奧密克戎BA.2.38變異株感染兒童證候特點及中醫療效分析

楊京華， 李玉霞， 郭建文， 陳芯瑩， 任耀全，韓娟， 李冬梅， 丁霞， 洪俊彬， 張忠德

（1.廣州中醫藥大學第二附屬醫院，廣東廣州 510120；2.廣東省中醫院呂英名醫工作室，廣東廣州 510120；3.甘肅中醫藥大學附屬醫院，甘肅蘭州 730000；4.甘肅省中醫院，甘肅蘭州 730050；5.蘭州大學第二醫院，甘肅蘭州 730030；6.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510006）

奧密克戎變異株（Omicron sub-variant）是目前全球新型冠狀病毒感染疫情的優勢流行株，具有潛伏期短、傳染性強、傳播速度快的特點[1-2]。2022 年7 月8 甘肅省出現了新型冠狀病毒感染疫情局部傳播，經基因測序及比對后，確定為奧密克戎（Omicron）BA.2.38 變異株。該次疫情中兒童感染率較高，中醫中藥在兒童患者治療中發揮了重要作用。本研究組成員作為國家聯防聯控機制甘肅工作組的中醫兒科專家，前往蘭州與當地省、市專家積極開展中西醫結合救治工作，并對蘭州市定點醫院中兒童患者的中醫四診信息及療效進行了詳細記錄。本研究對Omicron BA.2.38 變異株感染兒童患者的中醫證候特點及療效進行了分析，以期為兒童新型冠狀病毒感染的中醫藥干預方案的制定提供更多真實世界研究數據，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例來源收集2022年7月8日～2022年8月4 日期間甘肅省蘭州市第二人民醫院雁灘分院收治的確診為新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染且年齡＜18歲的患兒，共251例。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[3]中的診斷標準，經病毒基因測序，確定為Omicron BA.2.38變異株。

1.2.2 納入標準 ①于2022 年7 月8 日～8 月4 日期間甘肅省蘭州市第二人民醫院雁灘分院收治并確診為新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染；②年齡＜18 歲；③相關病歷資料完整；④愿意配合本次調查并簽署知情同意書的患兒（由監護人和/或患兒簽署）。

1.2.3 排除標準 ①不符合納入標準的患兒；②病歷資料記錄不完整的患兒；③監護人不愿意配合本次調查的患兒。

1.3 資料收集經過統一培訓的一線臨床醫生使用病例報告表（CRF）通過訪談形式進行信息收集，內容包括基本信息（年齡、性別、流行病學情況、疫苗接種情況）、臨床癥狀、舌象、臨床分型、發病情況（發病日期、發熱情況、熱峰、熱程）、住院天數、核酸轉陰時間、中醫證型、中藥處方、常規輔助檢查[包括白細胞計數（WBC）、中性粒細胞計數（NEUT）、淋巴細胞計數（LYM）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、降鈣素原（PCT）、C 反應蛋白（CRP）等]、新型冠狀病毒基因[新型冠狀病毒ORF1ab 基 因（ORFlab）、新 型 冠 狀 病 毒N 基 因（2019-nCoV N）]及COVID-19抗體（COVID 19-Ig G、COVID 19-Ig M）檢測情況。雙人錄入Excel 表并交叉核對數據，確認無誤后鎖定數據。其中，中醫證型的辨證標準參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》[3]，結合全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材《溫病學》的相關內容，并由兩位有經驗的主任醫師進行統一辨證記錄。

1.4 療效評價指標根據國家藥監局藥審中心發布的《關于新型冠狀病毒新流行株感染抗病毒新藥非臨床和臨床評價標準的問與答》[4]，以臨床結局作為主要療效終點，病毒學指標作為關鍵次要療效終點。因此，主要療效指標和次要療效指標包括以下內容：①主要療效指標：病情有無加重（使用WHO 臨床進展量表[5]評估）、主要臨床癥狀緩解所需的時間（a.服藥后退熱時間：入院后仍有發熱的患兒從服藥開始到腋溫正常的第1天，并且隨后3 d 腋溫均＜37.3 ℃；b.咳嗽緩解所需的天數）；②次要療效指標：核酸轉陰時間（首次核酸陽性時間到連續兩次核酸轉陰的第1 次鼻咽/口咽拭子的時間）、住院天數（入院當天至出院日的天數）。

1.5 統計方法應用SPSS 25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料根據是否呈正態分布分別采用均數± 標準差（±s）或中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示；計數資料采用率或構成比表示。一般資料、臨床分型、臨床特點、治療情況等采用描述性分析，治療前后中醫證候積分變化情況比較采用重復測量方差分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料本研究共納入＜18歲的患兒251例，其中男137 例（占54.6%），女114 例（占45.4%），男孩多于女孩。年齡最小14 d，最大17 歲，平均年 齡（7.2 ± 4.7）歲，其 中≤ 1 歲 者29 例（占11.6%），1～3 歲者44 例（占17.5%），3+～7 歲者60 例（占23.9%），7+～12 歲者73 例（占29.1%），12+～17+歲者45 例（占17.9%）。有基礎疾病者3 例，包括過敏性紫癜1例，新生兒黃疸1例，室間隔缺損1例。已接受疫苗接種者共156 例，其中接種1 劑者6 例，接種2 劑者137 例，接種3 劑者5例，已接種但劑次不詳者8例。

2.2 臨床分型251 例患兒中，無癥狀感染者、輕型、普通型、重型患兒分別為63 例（占25.1%）、181 例（占72.1%）、5 例（占2.0%）、2 例（占0.8%）。重型患兒中，1 例表現為高熱、驚厥，伴寒戰、嗜睡、嘔吐、納差；1 例表現為高熱難退，精神差，唇甲輕度發紺，皮膚花斑，全身紅色斑丘疹，楊梅舌，球結膜充血，最低靜息經皮血氧飽和度（SpO2）為78%。

