高危多發性骨髓瘤如何治療

多發性骨髓瘤（MM）是一種克隆性漿細胞異常生長的惡性病變，大約占所有血液系統惡性腫瘤的13%。從當前的發展情況來看，MM的患病率已高于急性白血病，尤其在中老年人群常見，且男性發病率高于女性。MM在臨床上的病癥表現多種多樣，主要為血鈣升高、腎功能不全、貧血、骨痛等，也可表現為感覺異常、肝脾大、淋巴結增大、高熱等癥。經相關領域學者的不斷研究，多發性骨髓瘤的創新療法取得諸多進展，如新型免疫性制劑及蛋白酶體抑制劑的應用，使得MM的治療效果有了大幅度提升。但對部分高危多發性骨髓瘤（HRMM）患者而言，其治療有效性一直是臨床研究的難點。并且，該病易反復發作，患者疼痛嚴重時需長時間臥床，對生命健康和生活質量產生嚴重影響。本文對HRMM的治療方案進行詳細介紹。

蛋白酶體抑制劑

蛋白酶體是由眾多中性蛋白水解酶所形成的蛋白酶復合體，其活性對保持細胞內環境平衡會起到很大影響。癌細胞生長和基因組的不穩定性，會增加對蛋白酶體的依賴，以便去除錯誤折疊或受損的蛋白質，保證內穩態。對于HRMM患者，蛋白酶體抑制劑是常用藥物，以硼替佐米最為常見，對癌細胞有一定的細胞毒性，可抑制腫瘤生長。該藥物可單獨使用，也可以和以下藥物聯合使用： 美法侖和波尼松（VMP方案）、沙利度胺和地塞米松（VTD方案）、來那度胺和地塞米松（VRD方案）、環磷酰胺與地塞米松（CyBorD方案）、環磷酰胺和潑尼松、脂質體多柔比星、多柔比星（阿霉素）和地塞米松。卡非佐米是近兩年在中國獲批的藥物，用于治療復發或難治性多發性骨髓瘤，為患者帶來了新的治療選擇。該藥的作用機制是通過阻斷癌細胞內蛋白酶體分解蛋白的功能，使得癌細胞內蛋白過度積累，最終不能承受而死亡。因為骨髓瘤細胞中含有大量異常蛋白，所以卡非佐米引起的骨髓瘤細胞死亡效果更為明顯。2016年，卡非佐米獲得美國FDA批準，可以作為單一療法，或者與地塞米松或地塞米松＋來那度胺構成的組合療法進行治療。

免疫調節劑

MM發生克隆演變與免疫抑制微環境有一定關系。免疫抑制微環境一方面可以發揮對癌細胞的保護功能，也能增強免疫逃逸；另一方面通過限制免疫治療的療效，導致自身免疫系統很難將殘余的癌細胞清除。MM在骨髓微環境中，會對免疫細胞進行免疫編輯，使之迅速老化、耗竭，甚至失能，不發揮免疫監督功能。所以，維持人體的免疫微環境和免疫平衡對治療HRMM十分重要。

沙利度胺以及來那度胺、泊馬度胺都是治療MM的基石。利度胺類似物的機制是抑制CRBN的泛素化-蛋白酶體途徑降解過程，上調CRBN水平，促進其最終多聚泛素化和蛋白酶降解。而在多發性骨髓瘤細胞中，核心淋巴轉錄因子IKZF1和IKZF3的降解會促進細胞凋亡。T細胞的IKZF3降解則會導致IL-2上調，并抑制活化單核細胞中的TNFα生成。沙利度胺類似物可以抑制血管生成，刺激T細胞分泌IL-2和增強NK細胞的自然殺傷能力。雖然已有完整的數據支持其免疫調節作用，但至于免疫調節作用在介導治療作用中的重要程度，目前還不確定。沙利度胺類似物和其他抗骨髓瘤藥物存在協同作用；而來那度胺和硼替佐米有協同，但也存在對立作用，例如硼替佐米抑制蛋白酶體，而蛋白酶體是來那度胺誘導新底物降解的主要介導物。硼替佐米可抑制胰蛋白酶活性和細胞增殖基因的表達，這與來那度胺的阻滯細胞周期、抑制細胞增殖具有協同效果。除了蛋白酶體抑制劑，來那度胺還與地塞米松、HDAC抑制劑、STAT抑制劑和單抗有協同作用；也可以加強NK細胞功能，其機制可能是上調IL-2，而這對于來那度胺聯合單抗時的活化非常重要。

