環孢素A滴眼液在眼表疾病的應用研究進展

曾興明 高娜,2* 黃秀蓉,2

環孢素是一種源自真菌由 11 個氨基酸組成的環狀多肽,具有免疫抑制作用,能抑制T淋巴細胞的活化、分化, 從而抑制炎癥反應[1],環孢素 A 具有特異性高及作用強的特點,最開始廣泛應用于異體器官移植術后的輔助治療,后來因其出色的免疫抑制作用,作為眼用滴眼液用于治療角膜移植后的免疫排斥反應[2],經過多年的臨床試驗及實踐,由于其良好的局部和全身耐受性,環孢素A滴眼液應用范圍擴大到多種眼表炎性疾病及眼表術后局部用藥,本文就近年來環孢素A滴眼液在干眼癥、過敏性結膜炎、角膜病、葡萄膜炎等多種眼表炎性疾病及眼表術后局部用藥的應用進展進行綜述,為臨床運用CsA滴眼液治療眼表疾病提供借鑒。

1 干眼癥

干眼是一種多因素疾病,其特征是持續不穩定和或缺陷的淚膜引起不適和或視力障礙,并伴有不同程度的眼表上皮病、炎癥和神經感覺異常,其核心病理機制在于炎癥反應[3]。在T細胞內,環孢素與親環素A結合形成復合物,即CsA-親環素A復合物,一方面能夠抑制鈣調磷酸酶活性,從而抑制T細胞活化并減少炎癥因子[4],發揮抗炎作用,另一方面該復合物可抑制淚腺腺泡細胞、角膜上皮細胞及結膜杯狀細胞的凋亡、可以有效增加細胞內黏蛋白儲備并且直接刺激杯狀細胞分泌黏蛋白,從而增加黏蛋白分泌量,同時還可以促進神經遞質的釋放并改善淚液神經反饋,增加淚液分泌[5],陳迪等[6]通過隨機對照研究發現環孢素A滴眼液能有效控制干燥綜合征相關中重度干眼的眼表炎癥;改善淚液分泌量及脂質層厚度(lipid layer thickness ,LLT);提高淚膜破裂時間,顯著降低角膜評分、眼表疾病指數(Ocular Surface Disease Index,OSDI)及SPEED問卷評分。 Yeon Ji Jo等[7]應用0.05%環孢素滴眼液治療瞼板腺功能障礙性相關干眼后,角膜染色、結膜充血、淚液分泌、LLT、OSDI比透明質酸改善更為明顯。在白內障術后干眼中,Samer Hamada等[8]發現環孢素滴眼液能有效改善淚膜穩定性和眼表損傷且普遍優于潤滑組,一月后CSA組淚膜滲透壓更加接近正常、角膜感覺恢復更快,且無不良反應,CsA滴眼液在白內障手術后干眼癥狀態的管理中是有效和安全的。

環孢素滴眼液不僅可以治療各種類型的干眼,對各種程度的干眼也有著很大的積極作用。陳景[9]使用0.05%環孢素滴眼液治療輕中度干眼患者,發現可以有效改善眼表指數,因此環孢素滴眼液對輕中重度干眼均有明確效果,有廣闊的臨床應用前景。

2 過敏性結膜炎

2.1 春季性角結膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)

