定喘止嗽方聯(lián)合特布他林在中重度支氣管哮喘急性發(fā)作兒童中的療效研究

李海嘯，張艷芳，胡青青，陳團營

1 開封市兒童醫(yī)院急診科，開封 475000；2 河南省中醫(yī)院兒科，鄭州 450000

哮喘是兒童常見疾病之一，其具體發(fā)病機制尚未明確，但已有研究指出遺傳、環(huán)境、化學物質等因素均可能成為其誘因。中重度支氣管哮喘急性發(fā)作是哮喘患兒發(fā)病后的危急重癥之一，若患兒無法得到及時有效的治療，可危及生命［1］。目前，臨床對于支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的治療以抗氣道炎癥和舒張支氣管為主，雖能一定程度上緩解癥狀，但對于中重度支氣管哮喘患兒的臨床療效尚不理想［2］。特布他林為治療哮喘常用藥物，屬于選擇性腎上腺素β2受體激動劑，已有大量研究指出其對輕度支氣管哮喘患兒的治療效果理想，可有效緩解氣道阻塞和低氧血癥，改善肺功能，但對于中重度支氣管哮喘患兒的治療效果并不明顯［3-5］。中醫(yī)學將兒童支氣管哮喘歸屬為“哮證”的范疇，提出其治療應以補益肺腎、健脾固肺為主［6］。本院自擬的定喘止嗽方中含有山藥、黃芪、黨參、枳殼等藥物，諸藥配伍可助氣機升降之復，也可宣肺理氣、平喘鎮(zhèn)咳、健脾斂肺以定喘［7］。目前，定喘止嗽方已在治療咳嗽變異性哮喘中得到應用，可在一定程度上緩解炎癥反應，但起效較慢，常導致患兒及監(jiān)護者治療依從性降低［8］。因此，本研究分析了定喘止嗽方聯(lián)合特布他林對中重度支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的臨床療效和安全性，以期為臨床治療兒童支氣管哮喘急性發(fā)作提供一定的參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性研究，選取2019 年6 月～2021年6 月期間于本院治療的126 例中重度支氣管哮喘急性發(fā)作患兒作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組63 例。觀察組：男性39 例，女性24 例；年齡3～11 歲，平均年齡（6.35±1.48）歲；病程9 個月～3 年，平均病程（2.01±0.43）年；29 例患兒為中度哮喘，34 例患兒為重度哮喘。對照組：男性37 例，女性26 例；年齡3～12 歲，平均年齡（6.18±1.36）歲；病程10 個月～3 年，平均病程（2.14±0.59）年；27 例患兒為中度哮喘，36 例患兒為重度哮喘。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已經過本院倫理委員會批準通過（倫理批號201905002），所有患者知情并簽署知情同意書。

支氣管哮喘診斷標準：

（1）西醫(yī)：依據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》（2016 版）［9］中相關標準，且支氣管舒張試驗結果為陽性。

（2）中醫(yī)：依據《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》［10］中肺脾氣虛證型診斷，患兒以咳嗽、黏痰為主癥，以乏力、納呆、喘息、脈細弱、自汗、舌淡苔白為次癥。

（3）病情分級：①輕度：患兒存在輕度哮喘，可平臥，存在煩躁、焦慮情緒，出現散在哮鳴音；②中度：患兒呼吸頻率加快，存在三凹征、輔助呼吸肌活動；③重度：靜息狀態(tài)下存在氣短和呼吸頻率加快。出現響亮散漫哮鳴音。

納入標準：①經臨床確診為中重度支氣管哮喘急性發(fā)作者。②年齡為3～12 歲者。③入院前2 周未接受糖皮質激素類藥物治療者。④對本研究藥物無過敏反應者。⑤監(jiān)護人簽署知情同意書者。排除標準：①輕度支氣管哮喘者。②合并先天性心臟病、循環(huán)系統(tǒng)或呼吸系統(tǒng)疾病者。③治療依從性較差者。

1.2 研究方法

對照組接受常規(guī)對癥和特布他林霧化吸入治療，觀察組在此基礎上聯(lián)合定喘止嗽方治療。給予患兒吸氧、補液、維持水電解質、糾正酸堿平衡、祛痰止咳等常規(guī)對癥治療，支氣管哮喘發(fā)作時給予短效支氣管舒張劑治療。將硫酸特布他林霧化吸入用溶液（AstraZeneca AB，注冊證號H20140108，規(guī)格2ml∶5mg）5mg 置入霧化面罩內，經口鼻吸入，設置氧流量為6～8L/min，10min/d，bid，共7 天。定喘止嗽方含山藥30g，黃芪20g，黨參、枳殼、地龍、僵蠶、杏仁、白術、茯苓各10g，炙麻黃、五味子、桔梗、炙甘草各6g。加水煎至100ml，分早晚2 次服用，共7 天。

