中草藥對銅綠假單胞菌群體感應系統抑制作用的研究進展

陳沐雨 潘云萍 祝司霞

摘要：銅綠假單胞菌是臨床常見的一種條件致病菌，其群體感應（QS）系統負責調控其致病因子的表達。因抗生素濫用，細菌的耐藥性已經成為了臨床治療面臨的一大難題。由于很多研究表明中草藥中有許多有效活性成分可以抑制群體感應系統，從而控制銅綠假單胞菌相關毒力因子的表達。本文介紹了銅綠假單胞菌QS系統的組成和群體感應抑制劑的抑制機制，并重點綜述了中草藥主要有效活性成分對銅綠假單胞菌QS系統抑制作用的研究進展，以此為從中草藥中篩選出安全有效的銅綠假單胞菌群體感應抑制劑，解決院內銅綠假單胞菌繼發感染和克服細菌耐藥問題提供參考。

關鍵詞：銅綠假單胞菌；群體感應；中草藥；抑制劑；毒力因子

中圖分類號：R9781+9 ? ? ? ? 文獻標志碼：A ? ? ? ? 文章編號：1001-8751（2023）04-0217-07

Research Progress on Inhibition of Chinese Herbal Medicine on Quorum Sensing System of Pseudomonas aeruginosa

Chen Mu-yu， ? Pan Yun-ping， ? Zhu Si-xia

（Basic Medical College， Panzhihua University， ? ?Panzhihua ? 617000）

Abstract：Pseudomonas aeruginosa is a common opportunistic pathogen in clinical practice， and its quorum sensing （QS） system is responsible for regulating the expression of pathogenic factors. Due to the overuse of antibiotics， bacterial resistance has become a major problem in clinical treatment. Many studies have shown that many active ingredients in Chinese herbal medicine can inhibit the quorum sensing system， thus controlling the expression of Pseudomonas aeruginosa related virulence factors. In order to identify safe and efficient Pseudomonas aeruginosa quorum sensing inhibitors from Chinese herbal medicine， the composition of the QS system of Pseudomonas aeruginosa and the inhibition mechanism of quorum sensing inhibitors were introduced in this article. To provide a reference for solving secondary infection of Pseudomonas aeruginosa in hospitals and overcoming bacterial drug resistance， the research progress of the inhibition effect of the main active components of Chinese herbal medicine on the QS system of Pseudomonas aeruginosa was also reviewed.

Key words：Pseudomonas aeruginosa; quorum sensing; Chinese herbal medicine; inhibitor; virulence factor

銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA），又名綠膿桿菌，是一種在自然界中廣泛存在的非發酵革蘭陰性桿菌，潮濕的環境是其重要的生存條件之一[1]。PA有著極強的環境適應能力，不僅在土壤、水、空氣等自然環境中廣泛分布，作為一種重要的條件致病菌，PA還可以定植于人類不同部位的組織和器官[2]，如正常人的皮膚、黏膜、呼吸道、胃腸道等。當人的機體免疫力下降，PA容易侵入人體導致多種器官感染，如急性腸道炎、腦膜炎、敗血癥等疾病，致死率很高。PA作為引起臨床繼發感染的主要病原菌之一，近年來在我國醫院感染中檢出率不斷上升[3-4]。但是傳統的抗生素在殺菌或抑菌的同時，給細菌帶來選擇性壓力，容易導致耐藥性的產生，給臨床PA感染的治療帶來極大困難[5]，因此有必要從新的作用靶點尋找新型抗菌藥物。

研究發現細菌存在群體感應（Quorum sensing，QS）系統，能溝通和協調細菌之間相互行為，調控多種生理過程和功能，即細菌在生長過程中，能合成并分泌稱為自誘導因子（Autoinducer， AI） 的信號分子，隨著細菌密度的增加，AI在環境中累積達到臨界閾值時，AI就會與受體結合從而抑制或激活特異性基因的表達，調控相關的生物學功能[6]。已知QS系統調控PA的生物膜、綠膿菌素、彈性蛋白酶、胞外多糖等多種毒性因子的表達，而這些毒性因子與PA的致病性密切相關[7]，因此，抑制PA的QS系統能達到降低PA致病性的目的，理論上對細菌的生長又不會產生脅迫，從而減少細菌耐藥性的產生。

