中國、美國、歐洲醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎指南的異同

摘要：醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎（HAP/VAP）的發病率近年來呈現增加趨勢，給患者預后帶來巨大挑戰，伴隨疾病的發生、診斷和治療管理產生的醫療負擔沉重，特別是細菌耐藥問題是當前急需面對的主要難題。為了規范應對HAP/VAP，我國的呼吸病學等相關專家在2018年制定了《中國成人HAP與VAP診斷和治療指南 （2018年版）》用于指導臨床工作，同時會參考美國感染病學會和美國胸科學會 《2016 年成人HAP和VAP的處理臨床實踐指南》以及2017年歐洲呼吸學會等組織編寫的《HAP/VAP診療指南》的指導意見。這三份指南在HAP/VAP診療領域，具有里程碑意義，但是，三份指南制定的背景、針對人群等有明顯的差異，作為臨床醫生有必要厘清三份指南的異同，才能科學地使用。

關鍵詞：醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎；多重耐藥；指南；異同；抗生素；醫療負擔

中圖分類號：R563.1" " " " 文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）02-0096-06

Similarities and Differences Guidelines for Hospital-acquired/Ventilator-associated Pneumonia in China， the United States， and Europe

Zhao Hua-chang，" "Liu Jia，" "Feng Ya，" "Du Jing

（The Fourth People’s Hospital of Chengdu， Chengdu" "610036）

Abstract： The morbidity of hospital-acquired pneumonia/ventilator- associated pneumonia （HAP/VAP） has been increasing in recent years， which poses a huge challenge to the prognosis of patients. The medical burden associated with the occurrence， diagnosis and treatment management of the disease is heavy， especially， the main problem is bacterial drug resistance， we urgently need to face， In order to standardize the management to HAP/VAP in 2018， Chinese experts in respiratory disease and other related experts formulated the Guidelines for the Diagnosis and Treatment of HAP and VAP in Chinese Adults （2018 Edition） to guide clinical work， and refer to the 2016 Clinical Practice Guidelines for the Management of HAP and VAP in Adults from the Infectious Diseases Society of America and the American Thoracic Society and the 2017 Guidelines for the Management of HAP/VAP by the European Respiratory Society and other organizations.These three guidelines are milestones in the field of HAP/VAP diagnosis and treatment. However， there are obvious differences in the background and target population of the three guidelines. It is necessary for clinicians to clarify the similarities and differences of the three guidelines so that the guidelines can be used in a" scientific way.

Key words： hospital acquired pneumonia/ventilator associated pneumonia；multiple drug resistance；guidelines；similarities and differences；antibiotic；medical burden

由美國傳染病學會/美國胸科學會（ IDSA/ATS）2016年編寫《成人醫院獲得性肺炎（HAP）和呼吸機相關性肺炎（VAP）的處理臨床實踐指南》（以下簡稱：美國指南）；歐洲呼吸病學會（ERS）/歐洲危重病醫學會（ESICM）/歐洲臨床微生物和感染學會（ ESCMID）/拉丁美洲胸科協會（ALAT）編寫的《HAP/ VAP診療指南》（以下簡稱：歐洲/拉美指南）；以及中華醫學會呼吸病學分會撰寫的《中國成人HAP/ VAP診斷和治療指南（2018年版）》（以下簡稱：中國指南）。針對HAP/VAP三份指南均根據最新的證據作出更新推薦意見，既共享了一些類似的觀點也充分體現了一些重要概念的差異。臨床醫師在引用指南的推薦意見時，三份指南共享觀點部分是沒有爭議的，但是針對差異部分的引用困惑較多，引用哪本指南？為什么要引用？為了回答這些困惑，筆者對其異同進行研究，現綜述如下。

1 HAP/VAP定義在中國、美國及歐洲/拉丁美洲指南中描述的異同

HAP是指患者住院期間沒有接受有創機械通氣，亦沒有處于病原感染的潛伏期，入院48 h后新發的肺炎；VAP是指氣管插管或氣管切開患者接受機械通氣48 h后發生的肺炎，或機械通氣撤機、拔管后48 h內出現的肺炎[1]。美國指南強調HAP特指與機械通氣無關的醫院獲得性肺炎；HAP與VAP分屬于不同患者群[2]，清晰地將HAP和VAP分開，但是忽略了需要無創機械通氣（NIV）患者，以及HAP患者在病程中因呼吸衰竭插管機械通氣的患者。歐洲/拉美指南強調HAP是院內環境中病原體導致肺實質感染，但是，在VAP的定義上特指在ICU有創機械通氣至少48 h后發生的呼吸機相關性肺炎，該指南認為VAP是HAP在ICU環境中特殊存在形式。如果患者已經發生感染（未注明部位）在治療期間需要機械通氣的重癥醫院肺炎患者不符合VAP的定義[3]。中國指南認為VAP是HAP的特殊類型，但是因病原學、治療和預防上有差異而分開描述；HAP患者因重癥需要有創機械通氣治療的仍然屬于HAP，但是按照VAP管理[1]。