春季角膜結膜炎(VKC)是一種慢性,雙側,不對稱,眼表過敏性炎癥,局部類固醇可有效控制VKC的體征和癥狀,但鑒于它們通常具有顯著的不良反應,不能長時間使用,常有其他藥物替代。局部環孢素A可有效控制VKC的眼表炎癥,并被認為通過抑制Th2增殖和白細胞介素2的產生以及降低作用于眼表和結膜的免疫細胞和介質的水平而起作用[10]。在臨床研究中,CsA已被證明可以減少VKC的體征和癥狀,同時提供類固醇作用,Andrea Leonardi等[11]對0.1%環孢素滴眼液治療小兒春季角膜結膜炎進行隨機對照試驗,該試驗分為高劑量組、低劑量和對照組,高劑量組及低劑量組環孢素滴眼液均能改善眼表過敏性炎癥損傷的體征,使畏光、灼熱和疼痛得到減輕,結膜充血、結膜分泌物、角膜緣浸潤和結膜積液明顯好轉,而高劑量組效果更佳,且安全性較高。Kumudini Subedi等[12]使用0.05%環孢素滴眼液治療中度、重度至極重度春季角結膜炎患者,最初癥狀和體征評分有顯著改善。研究表明環孢素A是治療中、重度和極重度春季角結膜炎的一種安全有效的治療方法。

2.2 特應性角膜結膜炎(atopic keratoconjunctivitis,AKC)

特應性角膜結膜炎(AKC)是過敏性結膜炎最嚴重的類型,該病常常在春季角膜結膜炎的基礎上伴有濕疹性眼瞼改變和全身皮疹等特應性皮炎的表現,臨床研究發現,在使用0.05%環孢素A滴眼液治療重度、類固醇依賴性、耐藥性慢性活動性AKC患者2月后,有效降低了CD4、人類白細胞抗原HLA-DR和IL-17的表達,改善了結膜炎癥,減輕了AKC的臨床表現[13],Annegret H Dahlmann-Noor等[14]使用0.1%環孢素A滴眼液治療3.4～18歲之間的兒童和青少年AKC患者后,臨床癥狀顯著減輕,患者復發次數明顯減少,并且減少了對皮質類固醇的依賴。

總之,過敏性結膜炎類型很多,然而對于重度過敏性結膜炎,尤其不耐受糖皮質激素藥物的患者,環孢素滴眼液可以作為考慮選擇的藥物。

3 角膜病

3.1 感染性角膜炎

感染性角膜炎是常見的致盲眼病之一,感染性角膜炎可分為微生物角膜炎(細菌、真菌或寄生蟲)或病毒性角膜炎,該病由于各種病原體對角膜產生直接損害和誘導炎性反應對角膜組織產生損害,因此應在抗感染的基礎上予以抗炎治療,環孢素滴眼液屬于免疫抑制劑,可以通過抑制炎性細胞浸潤、炎性因子分泌減輕炎癥反應,胡曉丹等[15]使用1%環孢素滴眼液聯合抗感染治療中重度化膿性角膜炎,其中包括細菌性角膜炎及真菌性角膜炎,經治療后,患者角膜水腫及炎癥反應明顯減輕,角膜潰瘍明顯愈合、前房積膿吸收,視力得到提高,這可能是由于環孢素滴眼液可發揮免疫抑制及抗炎作用,減輕所受的免疫攻擊及炎性反應,并有利于減輕角膜基質的瘢痕化程度。Alireza Peyman等[16]應用2%環孢素滴眼液(CsA)與治療皰疹間質性角膜炎,結果顯示總角膜光密度均有顯著改善、最佳矯正視力明顯提高,且沒有嚴重副作用,因此2%環孢素滴眼液可有效治療皰疹間質性角膜炎。

3.2 蠶食性角膜潰瘍

蠶食性角膜潰瘍是一種慢性、進行性、疼痛性角膜病,該病好發于角鞏膜緣及周邊角膜,病情持續進展、反復發作,造成角膜組織的破壞,并構成其穿孔的風險,這是一種自身免疫性疾病,由自身細胞免疫和體液免疫參與[17],環孢素滴眼液是一種常用的免疫治療藥物,李一曼等[18]對環孢素滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍進行了有效性和安全性的系統評價,發現CsA滴眼液治療蠶食性角膜潰瘍效果確切,安全性較好。張桐[19]應用1%環孢素滴眼液聯合激素治療蠶食性角膜潰瘍并觀察療效,研究發現,環孢素滴眼液聯合激素能明顯減短眼痛恢復時間、結膜充血消失時間、潰瘍愈合時間,且有效率明顯高于單純激素組,復發率也明顯低于激素組。因此環孢素滴眼液對治療蠶食性角膜潰瘍、改善患者臨床癥狀,降低炎癥反應,提高患者生活質量,減少復發有一定臨床使用價值。

