有機金屬框架納米材料協同抗菌和載藥作用的研究進展

摘要：細菌耐藥性已成為影響動物和人類健康的主要因素，開發新型抗菌藥物及制劑是主要的應對手段之一。金屬有機框架（Metal organic frameworks， MOFs）是由金屬離子和有機配體組成的納米材料，具有孔隙率高、比表面積大、易于修飾、生物相容性好等特點。目前已發現MOFs具有抗菌作用，其結構適合裝載和遞送藥物，這為研發新型抗菌藥物提供了新機遇。本文概述了MOFs的結構特點與抗菌和載藥機理，并提出了建議和展望。

關鍵詞：有機金屬框架；納米材料；抗菌作用；載藥

中圖分類號：R318 文獻標志碼：A

Research progress on synergistic antibacterial and drug loading effect

of organic metal framework nanomaterials

Situ Tian-xin， Wang Chuan-lei， Yan Xu， Zhang Liang， and Jiang Hai-yang

（College of Veterinary Medicine， China Agricultural University， Beijing 100193）

Abstract" " Bacterial resistance has become a major factor affecting animal and human health. The development of new antibacterial drugs and preparations is one of the main means to control it. Metal organic frameworks （MOFs） are nanomaterials composed of metal ions and organic ligands. They have the characteristics of high porosity， large specific surface area， easy modification and good biocompatibility. At present， MOFs have been found to have antibacterial effect， and their structure is suitable for loading and delivering drugs， which provides a new opportunity for the development of new antibacterial drugs. In this paper， the structural characteristics， antibacterial and drug loading mechanisms of MOFs were summarized， and suggestions and prospects were listed.

Key words" " Metal organic frameworks; Nanomaterial; Antibacterial effect; Drug loading

細菌等微生物導致動物和人類發生疾病，對健康造成威脅，目前主要的抗菌手段是使用化學性抗菌藥物預防和治療。近年來由于抗菌藥物的濫用，細菌產生耐藥性甚至多重耐藥性，已成為全球最大的公共衛生問題。耐藥性細菌感染每年威脅全球約70萬人的生命，WHO預測到2050年耐藥菌每年將會造成1000萬人死亡[1]。制定科學合理的給藥方案和研制新型抗菌藥物是主要發展方向，但前者僅能延緩細菌耐藥性的產生。近年來，納米材料因其獨特的物化特性引起了人們的關注，在機械、生物、醫藥、食品、環境等領域嶄露頭角。金屬有機框架（metal organic frameworks， MOFs）納米材料自1995年由Yaghi等發明至今不過二十余年，由無機金屬離子（簇）和有機配體組成，這種無機與有機的配位方式使得其結構多樣，孔徑可調，促使金屬有機框架材料在許多方面有著潛在應用。MOFs比表面積大，運載效率高，生物相容性好，可以作為釋藥載體、充當金屬離子的貯庫，保證金屬離子可以緩慢釋放，甚至可以輔助抗菌藥物增強抗菌作用，以減少抗生素等藥物用量或減緩耐藥性的產生[2]。因此，MOFs在抗菌和載藥方面具有良好的發展前景。

1 MOFs結構和特點

MOFs是近二十年來發展十分迅速的一類具有周期性網絡結構的有機-無機雜化材料，以無機金屬中心與有機配體通過自組裝相互連接，金屬中心常用Zn2+、Fe3+和Ag+等，有機配體常為咪唑類、聚羧酸鹽類等。由圖1可見，MOFs通過幾個金屬單元自組裝形成一個開放的框架結構，最終形成一、二、三甚至四維高階超結構[3]。金屬中心（M）與有機配體（Im）可橋連成M-Im-M網絡結構，比表面積高達1030.1～1431.4 m2/g，有利于藥物運載[4-5]。目前典型的MOFs材料主要有ZIFs、IRMOFs、MIL、UIO等系列。ZIFs由金屬離子（Zn2+、Co2+）與咪唑或咪唑衍生物中的氮原子四面體配位形成的框架，最常見的ZIF-8為規則的十二面體的方鈉石結構的晶體。IRMOFs是以MOF-5為原型合成的一類由Zn2+和苯二甲酸合成的MOF材料。由Fe3+、Al3+或Cr3+和二羧酸類配體構成的MILs系列，其立體結構可為球形、八面體晶體結構。UIO系列中最常見的是由對苯二甲酸和Zr2+配位構成的UIO-66。