三份指南針對HAP的定義是一致的，對于被歐美指南忽略的NIV48 h后發生的肺炎病例，中國指南將其歸類到狹義的HAP范圍。針對VAP都強調有創機械通48 h后發生的肺炎，但是，在發病環境、與HAP的關系上存在分歧，特別是歐美指南分歧明顯；中國指南對VAP的認識與歐洲/拉美指南有相似之處，但是后者強調ICU這個環境，同時對“已經發生感染（未注明部位）在治療期間需要機械通氣的重癥醫院肺炎患者不符合VAP的定義”這一提法未作詳細說明，易造成困惑，同時，也給VAP的診療留下了較大的模糊空間。

2 中國、美國及歐洲/拉丁美洲的HAP/VAP指南制定所采用流行病學研究的異同

2.1 美國指南的流行病學資料

美國指南認為HAP和VAP仍然是醫院護理的常見并發癥。調查發現，醫院獲得性感染（HAIs）占4%，其中HAP和VAP之和占HAIs的21.8%[4]。機械通氣的患者大約10%被診斷VAP[5]。VAP的全因死亡率介于20%～50%之間，歸因死亡率為13%[6]。對于HAP，一般認為比VAP輕一些，但是約有50%的患者會出現嚴重并發癥[7]，死亡率接近VAP[8]。

2.2 歐洲/拉美指南的流行病學資料

歐洲/拉美指南認為HAP占HAIs的第二位，是危重患者的主要死亡原因，發病率為0.5%～2%不等[9]。研究估計機械通氣的前5 dVAP的風險為每日3%，第5～10日的風險為每日2%，其余幾天為每日1%。與以前比較VAP的發生率似有減少，可能與采取VAP預防措施有關，但是在腦損傷和創傷患者中VAP的發生率很高，達到50%，可能與意識障礙和創傷時微誤吸有關[3]。VAP的風險具有時間依賴性，VAP死亡率和ICU出院是相互競爭的終點，研究發現歸因死亡率為10%[3]。

2.3 中國指南的流行病學資料

中國指南指出HAIs的發生率3.22%～5.22%，醫院獲得性下呼吸道感染為1.76%～1.94%[10-11]；13家大型教學醫院的HAP臨床調查結果顯示，在呼吸科病房與呼吸重癥監護病房（RICU）中 HAP的平均發生率為1.4%，其中RICU為15.3% ， 普通病房為0.9%。HAP平均全因病死率為 22.3%，其中VAP為34.5%[12]。針對我國46所醫院的17 358例ICU住院患者，插管總天數為91 448日， VAP的發病率為8.9/1 000機械通氣日，VAP 的發病率為9.7%～48.4%，或為（1.3～28.9）/1 000機械通氣日，病死率為21.2%～43.2%[1]。

2.4 指南標準的異同

三份指南針對HAP的流行病學結論介于2%以內；針對VAP的流行病學調查因為定義的差異，流調結果也是有差別的。因此，臨床醫生和公共衛生部門在應用流調數據時一定要參考本區域的指南標準。

3 中國、美國及歐洲/拉丁美洲的HAP/VAP指南推薦的預防建議的異同

3.1 指南針對HAP推薦的預防措施建議

歐美指南沒有針對HAP提出專門的預防措施。中國指南在HAP預防方面明確地提出，床頭抬高≥30o，預防誤吸、洗必泰口腔護理和擦浴、益生菌使用、加強基礎疾病治療和耐藥菌隔離防控等措施[1]。

