皮質(zhì)類固醇治療和慢性炎癥的影響。在116例經(jīng)活檢證實(shí)的ATTRwt患者中，比較了基線TTR值≥18 mg/dL和＜18 mg/dL患者的生存時(shí)間，前者的中位生存期為4.1年，后者為2.8年，提示較低的TTR水平與ATTRwt預(yù)后不良有關(guān)[14]。此外，研究也顯示，較低的TTR水平與心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。Greve等[15]分析了哥本哈根16 967例研究對象低TTR水平與發(fā)生心力衰竭的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)TTR水平低的人群發(fā)生心力衰竭的相對風(fēng)險(xiǎn)增加40%～60%，在這些人群中，與ATTRwt和健康人群相比，ATTRm患者的血漿TTR值較低。

藥物治療也會(huì)影響ATTR-CM患者循環(huán)中的TTR水平，且不同機(jī)制的藥物對TTR的影響也不同。通過小干擾RNA治療ATTR-CM后患者血漿TTR水平的中位數(shù)下降了81%[16]。Patisiran是阻止TTR蛋白翻譯的藥物，和小干擾RNA相似也可以導(dǎo)致循環(huán)中TTR水平降低[16]。相比而言，目前常用的氯苯唑酸是一類穩(wěn)定TTR的藥物，通過結(jié)合到TTR蛋白中的甲狀腺激素結(jié)合部位防止TTR四聚體解離，因此會(huì)增加循環(huán)中TTR的水平。一項(xiàng)研究[17]評估了72例ATTR-CM患者接受氯苯唑酸治療的TTR水平，發(fā)現(xiàn)平均TTR值增加了34.5%。此外，對一種新型的TTR穩(wěn)定劑acoramidis進(jìn)行的二期臨床試驗(yàn)[18]也顯示，49例ATTR-CM患者（38例ATTRwt和11例ATTRm）治療28 d后低劑量組的TTR增加了36%，高劑量組的TTR增加了51%。

與傳統(tǒng)心力衰竭標(biāo)志物相比，血漿TTR水平因直接和ATTR-CM疾病發(fā)生相關(guān)，具有較高的特異性。其次，血漿TTR水平受其他心臟疾病的干擾程度較小，且目前的研究顯示血漿TTR水平與ATTR-CM患者的預(yù)后和心力衰竭的發(fā)生有較為確切的關(guān)系，可用于ATTR-CM患者治療效果的評估。但對于并存肝腎功能損害、慢性炎癥或接受皮質(zhì)醇治療的患者，血漿TTR水平情況可能會(huì)受到影響。此外，商品化的血漿TTR檢測試劑盒目前尚未在臨床廣泛使用。

3? 視黃醇結(jié)合蛋白4

視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol-binding protein 4，RBP4）在肝臟和脂肪組織中合成，從尿液中排出，主要功能是轉(zhuǎn)運(yùn)視黃醇或維生素A，具有穩(wěn)定TTR四聚體的功能，目前可通過試劑盒采用ELISA法測定血清中的RBP4。TTR基因突變會(huì)引起RBP4與視黃醇解離，導(dǎo)致尿中RBP4排出增多，從而使血清濃度降低。通過全表型組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，RBP4和TTR基因存在關(guān)聯(lián)，共同影響ATTR的臨床表型[19]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，RBP4還可能與發(fā)病年齡相關(guān)。Santos等[20]對318例ATTR患者進(jìn)行了包括RBP4在內(nèi)的多種基因的單核苷酸多態(tài)基因分型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RBP4的4個(gè)單核苷酸多態(tài)變異與ATTR的發(fā)病年齡相關(guān)，其中2個(gè)與晚發(fā)相關(guān)，2個(gè)與早發(fā)相關(guān)。Arvanitis等[21-22]評估了RBP4作為ATTR-CM生物標(biāo)志物的可行性，比較了27例ATTRm和47例對照人群的RBP4水平，發(fā)現(xiàn)ATTRm患者的血清RBP4水平低于對照組[21]，在另一組相似的隊(duì)列中也得出了相同的結(jié)論[22]。最近有研究[23]顯示，RBP4水平可作為ATTR患者的篩查標(biāo)志物，有助于早期識(shí)別無臨床癥狀的患者。與循環(huán)TTR相似，RBP4可能也是ATTR-CM的標(biāo)志物，它的潛在優(yōu)勢可能在于早期識(shí)別臨床無癥狀患者。但和TTR類似，商品化的試劑盒尚未在臨床廣泛應(yīng)用，且檢測費(fèi)用也較高，限制了其廣泛開展。