這些晶體具可設計性、靈活性、規律性[6]、長期持久性和廣泛的性能范圍[7]，為其在包埋藥物，傳遞藥物、持續釋放具有抗菌效應的金屬離子以達到抗菌作用提供了很高的潛能。與其他納米粒子相比，MOF是具有三維網格結構，且其孔隙形狀可以針對不同功能而改變，這使得它可以形成網狀結構，以任何角度接近病原微生物都有效[8]。此外，MOFs的高比表面積、可調孔隙能夠對藥物進行有效裝載；可降解的結構確?？咕饘匐x子能可控釋放以及具有良好的生物降解性；能參與組成藥物運輸系統，允許其在超聲波、光、熱、磁、酸堿度和氧化還原等特定條件下被觸發，從而實現精準運輸釋放，保證了藥物抗腫瘤、抗菌等作用的時效性[9] 。目前針對抗癌藥物的MOFs藥物運輸系統已被證明其能被上述釋放機制觸發，但對于抗菌藥物的MOFs載體釋放觸發機制的研究較少。同時，MOFs通過修飾可使其具有更好的靶向性以及生物相容性。以上都為MOFs作為良好的抗菌材料打下了基礎。

2 MOFs抗菌作用

2.1 金屬離子的抗菌作用

MOF是金屬離子的貯庫，可以由具有抗菌活性的金屬離子作為金屬中心，通過納米骨架的生物降解夠持續地、逐漸釋放金屬離子，可以繞開細菌的耐藥機制，穿入細菌細胞膜，造成細胞內結構破壞，具有廣譜的抗菌作用（表1）。

以Ag+為例，將Ag+引入MOFs材料中，利用MOFs持續釋放Ag+，延長抗菌時間，提高抗菌作用。2014年Lu[10]等構建了2個三維Ag基MOFs，[Ag2（O-IPA）（H2O）·（H3O）]和[Ag5（PYDC）2（OH）]，具有緩釋Ag+的特點，兩者針對大腸埃希菌的最小抑菌濃度范圍分別為5～10 ppm和10～15 ppm，針對金黃色葡萄球菌的MIC范圍分別為10～15 ppm和15～20 ppm，證明銀基MOFs在低濃度下具有比Ag-NPs更優異的抗菌活性以及更持久的抗菌能力，使其成為重要的消毒劑[10]。

近年來制備了多種新型的含Ag+的MOFs抗菌材料，具有優良抗菌活性（表2）。

研究發現Zn@MOFs同樣可發揮抗菌作用。Akbarzadeh等[15]采用超聲輔助反膠束法制備了Zn-MOF，采用Zn-MOFs粉末對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、腸道沙門菌、大腸埃希菌進行試驗，抑菌圈平均直徑分別為17、16、11、9.7、9.7以及8.6 mm。

Cu@MOFs通過釋放銅離子能發揮抗菌作用。Jo等[16]合成以戊二酸鹽和聯吡啶基作為配體的Cu-MOF，實驗證明該復合物對金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌以及MRSA有優異的抗菌活性。因此利用Zn和Cu作為金屬中心合成的MOFs同樣能通過釋放金屬離子產生抗菌活性，甚至可抗耐藥菌。

此外將具有抗菌活性的金屬摻雜進現有的MOFs中，得到修飾后的MOFs，也能發揮良好的抗菌活性。Han[17]將Cu摻雜進PCN-224，得到Cu10MOF，研究表明，該復合物經過20分鐘光照后，對大腸埃希菌抗菌效果為97.14%、金黃色葡萄球菌抗菌99.71%，在體內可殺滅細菌，加速傷口愈合。