3.2 指南推薦的預防VAP的策略

預防VAP的策略是—基于實施感染控制，即通過合理鎮靜和脫機計劃方案來縮短機械通氣時程，防止氣管導管內生物被膜形成（菌膜）、聲門下潴留物微量誤吸，以及來自胃的細菌和口腔定植菌移位到上呼吸道。歐洲/拉美指南在預防方面做了大量努力并提出推薦建議。美國指南沒有針對VAP的預防做特別推薦和建議，隨著醫院報銷和監管機構關于“零VAP概念”話題的出現，特別是美國食品和藥品監督管理局（FDA）支持20 d死亡率的觀點和在這一領域的隨機對照臨床試驗設計的終點替代方案后才開始重視VAP的[13]。中國指南非常重視VAP的預防，推薦：（1）盡可能選用NIV治療；（2）每天評估有創機械通氣及氣管插管的必要性，盡早脫機或拔管；（3）對機械通氣患者盡可能避免不必要的深度鎮靜，并定期喚醒行自主呼吸訓練，每天評估鎮靜藥使用的必要性，盡早停用；（4）給預期機械通氣時間超過48或72 h的患者使用帶有聲門下分泌物吸引的氣管導管；（5）氣管導管氣囊的充盈壓應保持不低于25 cmH2O；（6）無禁忌證患者應抬高床頭30o～45o；（7）加強口腔護理，推薦采用氯己定漱口液；（8）加強呼吸機內外管道的清潔消毒，推薦每周更換1次呼吸機管道，但在有肉眼可見污漬或有故障時應及時更換；（9）嚴格遵守無菌技術操作規程；（10）機械通氣患者早期活動，盡早開展康復訓練。

3.3 HAP/VAP的預防措施

針對HAP/VAP的預防，本文比較認同中國指南的推薦。研究發現在口咽部局部使用不吸收的抗菌劑（抗生素或者洗必泰）清除定植菌（SOD），或者選擇性消化道去污染（SDD），作用于口腔和腸道，同時對存在的定植菌去定植，與標準治療相比，降低VAP的發生風險和/或改善患者預后相關聯[3]。但是，Deschepper等[14]針對全院超過8萬例成人住院患者進行回顧性觀察性隊列研究發現14%的住院患者采用SOD，在去定植同時亦發現接受洗必泰口腔護理與死亡率增加顯著相關。通過該大型研究還發現，死亡風險估計值隨著死亡類別風險的降低而逐漸增加，在沒有獲得更多安全證據之前，不推薦針對需要機械通氣的患者采用選擇性SOD護理。是否采取SOD和SDD？筆者因擔心會破壞體內微生態環境和藥物本身的不良風險等安全因素，而持否定態度。

4 中國、美國及歐洲/拉丁美洲的HAP/VAP指南推薦的診斷評估的異同

4.1 HAP和VAP的診斷策略異同

隨著評分系統和新的監測指南應用于臨床有利于更精確地和客觀地識別肺炎[15]。如何診斷？首先是確立其存在，其次是搜尋致病病原體，推薦的診斷標準都是臨床癥候群加肺部影像學改變來診斷。不同的是，中國指南推薦在特殊情況下可以采用肺部超聲診斷HAP/VAP[1]。

4.2 HAP/VAP的評估量表選擇異同

針對HAP/VAP的評估，歐洲/拉美指南僅使用臨床肺部感染指數（CPIS）的概念，承認患者發生“HAP是低概率事件”這一術語指的是在臨床癥狀出現并持續72 h后，CPIS評分≤6或者臨床表現不高度提示肺炎的患者[3]，同時推薦采用臨床表現、序貫器官衰竭（SOFA）評分表及急性生理與慢性健康（APACHE）Ⅱ評分等多維度床旁評估。美國指南只采用臨床標準診斷和指導啟用終止抗菌治療。中國指南認為HAP/VAP嚴重程度評估對于經驗性選用抗生素和預后判斷有重要意義，因此引進SOFA評分及 APACHEⅡ評分[1]。筆者認為上述評估各有千秋，CPIS只能反應肺部情況，SOFA評分主要關注當前器官功能狀況，均難以系統性反應患者整體情況，因此建議單病種病患采用CPIS和SOFA聯合評估病情；多病種患者采用肺炎嚴重指數（PIS）和SOFA進行綜合評估，能有效地把基礎狀態和當前器官功能等一并考慮，但是PIS比較復雜，不易操作。