4? 非天然轉(zhuǎn)甲狀腺素和多肽探針

轉(zhuǎn)甲狀腺素四聚體解離成單體時(shí)發(fā)生錯(cuò)誤折疊和聚合，形成包括寡聚體和淀粉樣纖維在內(nèi)的一系列聚集結(jié)構(gòu)，這些物質(zhì)統(tǒng)稱為非天然轉(zhuǎn)甲狀腺素（nonnative transthyretin，NNTTR）。目前可通過雙抗體夾心ELISA法測定血漿NNTTR值，這種新的試驗(yàn)通過反復(fù)加熱和冷卻單體TTR來誘導(dǎo)NNTTR產(chǎn)生，并用他們來配置特定抗體。最近有一項(xiàng)研究[24]探討了NNTTR在V30M TTR攜帶者和野生型TTR非攜帶者中作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物的可能性。該研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)V30M TTR攜帶者在癥狀出現(xiàn)前即能檢測到血漿NNTTR水平的增高，而在使用氯苯唑酸治療后NNTTR水平顯著降低[24]，但NNTTR的直接檢測方法有一定的局限性，特別是淀粉樣變患者的NNTTR的動(dòng)態(tài)變化和相互轉(zhuǎn)化可能導(dǎo)致空間構(gòu)型的變化，從而使檢測困難[25]。目前正在嘗試使用多肽探針間接測量NNTTR。Schonhoft等[26]開發(fā)了一種多肽探針，可有效結(jié)合在TTR錯(cuò)誤折疊的位點(diǎn)中，因此，無論TTR基因型如何，這些多肽探針都可以定量測定NNTTR[26]。通過對32例ATTR患者使用多肽探針檢測發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性神經(jīng)病表型患者NNTTR增加[26]。在15例葡萄牙V30M ATTR多發(fā)性神經(jīng)病患者中，氯苯唑酸治療1年后使用多肽探針發(fā)現(xiàn)NNTTR顯著下降[26]。和其他生物標(biāo)志物相比，NNTTR可通過多肽探針直接和間接定量，其特異性較高，但受TTR穩(wěn)定劑的影響[27]。目前該檢測方法尚處于科研階段，費(fèi)用較高，如何在臨床中應(yīng)用推廣還需要更多的研究。

5? 神經(jīng)絲輕鏈

神經(jīng)絲是神經(jīng)元軸突的主要組成部分，神經(jīng)絲輕鏈（neurofilament light chain，NfL）是三種主要的神經(jīng)絲成分之一。NfL可采用ELISA法測定，其抗體多來自于和大鼠、牛的神經(jīng)絲輕鏈產(chǎn)生的交叉反應(yīng)。最近，有研究評估了心臟淀粉樣變和NfL之間的相關(guān)性。一項(xiàng)對17例ATTRm患者與健康對照的研究[28]發(fā)現(xiàn)，ATTRm病例中NfL的平均值明顯高于對照組。在另一項(xiàng)研究中，Loser等[29]對比了14例有癥狀和6例無癥狀的TTR突變的多發(fā)性神經(jīng)病患者的NfL水平，發(fā)現(xiàn)有癥狀的患者NfL水平顯著高于無癥狀的患者，且NfL水平和神經(jīng)病變損害評分相關(guān)，可作為淀粉樣變早期診斷的指標(biāo)，多個(gè)相關(guān)研究[30-32]也得出了相同的結(jié)論。此外，APOLLO試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伴有多發(fā)性神經(jīng)病的ATTRm患者NfL水平較健康對照高4倍，使用patisiran治療18個(gè)月后NfL水平及神經(jīng)病變損害評分均顯著下降[33]。這些結(jié)果提示神經(jīng)絲輕鏈和ATTR的相關(guān)性，可能成為檢測多發(fā)性神經(jīng)病、早期診斷ATTR及監(jiān)測疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。然而，目前對NfL的研究主要集中在ATTR神經(jīng)病變，NfL在ATTR-CM中的作用及NfL可否作為ATTR-CM的生物標(biāo)志物尚不清楚。