中草藥中蘊含生物堿、多酚、萜類和黃酮等大量生物活性物質，具有群體感染抑制作用[8]，本文綜述中草藥通過抑制PA的QS系統而達到治療感染性疾病的目的，對臨床感染的防控有重要指導意義。

1 PA耐藥現狀

PA作為臨床上一種常見的條件致病菌，對于免疫力低下、肺纖維化囊腫、大面積燒傷等患者可造成繼發性感染，嚴重者甚至會導致死亡。由于PA對多種抗生素具有天然性和獲得性耐藥，在進行抗感染治療的過程中，其耐藥問題日趨嚴重，并且已出現了多重耐藥（Multi-drugresistant，MDR）菌株[9-10]。2020年全國細菌耐藥監測網（CARSS）的數據顯示，革蘭陰性菌中PA的臨床分離率位居第3位[11]。目前的研究表明，PA產生耐藥性的途徑主要有：（1）產生氨基糖苷鈍化酶、β-內酰胺酶等抗生素修飾酶、滅活酶。（2）改變抗菌藥物的作用靶點。（3）主動外排、膜屏障功效及外膜的通透性的明顯下降。（4）生物膜產生[12]。隨著國內外對PA耐藥機制研究的不斷深入，越來越多的實驗證明，細菌生物膜在PA感染中大量存在[13]，是導致抗菌藥物對PA無效的重要因素。而PA生物膜的產生與細菌的QS系統密切相關[14]。因此，從PA的QS系統著手，發現和研究既能抗PA感染又能避免其耐藥的新型抗菌藥物已成為該領域的研究熱點。

2 PA的QS系統

自1970年Nealson等發現QS系統可調控海洋費氏弧菌（Vibrio fischeri）的發光行為以來，細菌的QS系統已經逐漸成為學者們的研究重點。到了1994年，當費氏弧菌、哈維弧菌（Vibrio harveyi）、PA等的密度依賴現象被發現后，學者們正式提出了QS這一概念[15]。QS是廣泛存在于細菌群體中的細菌密度依賴性細菌群體行為調控系統[16]。在生長繁殖的過程中，細菌通過分泌信號分子以及表達相應的基因來進行細胞間的相互交流和開展多種行為，從而調控QS系統相關基因的表達以達到調控細胞群體和適應環境的目的[17]。

2.1 QS系統調節因子

現目前的研究表明，PA中至少存在3個QS系統，分別為las系統、rhl系統[18]和pqs系統[19]。近年來還有學者研究發現，PA中存在另一種集成性調控系統，即iqs系統，該系統用于調控QS系統和外界環境的壓力信號，從而增強細菌的環境適應能力[20]。

las系統和rhl系統是革蘭陰性菌共有的QS系統，為LuxR/LuxI型系統。las系統是PA中最早被發現的QS系統，其主要由兩個編碼基因lasR和lasI介導。其中lasR負責編碼產生一種信號分子受體合成蛋白，名為LasR，而lasI則負責編碼產生3－氧十二烷酰高絲氨酸內酯[N-（3-oxododecanoyl）-L-homo-serine lactone，3-O-C12-HSL/OdDHL]，其本質是一種N-酰基高絲氨酸內酯分子（N-acyl homoserine lactone，AHL）[21]，當LasR與3OC12-HSL結合后便可促進相關毒力因子的表達[22]。研究發現，las系統的啟動與外毒素A，彈性蛋白酶和堿性蛋白酶等毒力因子的表達密切相關[23]，而rhl系統則由兩個編碼基因rhlI和rhlR介導。rhl基因負責編碼產生RhlR蛋白，而rhlR基因則負責編碼產生QS信號分子丁基高絲氨酸內酯（N-bu-tanoylhomoserine lactone，C4-HSL/BHL）[24]，其本質和las系統產生的信號分子相同，也是一種AHL分子[24]。當信號分子C4-HSL達到一定濃度時，便可以和RhlR蛋白結合形成RhlR/C4-HSL復合物，從而調控綠膿菌素，鼠李糖脂，彈性蛋白酶等毒力因子的合成[25]。第三個系統則是僅在PA中發現的喹諾酮類信號系統（Pseudomonas quinolone signal，PQS）[19]，該系統的信號分子是2-庚基-3-羥基-4-喹諾酮（2-heptyl-3-hydroxy-4-quinolone）[26]和其前體2-庚基-3-羥基-4-喹啉（2-heptyl-3-hydrox-y-4-quinoline，HHQ）[27]。PQS系統主要參與調控綠膿菌素的合成，有研究表明該系統的基因PqsABCDE編碼生成的PqsE和HHQ都與綠膿菌素的產生密切相關[28-29]。還有研究表示PQS系統可以通過增加鼠李糖脂產量來促進生物膜的形成[30]，但其調控機制復雜且尚不清楚，仍需繼續深入研究。