4 葡萄膜炎

葡萄膜炎是一種常見的視覺威脅炎癥性眼病,可因反復發作或治療不當導致嚴重視力損害,糖皮質激素憑借其顯著的抗炎能力、免疫抑制在該病治療上得到廣泛應用,但其雖然可以暫時緩解臨床癥狀,但無法達到徹底根治,因此如何預防葡萄膜炎復發也成為臨床要考慮的重點。Shreya S Prabhu等[20]通過回顧性研究評估0.05%環孢素A滴眼液治療復發性前葡萄膜炎患者降低復發頻率和嚴重程度的有效性,發現0.05%的局部環孢素在減少前葡萄膜炎的頻率和持續時間方面是有效的,前葡萄膜炎的主要炎癥部位被認為是虹膜和睫狀體。此外,發現角膜和虹膜-睫狀體中的環孢素A具有長的消除半衰期,單次給藥后角膜中的藥物濃度高達96小時。因此,角膜和虹膜睫狀體可能充當持續釋放和存在足夠濃度的環孢霉素A的儲庫,以充分預防前葡萄膜炎的發作。

5 眼表術后局部用藥

5.1 翼狀胬肉術后復發

翼狀胬肉是結膜組織的上皮下纖維血管增生,在角膜上過度生長,導致視力下降。雖然手術切除是翼狀胬肉的一線治療,但復發是一種常見的并發癥,有薈萃分析顯示,結膜自體移植術和環孢素滴眼液輔助治療[21]可能是預防翼狀胬肉復發的最佳治療方法。Usha K Raina等[22]使用0.05%環孢素滴眼液預防翼狀胬肉術后復發,發現通過使用環孢素滴眼液可以減少翼狀胬肉術后的大量復發,而不且會出現任何明顯的并發癥。葉漢元等[23]在翼狀胬肉術后使用0.1%環孢素滴眼液預防復發,隨訪6月后試驗組10.7%復發率顯著低于對照組的36.7%,結果表明0.1%環孢素滴眼液預防翼狀胬肉復發是有效的,因此環孢素滴眼液能有效抑制翼狀胬肉復發,可以成為翼狀胬肉手術的輔助治療。

5.2 角膜移植排斥反應

角膜移植手術是幫助角膜病導致失明患者復明的重要治療方法,角膜移植后的免疫排斥反應是移植失敗的主要風險[24]。臨床上主要依靠糖皮質激素類藥物進行預防和治療排斥, 但長期大量應用糖皮質激素, 有可能延緩角膜傷口愈合,更有可能導致青光眼、白內障等不良反應。李福強[25]等應用環孢素滴眼液聯合糖皮質激素治療高危角膜移植患者,并觀察其房水炎癥因子及療效,結果發現實驗組能明顯抑制炎癥因子的產生,降低房水中VEGF水平,他們認為環孢素滴眼液可能抑制角膜內的新生血管生長,促進新生血管的萎縮,改善術后角膜的透明度,因此環孢素A滴眼液對提高穿透性角膜移植的治療效果和降低排斥反應的發生有一定效果。

6 展望

CsA滴眼液是治療干眼癥和其他眼表疾病的常用藥物,其不僅有出色的抗炎、免疫抑制作用,還具有安全、有效、耐受性好等特點,在眼科臨床得到了廣泛應用,但目前市面上環孢素A滴眼液濃度有2%～0.05%不等,眼用制劑也各有特點,各種眼表疾病使用哪種更合適的濃度及制劑需要進一步臨床探究,臨床對于環孢素A滴眼液的不斷探索與研究,其應用前景將更為廣闊。