5 中國、美國及歐洲/拉丁美洲的HAP/VAP指南推薦的微生物學診斷方法的異同

HAP/VAP的微生物學診斷方法歐美指南分歧較大，采取何種診斷方法是爭議的重點，特別是采取侵入性還是非侵入性采集標本？是半定量還是定量培養？美國指南推薦非侵入性采集標本和半定量培養診斷VAP（弱推薦，低質量證據），認可痰標本作為HAP/VAP的病原診斷。歐洲/拉美指南為了減少抗生素的暴露和精準用藥，推薦疑似VAP患者，在啟用抗生素之前均需侵入性采集遠端氣道分泌物進行定量培養（弱推薦，低質量證據）；獲取HAP患者的下呼吸道標本（遠端定量培養或者近端定量培養或者定性培養）的重要性在于縮小經驗性抗生素使用（強推薦，弱證據）[3]。中國指南推薦HAP患者先通過非侵入性方法獲取標本及半定量培養；經驗性治療無效、疑似特殊病原菌感染或采用常規方法獲得的呼吸道標本無法明確致病菌時，再通過侵入性方法釆集標本行微生物學檢查（ⅢB）。VAP可以半定量培養或侵入性采集標本定量培養，并認為每周兩次氣道分泌物培養有助于預測VAP的病原學，如果定量培養為陰性有助于判斷是否停用抗生素（ⅡB）[16-18]。具體哪種方法有優勢呢？薈萃分析發現[19]，比較定量培養和定性培養與死亡率（相對風險 0.91）、機械通氣天數、住ICU時間、或者抗生素的調整等在統計學沒有顯著差異，但是研究結果有待商榷，納入一項研究里，將近90%的患者通過氣管內吸引物（ETA）獲得了病原菌鑒定，不到一半的患者采用了支氣管鏡獲取氣道末梢標本定量方法[20]，獲取標本的方法不同，病原鑒定結果需要批判地接納。醫生在改變任何抗生素治療方案之前查病原菌，如果是陰性，就降階梯策略或立即停用抗生素。定量樣本與定性樣本比較，依據定量樣本培養的綜合獲益可以減少患者的抗生素暴露，特別是在新啟動抗生素治療之前收集的定量樣本；VAP危重患者，采用有創技術獲取標本的獲益尚不清楚，由于支氣管鏡檢查對患者的氣體交換存在潛在危害，特別是存在急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和膿毒癥休克患者[21]。筆者認為在臨床上具體采用何種方法獲取標本，不能生搬硬套指南的建議，需要結合科室患者特點，及前期診療史擬定。非侵入性方法采集標本適用于可以配合完成口腔衛生和咳嗽有力的患者；對高齡、失智失能、咳嗽無力等患者難以獲得合格標本，因此對于這類患者侵入性采集標本是獲取合格標本的唯一措施。VAP患者有人工氣道，沒有必要推薦非侵入性方法采集標本，如果僅僅是為了獲取標本可以直接經人工氣道抽取下呼吸道分泌物半定量或者定量培養；如果主要目的是定向清除氣道分泌物，促進患者康復，并監測氣道病原情況，采用電子支氣管鏡侵入操作是非常必要的。定量培養工序相對復雜，需要對合格標本進行洗痰、溶痰、系列稀釋等工序，培養條件要求高，是否推廣需要各自醫院微生物室條件配套。

6 中國、美國及歐洲/拉丁美洲的HAP/VAP指南推薦的治療建議的異同

6.1 HAP/VAP指南推薦的治療建議的依據

指南推薦的方案可能在全球減少抗生素的選擇壓力，為控制耐藥菌形成和人類可持續發展創造有力的微生物環境。因此，指南都試圖在衛生經濟學和防范多重耐藥菌（MDR）菌株等方面最大獲益。推薦在啟動抗生素治療時納入患者的臨床特征、基礎疾病、器官功能狀態、所在醫院的病原微生物流行情況、既往使用藥物情況、藥物的PK/PD等進行疾病評估以縮小抗生素的選擇范圍。但是在具體實施上他們存在“和而不同”（見表1）。

美國指南評估MDR風險關注患者使用抗生素的時間與器官功能狀態。歐洲/拉美指南則重點強調患者所處環境的微生物流行情況與疾病嚴重程度關聯[22-23]。中國指南針對MDR危險因素的評估汲取了歐美指南的優點，并根據證據級別分為證據充分的耐藥危險因素和可能的耐藥危險因素[1]。

6.2 HAP/VAP指南推薦根據MDR風險評估選擇單藥還是聯合抗生素

討論MDR風險因素與HAP/VAP經驗性治療時采用單藥還是聯合抗生素方案相關。美國指南聯合治療的推薦意見主要與靶向治療和降階梯治療相關，對于VAP患者經驗性治療不推薦碳青霉烯類[2]。然而，歐洲/拉美指南指出治療嚴重感染時單藥治療比聯合治療的死亡率更高，推薦膿毒癥休克患者經驗性聯合治療[3]。中國指南推薦具有MDR銅綠假單胞菌或其他MDR革蘭陰性桿菌感染的危險因素或死亡風險較高的HAP/VAP患者聯合兩種不同類別的抗生素，否則可經驗性單藥治療（ⅢA）[1]。

