肺結核合并侵襲性真菌感染1例及文獻分析

摘要：目的 血液惡性腫瘤患者因免疫功能受損而易發生多種病原體的感染，尤其結核合并侵襲性真菌感染時患者的死亡風險大大增加。由于抗結核和抗真菌感染藥物潛在的相互作用，使得二者合并感染時臨床用藥選擇非常有限，給臨床治療帶來嚴峻的挑戰，因此需要謹慎選擇合理的用藥方案。病例 本文報告的混合感染病例首次嘗試通過藥物濃度監測（Therapeutic drug monitoring，TDM）個體化用藥探索利福噴丁聯合泊沙康唑的用藥方案，結果顯示利福噴丁（膠囊劑型0.6 g，一周兩次）聯合泊沙康唑用藥導致泊沙康唑的峰濃度和谷濃度分別顯著降低了69.6%和75.7%。據報道泊沙康唑血藥濃度越高臨床療效越好，考慮患者安全的情況下增加泊沙康唑的治療用量，由800 mg/d調整為1 200 mg/d后治療有效。結論 建議臨床利福噴丁聯用泊沙康唑需要密切監測泊沙康唑的血藥濃度。

關鍵詞：急性髓系白血病；侵襲性真菌病；結核感染；泊沙康唑；利福噴丁；藥物濃度監測

中圖分類號：R978" " " " "文獻標志碼：A" " " " "文章編號：1001-8751（2023）02-0127-04

A Case of Invasive Fungal Infection Complicated with Tuberculosis Infection and Literature

Li Guo-hui，" " Liu Cong，" "Liang Ying-min

（Department of hematology， Xi’an international medical center hospital，" " "Xi’an" "710100）

Abstract： Objective Patients with hematological malignancies are at risk of infection with multiple pathogens due to impaired immune function. Mixed infection of tuberculosis and invasive fungi will increase the risk of death. Clinical drugs for tuberculosis and fungal infections are limited， and a reasonable drug regimen needs to be established. Case The mixed infection case reported in this paper is the first attempt to explore the drug regimen of rifapentine combined with posaconazole through therapeutic drug monitoring （TDM） individualization. The results showed rifapentine （0.6 g capsule twice a week） combined with posaconazole significantly reduced the peak and trough concentrations of posaconazole by 69.6% and 75.7%， respectively. Increasing the plasma concentration of posaconazole would appropriately improve the therapeutic efficacy of IFD. Increasing posaconazole dosage based on safety was effective after adjusting from 800 mg/d to 1200 mg/d. Conclusion It is suggested that the clinical combination of the two drugs should closely monitor the blood concentration of posaconazole.

Key words： acute myeloid leukemia;" "invasive fungal infections;" "tuberculosis infections;" "Posaconazole; rifapentine;" "therapeutic drug monitoring

1 引言

血液惡性腫瘤患者通常合并免疫功能不全，是發生感染的高危人群。如結核感染對患者的肺部損害大，治療周期長，同時侵襲性真菌感染，會加快病情進展、危害增大、病死率增高，因此當多種病原體引起混合感染會顯著降低血液基礎疾病的治療成功率，同時也會讓患者的死亡風險大大增加，所以血液惡性腫瘤患者的混合感染需要提前進行預防或關注[1]。

世界衛生組織（WHO）發布的最新結核感染指南推薦利福平和利福噴丁為主要的抗結核感染藥物[2]。侵襲性真菌感染臨床主要用藥包括兩性霉素B，三唑類和棘白菌素類藥物，其中可以長期服用的口服廣譜藥物只有伏立康唑和泊沙康唑兩種藥物，但該兩種藥物與利福霉素類藥物存在藥物相互作用[3-4]。伏立康唑禁止與利福平合用[3]，泊沙康唑和利福平聯合治療期間，泊沙康唑的血藥濃度可顯著下降，除非對患者的益處超過風險，否則必須避免聯合使用[4]。因此當結核合并侵襲性真菌感染時，考慮到藥物相互作用的情況，藥物治療的選擇就很有限。文獻報道利福噴丁和利福平理論上和其他藥物產生的藥物相互作用類似[5]，但是目前沒有相關臨床數據的報道，患者在沒有其他藥物可選擇的前提下，考慮治療為患者帶來的受益可能高于藥物相互作用帶來的風險。我們首次采用了利福噴丁聯合伏立康唑或泊沙康唑，以期達到治療效果，故對此病例進行介紹，以期為結核合并侵襲性真菌感染的血液惡性腫瘤患者的治療提供參考。