另外，有研究表明，上述三種系統相互之間并不是獨立存在，PA的QS網絡中存在級聯調節機制。其中：las系統位于其他系統上游，其LasI基因最先被啟動，可主導控制QS網絡[31]。而LasI/LasR在被正向自我激活后，便可使las I表達上調，從而正向調控rhl系統，同時，rhl系統亦可反饋調控las系統的表達。pqs系統則在las系統的調控下，負責上調rhlI的表達，從而連接las系統和rhl系統[32]。近些年學者們還發現，iqs系統亦可參與到PA的QS網絡調控中[20]，負責正向調控PQS與C4-HSL的產生[33]。

QS系統負責調控生成PA的生物被膜，毒力因子以及耐藥基因等，從而增強其致病性。

2.2 QS系統抑制劑及其作用機制

病原菌通過生物膜和毒力因子來感染和破壞宿主細胞的整個過程，離不開QS系統的調節和控制[16]。研究表明，細菌的 QS 系統只調控細菌的毒力因子相關基因的表達，對細菌沒有殺滅作用，也不影響其生長[34]。以QS系統為作用靶點的細菌的QS抑制劑（Quorum sensing inhibitors， QSIs），是一種在不直接殺死細菌也不影響其生長的前提下，通過阻斷或干擾病原菌的QS系統來控制其感染或產毒的行為的抗菌藥物。近年來，已報道的阻斷細菌 QS 調控系統的方式主要有以下5種[35]：（1）抑制信號分子的形成；（2）拮抗 QS 通路中信號分子的相關受體靶點，阻斷信號分子和受體蛋白的結合；（3）使用結構類似物競爭性結合信號分子受體蛋白；（4）抑制信號分子的胞內外運輸與分泌；（5）降解信號分子。PA作為QS系統的典型代表，近些年的研究表明，QS系統抑制劑可在不影響細菌生長的前提下，大大降低PA的毒性[36-37]。而傳統抗生素的作用機制[38]主要是通過阻斷或干擾細菌蛋白質、細胞壁、DNA超螺旋、葉酸的合成等重要生命過程，直接將細菌殺死或者抑制細菌生長。與傳統抗生素相比，QSIs不會對細菌耐藥性產生選擇性壓力[39]，理論上可避免耐藥性抵抗問題，緩解PA耐藥，有望增強藥物的抗菌作用效果。

隨著國內、外對QS系統研究的不斷深入，篩選研發出易獲得、低成本、安全高效的QSIs已成為近年來相關領域的研究熱點。目前PA的QS抑制劑的來源主要有以下幾種[40]：（1）從天然產物中提取。（2）人工合成的AHL類似物。（3）從小分子化合物庫中篩選。（4）單克隆抗體以及QS淬滅酶。而天然產物中的中草藥，憑借其種類繁多、資源豐富、應用廣泛等特點，近些年逐漸成為國內研究人員研發的QS抑制劑的主要原料。目前，中國各地使用的中草藥已達5000種之多，大多數中草藥具有抗細菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲、抗氧化、抗腫瘤、調節腸道菌群等生物學活性，在預防疾病、臨床治療，養生保健方面具有重要作用[41]。很多清熱解毒類的中草藥在用于抗菌治療的同時甚至可以用于消除細菌的耐藥性，且具有低毒乃至無毒的特點[42-43]。有研究證實，具有QSIs活性的中草藥有效活性成分主要為苯丙素類、黃酮類、萜類和生物堿化合物等化學物質[8]。我國作為中草藥大國，有著數千年的中醫藥文化歷史，而中藥材作為中華民族的寶貴財富，底蘊豐厚，源遠流長。因此，從天然中草藥資源著手，篩選出安全有效PA的QSIs，不失為解決院內PA繼發感染和克服細菌耐藥的重要途徑。