2.2 有機配體的抗菌作用

此外，有些MOF中的配體可受控可持續釋放，能與金屬離子一同表現出良好的抗菌活性，有的甚至會超過金屬離子的抗菌效果。2016年 Restrepo等[18]研究了以4-肼基苯甲酸酯作為配體構成的基于Zn的MOF材料，{[Zn（μ-4-hzba）2]2·4（H2O）}n。該材料具有持久且良好地抑制金黃色葡萄球菌的生長和代謝活性。該材料主要是由于配體持久地受控釋放，而金屬離子對于抗菌性能幾乎不起到作用。

2.3 MOFs輔助增強抗菌作用

由于MOF具有比表面積大、孔隙率高、生物相容性、易進行靶向性修飾等優點，其被綜合考慮為完美的納米載體。MOFs可實現藥物的緩釋，延長藥物作用時間，提升抗菌藥物抗菌強度；可實現靶向釋藥，增加作用的有效濃度。通常在實際臨床應用中，極少單獨使用MOFs，而是利用其裝載藥物，作為釋藥載體發揮作用，MOF作為釋藥載體在藥物釋放的同時也會解體并釋放出具有抗菌活性的金屬離子或有機配體，能與藥物一同發揮抗菌活性，增強抗菌效應（圖2）。

3 MOFs釋藥和載藥功能

3.1 MOFs釋藥機理

3.1.1 pH響應

細菌感染后，機體感染部位與正常組織相比，酸性增高。利用這一特點，使用生理條件下穩定，微酸性條件下不穩定性的MOFs，可實現靶向釋放藥物，克服突釋現象[19]。不同MOFs釋藥pH不同，ZIF-8和MIL-100（Fe）分別在pH6.0、pH5.0時釋藥率高。此外由于環境pH影響運載的藥物與MOFs之間的相互作用，部分本身酸性條件下穩定的MOFs（如UIO-66）在酸性條件下釋藥率較高[20]。

3.1.2 光響應

MOFs具有優秀的光催化活性，其不僅表現出固有結構依賴性光催化活性，由于其多孔結構，還能促進光熱納米顆粒的分布與穩定[21]。目前利用MOFs裝載藥物在光暴露下實現響應性藥物釋放研究取得了進展，Teng等[26]將碘負載到ZIF-8上，研究發現，利用近紅外光譜技術（NIR），發現ZIF-8的碘釋放以及ROS氧化應激大大增加，顯示出良好的體內和體外抗菌功效。

3.2 載藥MOFs類型

最常用作釋藥載體的為ZIF-8，是一種結合天然沸石和金屬骨架材料的結構優點、具有良好的熱穩定性和水熱穩定性[22]、無毒生物相容性好、具有pH響應特點[23]的納米復合物，其高效率裝載抗菌藥物并響應釋放藥物幫助抗菌藥物聚集于感染部位，針對性發揮抗菌作用。Fe基MOFs同樣是負載藥物的備受關注的一類MOFs，Liu等[24]對制備的夾心納米顆粒研究發現其具有較好的生物相容性以及pH響應特性，具有出色的運載藥物能力。此外由于Zr具有生物相容性，且Zr-MOFs的化學和機械穩定性較高[19]，Zr基MOFs也被廣泛研究用于藥物運載，圖3為UiO-67作為藥物載體的理想特性。隨著研究的深入，未來會有更多的載藥性能優異的MOFs出現。

3.3 MOFs的生物相容性和生物降解性

MOFs進入體內能否發揮預期的抗菌作用，和MOFs的生物相容性以及體內的生物降解性密不可分。目前研究表明基于Zn、Fe、Mg和Zr等金屬的MOFs具有較好的生物相容性，此外一些聚羧酸鹽以及咪唑類基團由于其較高的極性以及易除去的優點，毒性小，適用于體內給藥治療[25]。Baati等[26]對MIL-88A、MIL-88B-4CH以及MIL-100的分布、代謝和排泄進行了動物體內研究，結果顯示，給藥30 d內沒有觀察到動物死亡，對肺、脾臟、肝臟、心臟、腎等進行組織學檢查，并未發現嚴重受損。同時對MOFs進行修飾（用生物相容性強的材料包裹MOFs），能顯著增強藥物遞送系統的靶向性以及降低毒性。這也證明了使用MOFs作為釋藥載體具有良好的發展前景。