2 病例資料

男性患者，68歲，2020年2月因間斷咳嗽、痰中帶血絲在當地給予廣譜抗生素碳青霉烯類藥物美羅培南（1 g q12 h）2周，臨床癥狀咯血、發熱等臨床癥狀均沒有明顯改善。2020年5月就診于我院，入院檢查胸部CT：右側鎖骨上窩，右肺門及縱膈多發腫大淋巴結（圖1A），雙肺間質纖維化伴感染，雙肺肺氣腫，右側胸膜增厚（圖1B）。右鎖骨上窩淋巴結活檢：小條狀增生纖維組織肉芽腫性炎癥伴局部壞死，檢查提示結核可能，纖維支氣管鏡下行氣管下段及右肺上葉活檢，提示黏膜慢性炎癥伴肉芽形成，考慮結核。血常規：白細胞計數（WBC） 1.88×10 9/L，血紅蛋白濃度（HGB）89 g/L，血小板計數（PLT）103×10^9 /L，遂骨髓相關檢查，結果提示急性髓系白血病（AML）M2型。給予口服“異煙肼一次0.3 g，一日1次，利福噴丁膠囊一次0.6 g，一周2次，吡嗪酰胺一次0.5 g，一日3次”持續用藥治療結核，同時開始地西他濱+阿糖胞苷（DAC+CAG）方案進行首次誘導化療。患者肺部及淋巴結病變雖持續存在，但沒有進一步進展，化療結果為血液學緩解（Hematologic response，HR）后，患者順利出院。

2020年9月再次行DAC+CAG方案進行鞏固化療，化療后一周患者發熱，給予鹽酸莫西沙星一次0.4 g，一日1次抗感染治療，持續10 d，患者癥狀好轉，第二次化療結果仍為血液學緩解（Hematologic response，HR）。因患者持續不能達到完全緩解（CR），2020年10月份第三次更換為多柔吡星脂質體+阿糖胞苷方案化療，化療后一周患者出現發熱、咳嗽、寒顫，考慮到患者粒細胞缺乏，所以給予哌拉西林/他唑巴坦 2.5 g q12 h抗感染治療，用藥3 d后患者仍發熱，根據肺部計算機斷層掃描（CT）結果疑似侵襲性真菌感染，增加伏立康唑（0.2 g q12 h）片劑治療，用藥一周后CT檢查（圖2A），發現患者雙肺炎癥較前有所加重，右肺下葉及左肺上葉病變范圍有所增大，縱膈及鎖骨上窩淋巴結未見明顯變化，新增少量胸腔積液，血清G試驗0.795 ng/L，GM試驗0.93 ng/L。

伏立康唑用藥后進行治療藥物監測（Therapeutic drug monitoring，TDM），連續兩次TDM結果顯示伏立康唑峰濃度為0.41 μg/mL和＜0.05 μg/mL，伏立康唑有效濃度在1～6 μg/mL[6]，兩次監測伏立康唑血藥濃度均小于有效濃度。用藥三周后再次復查胸部CT：左肺上葉病變范圍有所增大，左側少量胸腔積液略吸收（圖2B），考慮患者感染病情還在加重，且伏立康唑的血藥濃度無法達到有效濃度，換用泊沙康唑口服混懸液（10 mL q12 h）進行挽救性治療，用藥一周后患者體溫正常，肺部明顯好轉，泊沙康唑達穩態后進行TDM，泊沙康唑Cmin為0.43 μg/mL。參考指南中泊沙康唑血藥濃度的建議[6]，增加泊沙康唑的用藥頻率（10 mL q8 h）以提高泊沙康唑的血藥濃度[7]，再次用藥8 d達穩態后泊沙康唑Cmin為0.58 μg/mL。待患者泊沙康唑血藥濃度穩定后患者順利出院并持續使用泊沙康唑10周，肺部CT顯示感染明顯好轉（圖3A～B）。