3 中草藥對QS系統的抑制

3.1 中草藥粗提取物

目前有研究表明，有部分中草藥的提取液中富含上述有效成分，且抑制PA的QS系統調控毒力因子表達的效果顯著。劉靜雪等[44]采用旋轉蒸發法和冷凍干燥法得到了連翹提取物粉末，并用甲醇制備成了不同濃度的稀釋液。隨后以PAO1菌株作為受試菌株，探究了連翹提取物對PA的QS系統的抑制作用。研究發現，在不影響PA正常生長的情況下，連翹提取物可以有效抑制其QS系統調控的毒力因子表達，且與連翹提取物的濃度呈相關性。楊雪嬌[45]研究的山銀花粗提物也有類似的效果，其研究表明亞抑菌濃度下的山銀花粗提物可通過抑制QS系統中rhlI基因和lasI基因的表達來抑制PA毒力因子的表達。該結果表明部分中草藥的抑菌作用確實與QS系統基因相關。綦國紅等[46]的研究還表明，銀耳提取物也可抑制PA毒力因子的表達，且其研究進一步證明，該銀耳提取物抑制機制并不是由于抑菌作用，而是通過抑制QS系統所致。上述研究表明，部分中草藥的提取物確實可以有效抑制PA的QS系統，從而影響其毒力因子的產生。但由于中草藥粗提物中含有的成分較多，無法準確判斷究竟是哪種成分起到了關鍵的抑制QS系統的作用，因此，對于中草藥粗提取液抑制PA的QS系統還有待深入研究。

3.2 中草藥有效活性成分對PA的QS系統抑制作用3.2.1 苯丙素類化合物

（1）苯丙酸類化合物 ?植物中廣泛分布的酚酸類成分的基本結構是由酚羥基取代的芳香環與丙烯酸構成，稱為苯丙酸，具有這類骨架的成分屬于簡單苯丙素。許多苯丙酸類化合物是中草藥中的有效成分[47]，其中有部分化合物可以有效抑制銅綠假單胞群的QS系統。如咖啡酸是一種廣泛存在于檸檬皮、毛萇科植物升麻屬根莖、頜草屬植物根等中的化合物，可以與奎寧酸形成苯丙酸類化合物。于福浩等[48]選取了PA CMCC（B）1010作為受試菌株，研究了咖啡酸對于其QS系統的抑制作用。其結果表明：在亞抑菌濃度下的咖啡酸可以有效抑制QS系統中綠膿菌素、鼠李糖脂的產生，并且還可以抑制其泳動能力從而影響其生物膜的形成。而抑制作用的強弱也與咖啡酸的濃度呈相關性變化。對于其具體的抑制機制，該研究表明咖啡酸是通過抑制信號分子合成酶的分泌來抑制QS系統相關基因的表達。迷迭香酸是存在于丹參，薄荷等中草藥中的植物源酚酸類物質[49-50]。游桂香[51]研究表明迷迭香酸可在初期有效抑制PA生物膜的形成。同時該研究結果還指出，迷迭香酸與抗菌藥聯合使用亦可有效抑制PA的QS系統的表達。這也證明苯丙酸類化合物在臨床的用途廣泛，無論是單獨用藥還是聯合用藥，都為今后如何有效抑制PA的QS系統提供了新的思路和途徑。