3.4 MOFs裝載藥物種類

目前研究人員嘗試利用MOFs裝載抗菌藥物（例如阿莫西林、碘和姜黃素等）以及納米金屬粒子，以尋找代替抗生素或減少抗生素用量，來達到減少耐藥性的抗菌產生的同時，發揮顯著抗菌效果的目的。利用MOFs的優越的藥物運載能力以及溶解性，可以很好打破碘等難溶物質在臨床上的抗菌應用的限制[27]。Teng等[28]利用氣相沉積法將碘裝載于ZIF-8上，再通過水熱法將該復合涂層固定于微弧氧化鈦上，實驗證明通過NIR激發碘的釋放以及ZIF-8激發ROS，該復合物具有良好的體內外抗菌效果，同時支持骨髓基質細胞分化成骨，在骨科抗菌治療中可能具有良好發展前景。此外，金屬納米粒子能夠通過釋放ZnO或Ag等以及產生ROS，對細菌產生廣譜殺菌效果。然而過量的ZnO或Ag具有細胞毒性作用[29]，

利用MOFs作為運載工具，可很好地減少該副作用。值得注意的是，抗生素仍是目前最常用最有效的藥物，若利用MOFs運載抗生素，則可以減少抗生素使用量，提高抗菌能力，減少細菌耐藥性，實現雙贏。

此外，對人和動物健康造成巨大威脅的耐藥菌感染，常規藥物治療療效不佳，而利用MOFs制備新型抗菌劑在耐藥菌的防治上有廣闊發展前景。近年來各種新型的MOFs被報道用于裝載各種抗菌藥物（表3）。例如MRSA[30]可形成生物膜，單獨使用抗生素無法有效殺滅或抑制，利用新型具有抗菌活性的MOFs能夠對MRSA產生有效的抑制作用。Prabhu Raju[31]合成Ni-MOF發現在合適濃度下，該MOF對于MRSA的生物膜形成有高達81.79%±0.785%的抑制率，IC50值為（15.19±1.41） μg/mL。Ahmed等[32]將利福平封裝到ZIF-8中，該復合物具有良好生物相容性，具有pH響應的特點，是靶向性治療細菌疾病的一個理想選擇，證明該復合物對MRSA具有顯著的抗菌活性，同時可以破壞細菌生物膜。

作為一個性能優良的裝載材料，MOFs通過封裝抗菌藥物，響應不同的刺激可控釋藥，并緩慢持續釋放具有抗菌活性的金屬離子或配體，起到持續抗菌的作用，被廣泛應用于抗菌化合物的開發。

4 建議和展望

近年來因為MOFs的特殊的理化特性，在抗菌藥物運載以及輔助增強藥物抗菌活性上具有良好的應用前景。但其在臨床應用方面仍存在幾方面的限制性問題：①首先組成MOFs的金屬中心和有機配體可能不具有生物相容性，會對生物體會產生毒性作用。②革蘭陽性菌因其有較厚的多肽糖層，金屬離子和藥物難以滲透入胞內，抗菌效果差。③MOFs制備條件苛刻、流程復雜限制其大規模生產并投入臨床應用。④MOFs的裝載藥物在臨床應用中存在靶向性較差，藥動學過程復雜難以可控釋藥。⑤不同給藥途徑以及藥物劑型等會影響MOFs載藥的效應，導致生物利用度差。⑥裝載的藥物與MOFs之間的相互作用可能影響抗菌效果，但目前MOFs與其裝載的藥物之間相互作用機理的研究仍不夠透徹。

因此要將MOFs應用于臨床抗菌治療，不僅要在目前的基礎上不斷優化創新，還需要在MOFs制備工藝技術、優良有機配體篩選、MOFs體內外穩定性和抗菌活性、MOFs載藥/釋藥動力學、MOFs靶向遞送作用等方面開展深入研究。相信隨著研究的深入，一定會有性能優良，安全系數高，適用于臨床細菌感染治療的MOFs抗菌劑出現。

參 考 文 獻

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