2021年3月27日患者因再次肺部感染住院，此時按照治療療程，已停抗結核藥物3周，停用泊沙康唑1月。行相關檢查后疑似侵襲性曲霉菌感染復發（圖4A）[8]，再次給予泊沙康唑（10 mL q12 h），1周后監測泊沙康唑血藥濃度Cmin為1.77 μg/mL （圖5），用藥1月后復查胸部CT（圖4B），病灶明顯吸收，患者急性髓系白血病無復發，抗真菌治療明顯好轉并出院。

3 討論

本病例詳細記錄了在藥物選擇有限的情況下通過個體化用藥成功治療一名急性髓系白血病（AML）患者結核合并侵襲性真菌感染。利福噴丁與其他利福霉素類藥物一樣[2]，是細胞色素酶（CYP450）誘導劑，利福平、利福布丁和利福噴丁對細胞色素P4503A4酶（CYP3A4）誘導程度：利福平＞利福布丁＞利福噴丁[9]，考慮到安全用藥，優先選擇WHO最新指南推薦的利福噴丁作為患者首選抗結核用藥[2]。該患者符合侵襲性真菌病（Invasive fungal disease，IFD）的診斷標準[8]，高度疑似侵襲性肺曲霉感染，所以首選伏立康唑進行診斷驅動治療。基于潛在的藥物相互作用，用藥后對患者進行及時的藥物濃度監測，因為利福噴丁對CYP450酶的誘導作用，伏立康唑的代謝大大增加，導致伏立康唑的血藥濃度一直未達到有效濃度（1～6 μg/mL），患者臨床癥狀沒有明顯改善。考慮泊沙康唑口服混懸液使用后在人體內的肺組織濃度遠高于血液濃度[10]，經患者同意及時換用泊沙康唑口服混懸液進行治療，血藥濃度監測顯示泊沙康唑口服混懸液的血藥濃度在0.5 μg/mL左右，達到了指南推薦泊沙康唑用于預防IFD的血藥濃度閾值（Cmin＞0.5 μg/mL）[6]，但指南推薦泊沙康唑用于治療IFD的血藥濃度閾值為Cmin＞1.0～1.25 μg/mL [6]，同時Dekkers教授曾報道過[11]泊沙康唑挽救性治療侵襲性曲霉感染時，泊沙康唑血藥濃度越高臨床療效越好，所以可以使用泊沙康唑1 200 mg/d進行治療。

我們對國內外數據庫中1970—2022年6月的文獻進行了全面檢索，使用關鍵詞“rifamycin ”和 “posaconazole”，其中有4篇文獻是關于泊沙康唑和利福霉素類藥物藥物相互作用的研究[12-15]，排除一篇2013年發表的相關綜述[16]。見表1。

2007年Krishna教授[14]發表了一項針對健康受試者服用泊沙康唑口服混懸液后，合用藥物對其生物利用度影響的前瞻性研究，研究結果顯示泊沙康唑和利福布丁合用后，泊沙康唑的Cmax和AUC均有所下降，峰濃度（Cmax） 和曲線下面積 （AUC[τ]） 分別降低了43% （P= 0.005）和49% （P= 0.008）。

2010年Carina教授[15]發表了病例報道，一位慢性肉芽腫性疾病的患者同時使用泊沙康唑口服混懸液和利福平后， 結果顯示泊沙康唑達穩態濃度Cmin是0.66 μg/mL， 泊沙康唑血藥濃度在合用利福平后d 21和d 33分別降低80.3% （0.13 μg/mL） 和 57.6% （0.28 μg/mL）。

Dolton教授分別在2012年[12]和2014年[13]發表了兩篇泊沙康唑藥動學的臨床研究，分別是一項前瞻性和一項回顧性的臨床研究。在2012年的前瞻性臨床研究中，入組86名使用泊沙康唑混懸液預防或治療的患者中，3%的患者同時使用了苯妥英或利福平，結果顯示泊沙康唑的血藥濃度顯著降低（P＜0.01），作者認為苯妥英或利福平顯著降低了泊沙康唑在患者體內的暴露。2014年發表的回顧性的臨床研究中，入組20名健康志愿者和82名使用泊沙康唑治療的患者，同時使用了利福平或苯妥英，導致泊沙康唑的清除率增加600%。