（2）香豆素類化合物 ?香豆素類化合物是指鄰羥基桂皮酸內酯類成分的總稱，其廣泛分布于高等植物的根、莖、葉、花、果實、皮和種子等各部位，特別是在傘形科、蕓香科和瑞香科等科中廣泛存在[47]。7-羥基香豆素也就是傘形花內酯被認為是香豆素類化合物的母體，具有良好的抗菌、降壓和抗癌的作用，同時也可有效抑制PA毒力因子的作用以及干擾其生物膜的形成。李珊[52]研究表明，傘形花內酯可分別與QS相關基因LasI、LasR和RhlR形成2個、3個和3個氫鍵，從而抑制其表達相應的受體蛋白來抑制PA的QS系統相關毒力因子的表達以及干擾其生物膜的形成，且抑制能力呈濃度依賴性。且該研究表明，傘形花內酯可以有效延緩和抑制在低濃度的左氧氟沙星環境下，PA的耐藥性。因此傘形花內酯可以作為一種新型的抗菌藥物，為臨床治療提供新的思路。

3.2.2 黃酮類化合物

黃酮類化合物，是泛指具有酚羥基的苯環（A環與B環），通過中央三碳原子相互連接而成的一系列化合物，即由C6-C3-C6單位組成的化合物[47]。木犀草素是一種天然的黃酮類化合物，以糖苷的形式存在于金銀花，野菊花等中草藥中。耿亞飛[53]將木犀草素作為研究對象，測定了其對PA的QS系統的抑制作用，結果表明木犀草素可以通過抑制QS系統中OdDHL信號分子的生成、相關基因（lasR、lasI、rhlR、rhlI）的轉錄，以及與受體蛋白競爭相應的結合位點從而抑制PA的QS系統。該研究證明了天然中草藥中的有效活性成分之一黃酮類化合物確實可以從抑制QS系統來減少PA的毒力因子綠膿菌素，鼠李糖脂以及蛋白酶的合成，還可以顯著降低PA的群集運動和泳動能力以及有效抑制生物被膜的形成。此外，劉洋[54]研究表明，我國40種重大藥材之一的白芷中起主要抑菌作用的活性成分之一便是黃酮苷元或黃酮苷，對PA的QS系統也有一定的抑制效果。

3.2.3 萜類化合物

萜類化合物是由異戊二烯或異戊烷以各種方式連接而成的天然化合物，廣泛存在于各類中草藥中。萜類化合物常根據分子骨架中異戊二烯單元的數目進行分類，分為單萜、倍半萜、二萜和三萜等[47]。本文重點論述了單萜、二萜和三萜化合物對PA的QS系統的抑制作用。

（1）單萜類化合物 ?單萜是指分子骨架由2個異戊二烯單位構成、含10個碳原子的化合物[47]。香茅醇、香葉醇和香茅醛是廣泛存在于中草藥香茅中的化合物，其本質均屬于單萜類化合物。曾桃花[55]通過對上述三種化合物的研究，發現香茅醇、香葉醇和香茅醛均可通過不同的途徑抑制PA的QS系統的表達。香茅醛主要是抑制las系統、rhl系統和pqs系統中相關基因的表達，而香茅醇和香葉醇則是通過抑制pqs系統中信號分子與相應受體的結合從而抑制PA的QS系統，降低其毒力因子的產生。且由于其相應化學結構的差異，香葉醇對PA的QS系統的抑制率要高于香茅醛和香茅醇。但總的來說，這三個單萜類化合物均可通過干擾相應QS系統的調控從而抑制PA的QS系統。

（2）二萜類化合物 ?二萜是指分子骨架由4個異戊二烯單位構成，含20個碳原子的化合物類群[44]。穿心蓮內酯是一種雙環二萜化合物，具有抗炎活性成分。陳思敏[56]研究發現穿心蓮內酯可通過干擾QS系統中lasR基因，rhlR基因和pvdQ基因的表達來抑制PA的QS系統，同時還可通過抑制lasR和rhlR基因來控制其生物膜的表達。冬凌草是一種常見的中草藥，可用于退熱、止瀉等，對于一些呼吸道炎癥也有較好的治療作用，而其主要成分冬凌草甲素則是一種二萜類天然有機化合物，黃靖[57]選用冬凌草甲素標準品，以PAO1作為受試菌株，研究了其對PA的QS系統的抑制作用。結果顯示，在不影響PAO1生長的情況下，亞抑菌濃度的冬凌草甲素可以有效抑制其綠膿菌素、鼠李糖脂的分泌以及彈性蛋白酶的活性，并且可以在一定程度上抑制PA生物被膜的形成。