抗體類藥物

CD38是當前最常用的一種治療藥物，其在漿細胞中廣泛表達，在長期生存的漿細胞和MM的啟動漿細胞都表現較高的水平，說明可以有效清除MM干細胞。FDA已經批準2個抗CD38單抗，即達雷妥尤單抗和isatuximab。其中，達雷妥尤單抗是一種人源化IgG1單抗，在復發/難治多發性骨髓瘤的單藥ORR為29%，聯合地塞米松和硼替佐米或來那度胺，則可以進一步提高PFS。近年來，達雷妥尤單抗開始應用于初治多發性骨髓瘤，聯合來那度胺和地塞米松有較好的治療活性和耐受性，是老年或unfit患者的首選。Isatuximab是嵌合IgG1抗體，靶向于一個獨特的抗原表位，與達雷妥尤單抗一樣，可以通過不同的機制誘導細胞死亡、抗體介導的細胞毒作用（ADCC）、補體激活等，還會抑制CD38酶活性，從而調節微環境以抑制腫瘤生長。達雷妥尤單抗、來那度胺、蛋白酶體抑制劑、地塞米松的四藥聯合方案較VRD的MRD陰性率更高，分別為51%和20%，這一方案可能會成為新診斷fit多發性骨髓瘤患者的標準治療。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑是一種有效的抗癌藥物，通過調整機體的免疫反應強弱預防機體的損傷和損害。CTLA-4抑制劑和PD-1抑制劑（PD-1/PD-L1抑制劑）是目前臨床應用最多的兩種藥物，對實體瘤和血液腫瘤具有良好的治療效果。在MM中，盡管骨髓瘤細胞會表達PD-L1，但是PD-1的表達較少，這說明PD-1的抑制對MM患者T淋巴細胞的活化作用是不夠的。將PD-1/PD-L1抑制劑應用在HRMM患者的治療中有一定效果，但具體療效尚不顯著。相關研究表明，將PD-1/PD-L1抑制劑聯合IMiDs后，pembrolizumab聯合泊馬度胺和地塞米松（Pd）治療復發難治性MM患者的總有效率為60%，mPFS為17.4個月，安全性可控，但后期死亡率卻會增加。當前，免疫檢查點抑制劑與CD38單抗等藥物結合治療的研究仍在繼續。

靶向性藥物

雖然MM已被證實有非常多的疾病相關基因突變，包括NRAS、KRAS、BRAF突變等，但具有確切療效的靶向治療手段仍在探索中。MM的發病與染色體、基因的改變存在聯系，會導致漿細胞發育異常。所以，改變MM異常的基因組是治療的重要方向。

MYC是早期發現的原癌基因，在細胞生長、凋亡、分化等生物學階段中均發揮作用，并與多種腫瘤的產生和演變有關。許多專家學者指出，MYC的變異是單克隆丙種球蛋白病（MGUS）向MM過渡的觸發器，也被認為是MM進展的晚期基因組事件，MYC重排與MM不良預后存在聯系。在早期生發中心的B細胞、MGUS及MM，甚至髓外漿細胞瘤，和MYC都有密切聯系。近些年來研究顯示，MM疾病發展有賴于MYC、RAS基因，核轉錄因子KB等信號通路的激活。另外，不管MYC是哪種易位方式，MM均受到易位靶點增強子序列限制，使得MYC過度表達。目前，臨床也有正在以MYC為靶點的臨床試驗。