根據泊沙康唑已發表的藥代藥動學數據，800 mg qd、400 mg bid和200mg qid不同給藥方案下，泊沙康唑血藥濃度分別為0.162，0.32和0.517 μg/ mL。研究結果說明增加用藥頻次可以增加血藥濃度[7]，經患者同意我們及時對泊沙康唑口服混懸液的用藥劑量進行調整，增加用藥頻次為每日3次，泊沙康唑的血藥濃度有所增加，臨床癥狀也顯示明顯好轉，說明在藥物選擇有限的情況下，混合感染患者使用利福噴丁治療結核感染的情況下，使用泊沙康唑1200mg/d治療侵襲性真菌感染顯著有效。

本病例報道中，一周兩次的利福噴丁合用泊沙康唑后，泊沙康唑的峰濃度和谷濃度分別降低了69.6%和75.7%。增加泊沙康唑1 200 mg/d后治療顯著有效。我們首次成功借助TDM個體化用藥手段來探索利福噴丁聯合泊沙康唑用藥方案治療血液惡性腫瘤患者結核合并侵襲性真菌感染的病例，鑒于利福噴丁會明顯降低泊沙康唑的血藥濃度，建議臨床實踐中利福噴丁聯合泊沙康唑治療血液惡性腫瘤患者的結核合并侵襲性真菌感染需密切監測泊沙康唑的血藥濃度。

致謝：感謝默沙東（中國）投資有限公司馬文娟女士在文獻檢索上的大力支持。

參 考 文 獻

Alastruey-Izquierdo A， Cadranel J， Flick H， et al. Treatment of chronic pulmonary aspergillosis： current standards and future perspectives respiration[J]. Respiration， 2018， 96（2）： 159-170.

World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1： prevention – tuberculosis preventive treatment[J/OL]. Geneva， 2020. Licence： CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

Pfizer， 伏立康唑片說明書[DB/OL].https：//www.pfizermedicalinformation.cn/products/package-insert/vfend-tablets.

MSD， 泊沙康唑口服混懸液說明書[DB/OL].https：//www.msdchina.com.cn/product#p1N.

Anne M， Baciewicz C， Chrisman R， et al. Update on rifampin， rifabutin， and" rifapentine drug interactions[J]. Curr Med Res Opin， 2013， 29（1）： 1-12.

Ashbee H R， Barnes R A， Johnson E M， et al. Therapeutic drug monitoring （TDM） of antifungal agents： guidelines from the British Society for Medical Mycology[J]. J Antimicrob Chemother， 2014， 69（5）：1162-1176.

Farkad E. Oral bioavailability of posaconazole in fasted healthy subjects （comparison between three regimens and basis for clinical dosage recommendations）[J]. Clin Pharmacokinet， 2005， 44 （2）： 211-220.

中國侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則（第六次修訂版）[J]. 中華內科雜志， 2020， 59（10）： 453-459.

Li A P， Reith M K， Rasmussen A. Primary human hepatocytes as a tool for the evaluation of structure-activity relationship in cytochrome P450 induction potential of xenobiotics： evaluation of rifampin， rifapentine， and rifabutin[J]. Chemico-Biological Interactions， 1997， 107： 17-30.

John E. Intrapulmonary pharmacokinetics and pharmacodynamics of posaconazole at steady state in healthy subjects antimicrob[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2009， 53（2）： 703.

Dekkers B G J， Bakker M， van der Elst K C M. Therapeutic drug monitoring of posaconazole： an update[J]. Curr Fungal Infect Rep， 2016， 10： 51-61.

Dolton M J， Ray J E， Marriott D， et al. Posaconazole exposure-response relationship： evaluating the utility of therapeutic drug monitoring[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2012， 56：2806–2813.

Dolton M J， Brüggemann R J， Burger D M， et al. Understanding Variability in Posaconazole Exposure Using an integrated population pharmacokinetic analysis[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2014， 58（11）： 6879-6885.

Krishna" G，" Parsons A， Kantesaria B， et al. Evaluation of the pharmacokinetics of posaconazole and rifabutin following coadministration to healthy men[J]. Current Medical Research and Opinion， 2007， 23（3）： 545-552.

Hohmann C， Kang EM， Jancel T. Rifampin and posaconazole coadministration leads to decreased serum posaconazole concentration[J]. Clinical Infectious Diseases， 2010， 50： 939-940.

Anne M. Update on rifampin， rifabutin， and rifapentine drug interactions[J]. Current Medical Research Opinion， 2013， 29（1）： 1-12.