6? 血清游離輕鏈

AL和ATTR是心臟淀粉樣變最常見的兩種類型。血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）檢測有助于區(qū)分這兩種類型。人類抗體由兩條重鏈和兩條輕鏈組成，輕鏈包括kappa和lambda，而sFLC可檢測kappa和lambda的數(shù)量以及它們的相對比例，異常的kappa/lambda比值可能提示AL[34]。因此，sFLC對于淀粉樣變的初始篩查是必不可少的環(huán)節(jié)。由于采用化學(xué)法和免疫固定電泳即可實(shí)現(xiàn)血和尿的輕鏈篩查，因此臨床應(yīng)用方便。正常的sFLC水平對AL淀粉樣蛋白的陰性預(yù)測值為89%，sFLC陰性需進(jìn)一步排查ATTR-CM[35-36]。此外，異常的sFLC水平不能可靠地區(qū)分AL和ATTR-CM，需要進(jìn)行組織活檢[34]。雖然sFLC水平的異常主要見于AL，但部分ATTR-CM患者也存在sFLC升高和/或kappa/lambda比值異常，如合并存在單克隆免疫球蛋白病[37]。一項(xiàng)回顧性研究[37]分析226例經(jīng)活檢證實(shí)的ATTR-CM患者（155例ATTRwt和71例ATTRm），39%的ATTRwt和49%的ATTRm患者伴有單克隆免疫球蛋白病。此外，sFLC由腎臟排出，在慢性腎臟病患者中sFLC也可能升高[38]。因此，需綜合患者的臨床疾病，結(jié)合其他相關(guān)檢查明確sFLC的臨床意義。

7? 結(jié)語

ATTR-CM近年來被高度重視，生物標(biāo)志物在ATTR-CM的篩查、診斷和預(yù)后評估中起著重要作用。雖然傳統(tǒng)的心力衰竭生物標(biāo)志物如利鈉肽和肌鈣蛋白已作為ATTR-CM患者風(fēng)險(xiǎn)評估模型的因素，但它們并不是ATTR-CM的特異性生物標(biāo)志物。越來越多的證據(jù)顯示，TTR、RBP4、NNTTR等可能是ATTR-CM特有的生物標(biāo)志物。與傳統(tǒng)心力衰竭標(biāo)志物相比，他們與ATTR-CM的關(guān)系更緊密，特異性更高，受其他心臟疾病的影響更小，這些特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)有利于降低疾病的漏診率和誤診率，對疾病的早期診斷及預(yù)后評估有重要意義，但這些標(biāo)志物目前尚未在臨床廣泛應(yīng)用，需要更多臨床和基礎(chǔ)研究進(jìn)一步明確這些生物標(biāo)志物對于ATTR-CM診斷、治療及預(yù)后評估的作用。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白心臟淀粉樣變診斷與治療中國專家共識(shí)[J]. 中華心血管病雜志，2021，49（4）： 324-332.

[2] Castiglione V，F(xiàn)ranzini M，Aimo A，et al. Use of biomarkers to diagnose and manage cardiac amyloidosis[J]. Eur J Heart Fail，2021，23（2）：217-230.