1.3 觀察指標

1.3.1 各項體征消失時間

記錄兩組氣促、胸悶、喘息、哮鳴音消失時間。

1.3.2 炎癥因子

分別于治療前1 天和治療后1 天抽取患兒清晨空腹肘靜脈血3ml，使用Optima XPN 系列超速離心機（美國貝克曼庫爾特，r=10cm）以3500r/min于4℃離心3min。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α （tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）等炎癥因子水平，試劑盒均購自碧云天生物技術有限公司。

1.3.3 免疫功能

分別于治療前1 天和治療后1 天抽取患兒清晨空腹肘靜脈血3ml，使用Optima XPN系列超速離心機（美國貝克曼庫爾特，r=10cm）以3500r/min 于4℃離心3min。使用CytoFLEX流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特）檢測血清CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。

1.3.4 支氣管功能

分別于治療前1 天和治療后1 天對患兒實施高分辨計算機斷層掃描術（computer tomography，CT）掃描，測量患兒的支氣管總面積（total bronchial area，TA）、管壁面積（wall area，WA）、管腔面積（lumen area，LA）。

1.3.5 肺功能

分別于治療前1 天和治療后1 天使用MasterScreen PFT System 肺功能儀（德國耶格公司）測定第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC） 及FEV1/FVC 等肺功能指標水平。

1.3.6 臨床療效

于治療后評估［11］，①臨床控制：各癥狀完全緩解，FEV1增幅＞35%或＞80%預計值；②顯效：各癥狀明顯減輕，FEV1增幅為25%～35%或達到預計值的60%～79%；③好轉：各癥狀有所減輕，FEV1增幅為15%～24%；④無效：各癥狀無明顯改善甚至加重。治療總有效率（%）=（臨床控制例數+顯效例數+好轉例數）/每組總例數×100%。

1.3.7 不良反應發(fā)生情況

記錄兩組治療期間皮疹、惡心/嘔吐等不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s 表示，行t檢驗；計數資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 各項體征消失時間

觀察組各項體征消失時間均短于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患兒各項體征消失時間比較 n=63，±s，天

組別 氣促 胸悶 喘息 哮鳴音觀察組 2.68±0.19 3.62±0.35 3.82±0.25 5.13±0.24對照組 3.85±0.26 4.84±0.29 4.98±0.36 6.82±0.26 t 值 2.456 2.569 2.253 2.823 P 值 0.028 0.012 0.038 0.005

2.2 炎癥因子

治療前，兩組CRP、TNF-α和IL-6 等炎癥因子水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組CRP、TNF-α和IL-6 水平均降低（P＜0.05），且觀察組各指標水平均低于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=63，±s

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=63，±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對照組比較，b：P＜0.05。下同

CRP（mg/L） TNF-α（μg/L） IL-6（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 17.23±3.33 6.42±2.75ab 3.24±1.12 2.15±0.46ab 133.21±17.89 86.84±15.56ab對照組 16.83±3.42 10.23±2.44a 3.10±1.04 2.73±0.57a 132.78±17.52 94.57±15.18a t 值 1.939 2.013 1.657 2.559 1.915 2.504 P 值 0.059 0.045 0.097 0.014 0.067 0.022組別

2.3 免疫功能

治療前，兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等免疫功能指標水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治 療 后， 兩 組CD4+、CD4+/CD8+水 平 均 降低（P＜0.05），且 觀 察 組CD4+、CD4+/CD8+水平低于對照組（P＜0.05）；兩組CD8+水平均升高（P＜0.05），且觀察組CD8+水平高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組免疫功能比較 n=63，±s

表3 兩組免疫功能比較 n=63，±s

CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 49.89±6.10 41.79±3.82ab 27.51±4.42 33.92±7.76ab 1.88±0.32 1.32±0.36ab對照組 48.85±5.83 45.11±5.67a 27.76±4.53 29.87±5.54a 1.84±0.33 1.61±0.45a t 值 1.627 2.389 1.597 2.001 1.747 3.098 P 值 0.151 0.032 0.201 0.046 0.082 0.002組別

2.4 支氣管功能

治療前，兩組TA、WA 和LA 等支氣管功能指標水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組TA、WA 和LA 等支氣管功能指標水平均降低（P＜0.05），且觀察組各指標水平均低于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組支氣管功能比較 n=63，±s

表4 兩組支氣管功能比較 n=63，±s

TA（mm2） WA（%） LA（mm2）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 26.43±4.87 19.11±2.98ab 14.53±2.67 8.95±0.65ab 10.63±3.02 5.30±1.56ab對照組 25.98±5.16 22.31±1.76a 14.71±2.88 11.23±1.64a 10.72±2.98 7.54±1.89a t 值 1.861 2.396 1.649 2.253 1.921 2.561 P 值 0.072 0.031 0.099 0.038 0.065 0.013組別

2.5 肺功能

治療前，兩組FEV1、FVC 和FEV1/FVC 等肺功能指標水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組FEV1、FVC 和FEV1/FVC 等肺功能指標水平均升高（P＜0.05），且觀察組各指標水平均高于對照組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組肺功能比較 n=63，±s