（3）三萜類化合物 ?三萜是一類由30個碳原子所組成的萜類化合物，廣泛存在于自然界，尤其以雙子葉植物中分布得最多[47]。中草藥白頭翁是一種羽扇豆烷型的三萜皂苷，其內所含的原白頭翁素具有抗菌作用[58]。呂子敏等[59]研究發現原白頭翁素與呋喃酮類QSI的結構極為相似，推測其能通過競爭AHL受體從而抑制PA的QS系統，從而降低PAO1菌株的毒力。

因此，萜類化合物可作為銅綠假單胞的QS系統抑制劑的候選藥物，而如何有效利用中草藥中的萜類化合物將其作為PA的QS系統抑制劑，還需更深入的研究。

3.2.4 生物堿

生物堿是一類重要的天然有機化合物，在植物界中分布廣泛[47]。黃連素是從中藥黃連、黃柏和三顆針中提純而來的生物堿，可增強機體的主動免疫功能發揮協同抗菌作用[60]。劉心偉等[61]研究發現，黃連素對Las系統中的LasR基因和Rhl系統中的RhlR基因有下調作用并且呈濃度依賴性，而las系統與rhl系統對PA生物膜的形成起到重要的調控作用。因此，黃連素可有效抑制PA生物膜的形成和成熟，降低其毒力，且黃連素與亞胺培南、環丙沙星等抗菌藥物聯用還可顯著增強其抗菌效果[62-63]，但具體機制仍需深入研究。

3.3 中草藥與抗生素聯用對PA的QS系統的抑制作用

臨床上常用的抗生素如β-內酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類等，雖然單用時均可以抑制PA的QS系統中毒力因子的表達、泳動能力以及生物膜的形成等，但由于近年來臨床上抗生素濫用的現象，PA對這些抗生素的耐藥現象已經越來越明顯。因此，有學者研究表明，將中草藥中的有效活性成分與抗生素聯用可增強抗生素的抑菌作用，如：將氨基糖苷類中的慶大霉素與中草藥中的黃芩聯用，可增強其抗菌活性[64]，喹諾酮類中的左氧氟沙星與中草藥中的穿心蓮內酯聯用可顯著影響PA生物膜的形成，但最佳配比還有待進一步驗證[56]。游桂香[51]也曾研究發現，在聯合用藥的情況下，藥物對于PA的QS系統的抑制作用更加顯著。因此，將臨床常用的抗菌藥與中草藥中的有抑菌效果的活性成分相結合可為臨床治療提供新的思路。

4 結語

近年來關于中草藥對PA的QS系統抑制效果的研究已經成為研究者們的研究熱點。研究發現中草藥中的不同有效活性成分可以不同的方式作用于PA的QS系統，但其具體的作用機制有待進一步深入研究。在面臨抗生素對耐藥菌的治療效果不佳，且研發新型抗菌藥物難度大、周期長的環境下，如何針對性地提取中草藥的有效活性并以此來研發新型抗菌藥將對解決細菌耐藥問題具有重要意義。但從目前研究現狀來看，單用一種中藥有效活性成分通常需要在較高濃度才能發揮抗菌作用。且大多數實驗尚處于體外研究階段，因此如何將有效成分進行人工合成修飾以此提高藥物抗菌能力并降低藥物對人體的毒性還需進一步探索。當然，除了單獨運用中草藥以外，中草藥與抗生素的聯合使用也是近年來研究的一大熱門。研究表明，部分中草藥與傳統抗生素聯用不僅可以增強傳統抗生素的抑菌活性，還可延緩細菌的耐藥性。但不論是單用中草藥還是將中草藥與傳統抗生素聯合使用，其具體的藥物配伍和濃度配比的研究還需進一步深入探索。加強中草藥的有效活性成分與抗生素聯合使用的研究對減輕臨床上PA對現有抗生素耐藥的問題具有重要意義。綜上所述，從細菌的QS系統著手，加強對以中草藥有效活性成分為基礎的QS抑制劑的研發將會為減輕臨床上PA對現有抗生素耐藥的問題提供新的思路和方法。

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