有關過敏的探索與假說

徐艷華 邵莉

過敏性疾病如今已經(jīng)成為很多國家的重要疾病之一。人們常常認為過敏性疾病是近年才出現(xiàn)的新疾病，但早在很多世紀之前，埃及、中國、美洲土著以及古希臘和古羅馬時代的醫(yī)學文獻中，就已經(jīng)提及鼻炎、哮喘、蕁麻疹、濕疹等相關疾病的類似癥狀描述。盡管不太精準，但我們可以結合當時記載的治療信息，對可能是哪種過敏性疾病做出推論。所以，人類對過敏性疾病的認識，可以追溯到2000多年前。

中世紀時期具有創(chuàng)新性的醫(yī)學史料記載很少，直到文藝復興運動興起，出現(xiàn)了新的觀察和思考問題的方法。到19世紀，變態(tài)反應學取得了很多卓越成果，科學家們首次提供了詳細的病例，證明花粉能夠導致秋季結膜炎和咳嗽，并提供了哮喘的經(jīng)典描述，同時也探索了病因，發(fā)現(xiàn)過敏反應主要涉及肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞等免疫細胞。盡管當時細胞機制學說并不被廣泛認同，但大家對于過敏反應是臨床疾病的理解有了巨大的進步。

神秘“反應素”

20世紀是變態(tài)反應學取得重大突破的時代。1906年，過敏（Allergy）這一術語被創(chuàng)造出來，用于描述器官遇到任何有機、有生命或無生命毒素時所產(chǎn)生的改變。特應性（Atopy）被用來描述哮喘、花粉癥等過敏性疾病在家族里聚集出現(xiàn)的現(xiàn)象。而這種遺傳特性被認為與一種“反應素”存在關聯(lián)。

1966年到1967年，兩個獨立的研究小組同時發(fā)現(xiàn)了一種未知的免疫球蛋白，后來發(fā)現(xiàn)它們有相同的抗原決定因素和生物活性，被認為是同一種物質(zhì)。1968年，世界衛(wèi)生組織免疫球蛋白參考中心在瑞士洛桑發(fā)布聲明，將其正式命名為免疫球蛋白E（IgE）。從此，神秘的“反應素”被正式定義，同時科學家還開發(fā)出放射免疫測定法來對其進行量化測定。對血清中的IgE進行定量測定并用于診斷，是開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。在健康人的血液中只能發(fā)現(xiàn)少量的IgE，而I型超敏反應患者血液中的IgE含量明顯升高，提示IgE與這種過敏反應關系密切。

對全世界的過敏反應專科醫(yī)師來說，體外IgE抗體檢測技術的快速發(fā)展和大范圍應用，是臨床診斷工作的一個里程碑。長期以來臨床所使用的體內(nèi)激發(fā)試驗，在特異性和安全性方面存在一些缺陷。而體外IgE抗體檢測的重大意義，在于給臨床實踐提供了可靠和安全的體外診斷手段。

免疫治療

特異性免疫治療，即俗稱的脫敏治療，是目前唯一可以改變過敏性疾病病程的治療方法。在IgE還未被正式發(fā)現(xiàn)的1911年，免疫治療的時代就已在英國倫敦開啟。英國醫(yī)生倫納德和約翰給患者逐漸增加梯牧草花粉提取物的注射劑量，直到患者的癥狀開始緩解。到20世紀20年代，注射過敏原這一方法已被逐漸延伸到注射其他花粉提取物和動物皮膚提取物，用于治療哮喘和鼻炎。

后續(xù)有眾多臨床試驗，都證實了皮下注射過敏原的免疫治療效果，尤其是針對膜翅目昆蟲毒液及塵螨的免疫治療。這一療法至今仍是治療過敏性疾病的有效手段。時至今日，免疫治療還在不斷進步，尤其是標準化過敏原提取物的發(fā)展。標準化提取物的優(yōu)勢在于，在批次之間、不同制造商之間，過敏原疫苗質(zhì)量的一致性更強，這使得免疫治療更加安全、可靠。

“衛(wèi)生假說”