表5 兩組肺功能比較 n=63，±s

FEV1（L） FVC（L） FEV1/FVC（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 0.91±0.24 2.35±0.48ab 1.92±0.36 2.98±0.65ab 52.42±7.48 66.59±8.65ab對照組 1.00±0.19 1.78±0.31a 1.98±045 2.36±0.78a 52.87±7.45 58.65±7.45a t 值 1.941 3.376 1.623 2.549 1.867 2.317 P 值 0.058 0.001 0.160 0.016 0.071 0.035組別

2.6 臨床療效

觀察組臨床總有效率（95.24%）高于對照組（82.54%，P＜0.05）（表6）。

表6 兩組臨床療效比較 n=63，n（%）， ±s

表6 兩組臨床療效比較 n=63，n（%）， ±s

組別 臨床控制 顯效 好轉 無效 總有效率觀察組 16（25.40） 27（42.86） 17（26.98） 3（4.76） 60（95.24）對照組 7（11.11） 15（23.81） 30（47.62） 11（17.46） 52（82.54）χ2 值 7.854 P 值 0.013

2.7 不良反應發(fā)生情況

治療期間，觀察組出現1 例皮疹、1 例惡心/嘔吐；對照組出現2 例皮疹、1 例惡心/嘔吐；兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

3 討論

近年來，隨著糖皮質激素、抗膽堿藥物、β2受體激動劑、白三烯受體阻斷劑等藥物在臨床中的應用，支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的臨床療效顯著提高，有效降低了其支氣管哮喘的發(fā)作次數和死亡率。目前，中重度支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的臨床治療首先給予吸氧，抗感染，鎮(zhèn)靜，靜脈注射用激素，解痙平喘，糾正水、電解質、酸堿平衡紊亂等措施，以緩解患兒的臨床癥狀，同時加用氧氣驅動β2受體激動劑、糖皮質激素霧化吸入治療等［12］。已有學者指出［13-14］，給予患兒糖皮質激素、β2受體激動劑霧化吸入治療后，仍有部分中重度患兒的臨床療效較差，尤其是部分夜間發(fā)病的患兒。

中醫(yī)學認為，兒童支氣管哮喘的病位在肺部。由于小兒臟腑嬌嫩，其脾、腎、肺等均存在功能不足，衛(wèi)表不固致痰液淤積于肺部，造成外邪入侵而升降失常，阻塞氣道而凝聚生痰，進而導致痰濁內生而伏于肺部，誘發(fā)肺脾氣虛、纏綿難愈，造成患兒病情反復，久治不愈［15-16］。基于中醫(yī)學對于兒童支氣管哮喘的認知，中醫(yī)主張應當以健脾益氣、宣肺理氣、補肺固表為主要治療理念，以促進患兒康復［17］。本研究結果提示，定喘止嗽方聯(lián)合特布他林霧化等常規(guī)治療后，患兒支氣管哮喘的各項臨床癥狀均快速恢復，且緩解了機體炎癥反應，提升了免疫功能。推測可能是由于定喘止嗽方含有茯苓、黨參、炙甘草、白術、杏仁、山藥、僵蠶、枳殼、黃芪、桔梗、炙麻黃、五味子等多種藥物，其中黨參可益氣健脾、生津潤肺，山藥可補脾養(yǎng)胃、生津潤肺，茯苓可補氣健脾、燥濕利水、健脾寧心，黃芪可補氣固表、健脾補中，枳殼、僵蠶、杏仁可降氣化痰、鎮(zhèn)咳止喘，五味子可補腎止咳、益氣生津，炙麻黃可祛邪平喘，炙甘草可調和諸藥。因此，定喘止嗽方諸藥共奏宣肺理氣、平喘鎮(zhèn)咳、健脾斂肺之功效［18-19］。此外，本研究結果也提示，定喘止嗽方的作用機制與抑制炎癥反應、提高免疫能力及促進氣道重塑等過程相關，在聯(lián)合特布他林霧化吸入治療后可通過多途徑、多靶點發(fā)揮協(xié)同作用［20］。觀察組臨床總有效率（95.24%）高于對照組（82.54%，P＞0.05），且兩組治療期間不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），提示聯(lián)合使用定喘止嗽方后臨床治療安全性較佳，無明顯不良反應，具有一定的臨床應用價值。

本研究的樣本量較小，患兒多數來自于開封市內，研究樣本的選取也存在地域性限制，可能會對研究結果產生影響，今后需進一步擴大研究樣本量的納入范圍及數量，以提高結果的準確性。其次，本研究為單中心研究，因此該方劑的有效成份尚待進一步細化深入研究，以發(fā)揮其最佳功效。

綜上所述，定喘止嗽方聯(lián)合特布他林治療可縮短中重度支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的各項體征消失時間，緩解機體炎癥反應，提高免疫功能和臨床療效，改善支氣管和肺功能，且安全性良好。