[3] Lehrke S，Steen H，Kristen AV，et al. Serum levels of NT-proBNP as surrogate for cardiac amyloid burden：new evidence from gadolinium-enhanced cardiac magnetic resonance imaging in patients with amyloidosis[J]. Amyloid，2009，16（4）：187-195.

[4] Vergaro G，Aimo A，Campora A，et al. Patients with cardiac amyloidosis have a greater neurohormonal activation than those with non-amyloidotic heart failure[J]. Amyloid，2021，28（4）：252-258.

[5] Law S，Petrie A，Chacko L，et al. Change in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide at 1 year predicts mortality in wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. Heart，2022，108（6）：474-478.

[6] Takashio S，Yamamuro M，Izumiya Y，et al. Diagnostic utility of cardiac troponin T level in patients with cardiac amyloidosis[J]. ESC Heart Fail，2018，5（1）：27-35.

[7] Martyn T，Saef J，Hussain M，et al. The association of cardiac biomarkers，the intensity of Tc99 pyrophosphate uptake，and survival in patients evaluated for transthyretin cardiac amyloidosis in the early therapeutics era[J]. J Card Fail，2022，28（10）：1509-1518.

[8] Perfetto F，Zampieri M，F(xiàn)umagalli C，et al. Circulating biomarkers in diagnosis and management of cardiac amyloidosis：a review for internist[J]. Intern Emerg Med，2022，17（4）：957-969.

[9] Oghina S，Josse C，Bézard M，et al. Prognostic value of N-terminal pro-brain natriuretic peptide and high-sensitivity troponin T levels in the natural history of transthyretin amyloid cardiomyopathy and their evolution after tafamidis treatment[J]. J Clin Med，2021，10（21）：4868.

[10] Grogan M，Scott CG，Kyle RA，et al. Natural history of wild-type transthyretin cardiac amyloidosis and risk stratification using a novel staging system[J]. J Am Coll Cardiol，2016，68（10）：1014-1020.

[11] Gillmore JD，Damy T，F(xiàn)ontana M，et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis[J]. Eur Heart J，2018，39（30）：2799-2806.

[12] Nakashima N，Takashio S，Morioka M，et al. A simple staging system using biomarkers for wild-type transthyretin amyloid cardiomyopathy in Japan[J]. ESC Heart Fail，2022，9（3）：1731-1739.

[13] Garcia-Pavia P，Bengel F，Brito D，et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. Eur J Heart Fail，2021，23（6）：895-905.

[14] Hanson J，Arvanitis M，Koch CM，et al. Use of serum transthyretin as a prognostic indicator and predictor of outcome in cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin[J]. Circ Heart Fail，2018，11（2）：e004000.

[15] Greve AM，Christoffersen M，F(xiàn)rikke-Schmidt R，et al. Association of low plasma transthyretin concentration with risk of heart failure in the general population[J]. JAMA Cardiol，2021，6（3）：258-266.

[16] Adams D，Gonzalez-Duarte A，O'Riordan WD，et al. Patisiran，an RNAi therapeutic，for hereditary transthyretin amyloidosis[J]. N Engl J Med，2018，379（1）：11-21.

[17] Falk RH，Haddad M，Walker CR，et al. Effect of tafamidis on serum transthyretin levels in non-trial patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. JACC CardioOncol，2021，3（4）：580-586.

[18] Judge DP，Heitner SB，F(xiàn)alk RH，et al. Transthyretin stabilization by AG10 in symptomatic transthyretin amyloid cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2019，74（3）：285-295.

[19] de Lillo A，de Angelis F，di Girolamo M，et al. Phenome-wide association study of TTR and RBP4 genes in 361，194 individuals reveals novel insights in the genetics of hereditary and wildtype transthyretin amyloidoses[J]. Hum Genet，2019，138（11-12）：1331-1340.

[20] Santos D，Coelho T，Alves-Ferreira M，et al. Variants in RBP4 and AR genes modulate age at onset in familial amyloid polyneuropathy （FAP ATTRV30M）[J]. Eur J Hum Genet，2016，24（5）：756-760.