除了不斷探索過敏性疾病的診斷技術及治療手段，過敏患者數(shù)量急劇增加的原因，也是科學家們深入研究的重要課題。目前，過敏性疾病在工業(yè)化國家更為常見。在發(fā)展中國家，隨著城市化和工業(yè)化的發(fā)展，發(fā)病率也在不斷上升。究其原因，“衛(wèi)生假說”被認為是一個突出因素。

“衛(wèi)生假說”認為兒童早期反復感染率降低，例如家庭成員數(shù)目逐漸減少，使家人之間相互感染的概率降低，是促使西方國家過敏性疾病逐年上升的主要原因。部分流行病學調(diào)查顯示，不易產(chǎn)生氣道敏感的人的共同特征，是在孩童時期經(jīng)歷過呼吸道（麻疹、結核菌等）或胃腸道（甲型肝炎、幽門螺桿菌等）感染，在鄉(xiāng)村長大的孩子也較城市兒童更不易發(fā)展為過敏體質(zhì)。但反對該學說的意見則是，盡管嬰兒期常見的呼吸道感染與未來過敏性疾病的發(fā)生呈負相關，但如果病毒感染太過嚴重，則會出現(xiàn)完全相反的情形。

于是，有人對“衛(wèi)生假說”進行了擴展，提出了“生物多樣性假說”。該假說認為，足夠豐富的人類微生物組可以促進免疫平衡，有效防止過敏和其他炎癥性疾病的發(fā)生。過敏現(xiàn)象的增加是由于人體與細菌的共生關系喪失，以及腸道、皮膚和呼吸系統(tǒng)微生物群變化所引起的生態(tài)失調(diào)導致的。有過敏風險的幼兒已被證明患有腸道菌群失調(diào)，菌群多樣性總體減少。但生物多樣性的保護作用受到質(zhì)疑，而且益生菌并不能完全預防或治療過敏性疾病。這樣來看，該學說存在一定的局限性。

“上皮屏障假說”

近年來，有學者針對2型炎癥性疾病提出了“上皮屏障假說”。上皮屏障功能的障礙與人類所暴露的環(huán)境因素密切相關。這些暴露因素包括現(xiàn)代生活中被引入的數(shù)十萬種新的化學物質(zhì)，氣候變化所造成的氣傳過敏原在時間及空間上的重新分布，空氣污染物、煙草煙霧以及人類生活方式、飲食習慣等的改變等。所有這些現(xiàn)代化、工業(yè)化和城市化帶來的改變，會損害上皮屏障并引發(fā)皮膚、呼吸道、泌尿生殖道及胃腸道上皮細胞的炎癥。

目前認為，上皮細胞在維持體內(nèi)平衡中發(fā)揮著重要作用。環(huán)境因素、上皮細胞和免疫系統(tǒng)之間存在復雜的相互作用。據(jù)推測，上皮屏障的紊亂導致上皮滲漏，導致微生物（包括共生微生物和條件致病菌）失調(diào)，并轉移到上皮間室和上皮下隔室，從而誘發(fā)微炎癥。皮膚和黏膜屏障的上皮損傷導致組織產(chǎn)生多種2型炎癥性疾病，表現(xiàn)為特應性皮炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性食管炎或食物過敏等，甚至患多種過敏性疾病。

精準治療新時代

“衛(wèi)生假說”的提出主要依據(jù)的是流行病學數(shù)據(jù)，但隨著我們對免疫系統(tǒng)調(diào)控機制的進一步探索，病因學研究已深入到人類微生物組、環(huán)境暴露因素影響、人類基因組及表觀遺傳學等領域。我們對過敏性疾病進行了不同內(nèi)型及表型的精確定義。

表型是指對患者或疾病實體的臨床描述，而內(nèi)型被定義為基于特定病理生理機制和相關臨床生物標志物的特定疾病的亞分類。這些概念把我們帶到了對過敏性疾病理解的最前沿，推動了針對炎癥途徑中不同靶點的生物制劑的研發(fā)和探索。過敏性疾病已經(jīng)走進精準個體化治療的時代。有明確靶點的新型藥物推陳出新，改變了難治性過敏性疾病患者的診治狀態(tài)。