異體造血干細胞移植

異體造血干細胞移植（allo-HSCT）通過高劑量的放化療、免疫調控預處理，去除受體中的惡性腫瘤細胞、異常克隆細胞、阻斷感染機制，然后將異體造血干細胞移植給受體，以實現治療的目的。從理論上來說，allo-HSCT是治療HRMM的唯一有效治療手段。但是，因總體的PFS和OS并沒有改善，所以allo-HSCT在治療HRMM方面，并未被廣泛應用。有相關的Ⅲ期試驗提出 ，allo-HSCT作為一線治療可能會使 HRMM 患者生存預后得到改善。其研究顯示，進行allo-HSCT治療的患者PR或有非常好的部分緩解（VGPR）比例，從移植前的23%提高至71%。allo-HSCT對于HRMM，尤其是年輕患者，是一種很有前景的醫療方法。一項回顧性研究發現，接受清髓性預處理案 （ MAC） 的患者都具有高風險特征， 但仍有28.6%的患者能長期存活， 且MAC與RIC方案的NRM 并沒有明顯差異。因此，對于認真選擇的HRMM患者， MAC方案可能是一個合適的可選項。目前，對于年輕且有積極治療意愿的 HRMM 患者， 可考慮選擇早期行allo-HSCT， 但預處理方案有待進一步研究探討。

嵌合抗原受體T細胞免疫療法

嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）屬于免疫治療的一種，主要用于惡性血液病和惡性腫瘤的治療。該法從患者血液中收集分離T細胞，之后進行基因修飾，加強對抗癌細胞的靶向和殺傷能力；待T細胞在體外大量培養擴增后，再輸入患者體內并繁殖，最終識別體內癌細胞，并將其殺滅，具有較強的靶向性。CAR-T在臨床中的使用越來越廣泛，對不同的血液系統腫瘤均有良好的療效。在HRMM疾病中，CAR-T可針對腫瘤細胞膜表面特異性抗原產生定向T細胞或NK細胞，直接殺傷腫瘤細胞，使治療更具針對性及有效性。作為靶點進行CAR-T研究的抗原較多，例如CD19、CD138、BCMA、Kappa輕鏈等。從當前的研究看，以BCMA為靶點的CAR-T結果更佳。BCMA主要表達于惡性多發性骨髓瘤B細胞，晚期B細胞和漿細胞的表面。BCMA與兩個同源配體結合，分別為B細胞的活化因子（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL），導致NF-KB和MAPK8/JNK激活，并為MM細胞傳遞關鍵的生存信號。美國針對BCMA的CAR-T研究，在最高劑量組，復發難治MM患者的ORR達到81%，完全緩解（CR）率為13%，療效與CART細胞擴增存在密切聯系。Bb2121是二代CAR-T，與NCI不同，采用4-1BB作為共刺激區域。Ⅰ期臨床試驗劑量遞增組的結果顯示，ORR為85%，45%患者獲得CR或以上結果，中位起效時間僅為1個月；所有有效患者均達到了微小殘留病灶陰性，中位反應持續時間為10.9個月，mPFS為11.8個月。當前這一方面的研究逐漸增多，說明其在MM治療方面存在較大的潛力。

其他作用機制的藥物

核輸出蛋白1抑制劑（XPO1）是karyopherin-β家族最主要的出核轉運受體之一，參與240種蛋白的出核轉運，包含了許多抑癌基因蛋白（TSPs），如P53、P73和FOXO1等；生長調節蛋白（GRPs）， 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；還有抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。XPO1是一種抗腫瘤藥物，可抑制XPO1的出核轉運，并能抑制TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的異常出核轉移，維持其細胞中的活性，起到抑瘤的效果。Selinexor是一類選擇性XPO1抑制劑，通過抑制XPO1導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內堆積，誘發癌細胞選擇性壞死，直接殺滅MM細胞。對于經PI、IMiD、單克隆抗體治療，但效果較差的 HRMM 患者，可采用selinexor 和地塞米松療法，能從治療中獲益。