6.3 HAP/VAP指南推薦抗感染療程

關于抗感染療程，三份指南都推薦7 d一個療程，而不是更長的持續時間，然而，推薦意見的強度有差異，美國指南是強推薦；歐洲/拉美指南在推薦該建議的同時（弱推薦），針對VAP患者的建議是7～8 d抗生素治療時間，該推薦適宜沒有免疫缺陷、肺囊性纖維化、胸腔積膿、肺膿腫、肺空洞或者壞死性肺炎等并發癥，以及對抗感染治療反應良好的患者。中國指南推薦HAP/VAP抗感染療程一般為7 d或以上，初始經驗治療恰當，致病菌單一，臨床療效好，無結構性肺病，免疫功能正常的病例療程7～8d[24]。中國指南采取籠統的描述，初始治療無效，病情危重、廣泛耐藥（XDR）或泛耐藥（PDR）菌感染、肺膿腫或壞死性肺炎者應酌情延長療程；歐洲/拉美指南特別指出：如果初始經驗治療不恰當，基于病原學檢查的多維度方法推薦療程超過1周；美國指南抗感療程推薦固定7d，只有在感染活躍的情況下延長療程。筆者在臨床更認可中國指南的推薦。

6.4 HAP/VAP指南推薦的合理用藥建議

基于合理用藥管理，指南強烈推薦降級策略或者目標性抗感染治療。歐洲/拉美指南不建議常規連續測血清降鈣素原（PCT）水平，來指導抗生素使用（強烈推薦，證據中等），僅用于治療失敗病例監測，因為，常規使用生物標志物的獲益尚不清楚，或者說是否能降低或終止VAP患者7d抗生素治療；另一方面，強烈建議接受機械通氣的HAP患者，常規監測生物標志物用于日常臨床評估，以預測預后[25]。遺憾的是，臨床上缺乏機械通氣患者發生呼吸系統感染和預測感染的嚴重程度的特異性標志物，研究發現，d 1和d 7的生物標志物水平如CRP、PCT、血管升壓素前體和A型利鈉肽前體（MR-proANP）與28d死亡率或者適當充足療程抗生素治療相關聯[3]。中國指南認為CRP、PCT是最常用的鑒別感染與否的標志物，特別是PCT值越高，提示感染越嚴重，是VAP患者死亡的重要預測因素，動態監測有助于指導抗生素治療[1]，凸顯生物標志物的重要性，但是指南沒有給出一個合適的閾值用于疾病判斷。美國指南針對HAP/VAP建議單獨采用臨床標準來判斷是否啟用抗生素（強推薦，中等質量證據）；建議使用 PCT 水平聯合臨床標準判斷是否終止使用抗生素。（弱推薦，低質量證據）。

6.5 HAP/VAP指南針對廣譜和窄譜抗生素選擇的建議

目前沒有針對MDR低風險患者經驗性使用廣譜或者窄譜抗生素獲益比較的隨機對照（RCTs）研究。一般來說，抗生素的使用會促進普通科室部分患者和ICU患者后期出現耐藥病原菌，三份指南都認為：絕大多數患者存在某一特定耐藥危險因素，因此采用廣譜抗生素經驗性治療是一個恰當的選擇。

7 結語

本文通過分析三份指南并抽出其差異（表2），同時也看到了他們的共識，其中包括：（1）限制抗生素使用療程；根據病原報告實施目標抗感染治療；（2）盡管生物標志物臨床使用廣泛，但是缺乏臨床獲益推薦；（3）尚待解決的問題—VAP診斷時是否采用的侵入性診斷技術。最后，三份指南認為，臨床上沒有采用生物標志物常規監測時，治療即為經驗性。美國指南選擇了一個特定的特征，如果患者出現器官衰竭就是MDR的危險因素，歐洲/拉美指南最突出的觀點是強調微生物環境（發病環境和科室細菌譜）和以膿毒癥休克為基礎的高死亡風險；中國指南強調綜合評估。筆者在生物標志物的臨床監測及意義上與三份指南看法有差異，筆者認為臨床應該推廣生物標志物常規監測，可以彌補病原學檢查周期長、體外敏感體內無效等問題；同時在沒有獲得合格呼吸道標本前提下，通過生物標志物檢查指導臨床選藥，屬于經驗性用藥范疇。推廣指南目的在于規范臨床醫師診療HAP/VAP，但是當不同的指南面世和面對具體病例時如何更好地運用指南，有待于每一位臨床醫師辯證學習和使用。

參 考 文 獻

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