[21] Arvanitis M，Simon S，Chan G，et al. Retinol binding protein 4（RBP4） concentration identifies V122I transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Amyloid，2017，24（sup1）：120-121.

[22] Arvanitis M，Koch CM，Chan GG，et al. Identification of transthyretin cardiac amyloidosis using serum retinol-binding protein 4 and a clinical prediction model[J]. JAMA Cardiol，2017，2（3）：305-313.

[23] Kontorovich AR，Abul-Husn NS. Retinol binding protein 4 as a screening biomarker for hereditary TTR amyloidosis in African American adults with TTR V142I[J]. J Card Fail，2021，27（9）：1020-1022.

[24] Jiang X，Labaudinière R，Buxbaum JN，et al. A circulating，disease-specific，mechanism-linked biomarker for ATTR polyneuropathy diagnosis and response to therapy prediction[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，2021，118（9）：e2016072118.

[25] Childers MC，Daggett V. Edge strand dissociation and conformational changes in transthyretin under amyloidogenic conditions[J]. Biophys J，2020，119（10）：1995-2009.

[26] Schonhoft JD，Monteiro C，Plate L，et al. Peptide probes detect misfolded transthyretin oligomers in plasma of hereditary amyloidosis patients[J]. Sci Transl Med，2017，9（407）：eaam7621.

[27] Hood CJ，Hendren NS，Pedretti R，et al. Update on disease-specific biomarkers in transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Curr Heart Fail Rep，2022，19（5）：356-363.

[28] Luigetti M，di Paolantonio A，Guglielmino V，et al. Neurofilament light chain as a disease severity biomarker in ATTRv：data from a single-centre experience[J]. Neurol Sci，2022，43（4）：2845-2848.

[29] Loser V，Benkert P，Vicino A，et al. Serum neurofilament light chain as a reliable biomarker of hereditary transthyretin-related amyloidosis－A Swiss reference center experience[J]. J Peripher Nerv Syst，2023，28（1）：86-97.

[30] Maia LF，Maceski A，Concei??o I，et al. Plasma neurofilament light chain：an early biomarker for hereditary ATTR amyloid polyneuropathy[J]. Amyloid，2020，27（2）：97-102.

[31] Cheng X，Su Y，Wang Q，et al. Neurofilament light chain predicts risk of recurrence in cerebral amyloid angiopathy-related intracerebral hemorrhage[J]. Aging （Albany NY），2020，12（23）：23727-23738.

[32] Louwsma J，Brunger AF，Bijzet J，et al. Neurofilament light chain，a biomarker for polyneuropathy in systemic amyloidosis[J]. Amyloid，2021，28（1）：50-55.

[33] Ticau S，Sridharan GV，Tsour S，et al. Neurofilament light chain as a biomarker of hereditary transthyretin-mediated amyloidosis[J]. Neurology，2021，96（3）：e412-e422.

[34] Maurer MS，Bokhari S，Damy T，et al. Expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin cardiac amyloidosis[J]. Circ Heart Fail，2019，12（9）：e006075.

[35] Kagan J，Cabanero M，Wieczorek R，et al. Can serum free light chains be used for the early diagnosis of monoclonal immunoglobulin-secreting B-cell and plasma-cell diseases？[J]. Fed Pract，2016，33（suppl 5）：36S-39S.

[36] Gillmore JD，Maurer MS，F(xiàn)alk RH，et al. Nonbiopsy diagnosis of cardiac transthyretin amyloidosis[J]. Circulation，2016，133（24）：2404-2412.

[37] Phull P，Sanchorawala V，Connors LH，et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance in systemic transthyretin amyloidosis（ATTR）[J]. Amyloid，2018，25（1）：62-67.

[38] Hoffman JE，Sultan MB，Gundapaneni B，et al. Free light-chain levels in patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy in ATTR-ACT[J]. Blood，2021，138 （Supple 1）：3787.

收稿日期：2023-02-09