中醫治療

HRMM在臨床上多表現為貧血、面黃、乏力、心慌、氣短。大多數患者會出現腰痛，少數發生病理性骨折，可能會誤診為骨質疏松、腰椎間盤突出等；也有的患者會出現蛋白尿，易被誤診為腎炎。在西醫治療的同時，給予中藥治療可提高臨床療效。

中醫認為，MM疾病的發生屬于陰陽氣血失調、臟腑虧損，使得肝郁氣滯，痰瘀互結，熱毒內蘊而導致。在治療中，注重肝腎失調、臟虛瘀毒非常關鍵。所以要從調治脾胃、補益氣血、清除瘀毒、滋養肝腎、清熱解毒等方面入手，所選擇的藥方應有疏肝宣痹，搜風排泄、化瘀解毒之功效。在對脾腎進行調節治療時，可選用地黃、枸杞、山茱萸、菟絲子、女貞子、杜仲、淫羊藿、何首烏等藥材；在補益氣血方面，可采用黃芪、白芍、太子參等；在解毒散結方面，可采用白花蛇舌草、白毛藤、山慈菇、土茯苓、貓爪草、半枝蓮等；在活血化瘀方面，可選擇莪術、桃紅、丹參、水蛭等；柴胡、垂盆子、虎杖則可以應用在疏肝泄熱中。由于不同的中藥材所起到的功效不同，因此在給予患者中藥治療時，要辨證分析，分清虛實主次，有利于確定藥方和藥物劑量。另外，在進行辨證時，要注意分清陰虛陽虛，給予病患針對性的溫陽祛寒藥和滋陰清熱藥。值得注意的是，有的化痰逐瘀藥及祛邪解毒藥存在一定的毒性和副作用，需根據每位患者病情和身體狀況適當給藥，這樣才能夠保證治療效果。

對于MM患者可以給予解毒活血中藥，讓積聚在骨髓中的熱毒祛除；給予補腎壯骨中藥，可以讓骨髓恢復造血功能，使得骨髓再鈣化。所以，在實施化療等方式治療的同時，可選擇人參、補骨脂、白花蛇舌草、雄黃、熟地、地龍等補腎、解毒、活血壯骨中藥材。臨床已有研究證實，使用中西醫結合的方式治療MM具有顯著的效果，可以起到扶正祛邪的功效。解毒壯骨中藥不僅能夠加強病患機體的免疫功能，還可以誘導骨髓瘤細胞凋亡，減少骨髓瘤細胞，在加強骨密度、防治骨質疏松、病理性骨折方面作用明顯。另外，化療會讓患者出現一些不良反應，而中藥可以對抗化療副作用，加強患者免疫功能，刺激骨髓造血，改善貧血，能在很大程度上改善病情，減輕臨床癥狀，延長患者生存時間。

由于高危多發性骨髓瘤在臨床的治療難度較大，應注重日常飲食習慣。如患者大多會伴發腎功能不全，飲食應以優質蛋白質為主，如牛奶、雞蛋等，盡量不要攝入植物蛋白，如豆漿、豆腐，以限制蛋白質的攝入量，避免加重腎臟負擔。在治療和康復期內，可以依據患者的飲食喜好，選擇相應的中藥與食物組成藥膳，如黃芪、龍眼肉、枸杞、豬脊骨、鱔魚等，熬制久燉后食用，可以起到益氣養血、健脾補腎的功效。

結束語

隨著醫學技術的進步以及臨床的不斷研究，通過解析HRMM的生活學特性、明確發生和發展因素、識別臨床特征等，相信會找到更有效的治療方案。