2.3 臨床特點癥狀、體征方面，251 例患兒中，病程中以發熱為主要表現者120 例，占47.8%（120/251），且以中、高熱為主，體溫≥38.1 ℃者94 例[占78.3%（94/120）]，熱程多在2～3 d 以內，最短0.5 d，最長7 d，平均（2.0±1.1）d；出現咳嗽者112 例（占44.6%）；除了上述兩大癥狀以外，部分患兒還出現咳痰、咽痛、鼻塞、流涕、納差、眠差、乏力、便秘等癥狀；此外有4例患兒合并急性喉炎，出現聲音嘶啞、犬吠樣咳嗽的表現。影像學方面，為盡量減少兒童接受高劑量輻射，僅72 例患兒接受了胸部CT 檢查，其中肺炎患兒6 例，占比為8.3%（6/72）。舌象方面，舌色以紅、淡紅為主，苔色以白、黃為主，苔質多見膩苔。結果見表1和表2。

表1 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的臨床癥狀、體征情況Table 1 Clinical symptoms and signs of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

表2 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的舌象情況Table 2 Tongue manifestations of 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

實驗室檢查情況：血常規方面，239 例患兒的WBC平均為（6.4±2.7）×109/L，NEUT平均為（3.0±1.8）×109/L，LYM 平均為（2.7±1.9）×109/L，其中LYM 減少（＜0.8 × 109/L）15 例，占6.3%（15/239）；炎癥指標方面，PCT、CRP 多為正常，少數患者輕度升高；COVID-19 抗體方面，173 例患者IgM 的S/CO 值中位數為0.14（0.07，0.31），IgG 的S/CO 值中位數為1.78（0.12，6.17）；新型冠狀病毒基因方面，195 例患兒病毒ORFlab 基因的Ct 值為（27.9 ±5.5），202 例 患 兒 病 毒N 基 因 的Ct 值 為（28.3 ±4.9）。結果見表3。

表3 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的實驗室檢查結果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

表3 251例新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的實驗室檢查結果Table 3 Laboratory findings in 251 children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19[±s或M（P25，P75）]

注：WBC：白細胞；NEUT：中性粒細胞；LYM：淋巴細胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板；PCT：降鈣素原；CRP：C 反應蛋白；ORFlab：新型冠狀病毒ORF1ab 基因；2019-nCoV N：新型冠狀病毒N 基因；S/CO 值：被測樣本吸光度值與臨界值的比值；Ct：循環數閾值（cycle threshold value），表示每個反應管內的熒光信號達到設定的域值時所經歷的循環數

?

2.4 核心病機Omicron BA.2.38 變異株感染兒童以發熱、干咳、咽痛為主要表現。發熱患兒多表現為中高熱，熱程較短，伴有咳嗽、少痰、咽痛等上焦肺衛證候。1 例患兒以高熱、驚厥為首發癥狀，伴寒戰、嗜睡、嘔吐、納差。另外1例患兒以高熱難退、煩躁哭鬧、皮膚紅色斑丘疹、楊梅舌、球結膜充血為主要表現。部分患兒無明顯首發癥狀?；純荷嘞筇攸c是舌紅，苔黃厚或黃膩，部分患兒苔面干燥。根據上述臨床證候特點及發病季節，可見此次Omicron BA.2.38 變異株感染的核心病機為疫毒侵肺，夾以暑濕，主要病位在肺，并可累及脾、胃、大腸、心、肝等多個臟腑。

2.5 治療情況根據核心病機，以清熱透邪、化濕解毒為基本治法，考慮兒童特點，酌情兼以健胃消食以顧護脾胃，以“三方三藥”（清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液）為基礎進行化裁，制定協定方（組成藥物包括麻黃4 g，生石膏12 g，杏仁5 g，生甘草5 g，藿香9 g，生薏苡仁15 g，蘆根10 g，桔梗6 g，連翹9 g，生山楂10 g），高熱患兒則單用或合并使用“退熱方”（組成藥物包括柴胡、荊芥、黃連、黃芩、青蒿、大青葉、連翹、石膏等），個別患兒辨證使用個性方；高熱不退，或伴見煩躁驚啼、甚至熱引肝風者，加用羚羊角粉口服。

251 例患兒中，全程使用中藥治療的患兒有248 例（占98.8%），其中單用中藥治療245 例（占97.6%），中西醫結合治療3 例（占1.2%）。≤14 歲的236 例患兒中，使用協定方有219 例，占比高達92.8%（219/236），另有23 例患兒使用了退熱方（占9.7%），32 例患兒使用了羚羊角粉（占13.6%），單用協定方者151例（占64.0%）。

2.6 療效評價

2.6.1 病情變化情況 所有患兒均預后良好，無1 例病情加重。

2.6.2 主要癥狀改善情況 入院時仍有發熱的患兒93 例，其中有70 例明確記錄了中藥治療后的退熱時間，其余23 例數據缺失，70 例患兒中藥治療后的平均熱退時間為（1.40 ± 0.70）d；有59 例明確記錄了中藥治療后咳嗽緩解時間，其平均咳嗽緩解時間為（2.10±1.00）d。結果見表4。

表4 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的主要癥狀改善情況Table 4 Improvement of the cardinal symptoms of children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.3 住院天數、核酸轉陰時間 住院天數和核酸轉陰時間實際上分別統計230、241 例患兒，結果發現平均住院時間為（10.80±3.90）d，核酸轉陰時間為（12.00±3.40）d。結果見表5。

表5 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒的住院天數、核酸轉陰時間Table 5 Mean in-hospital days and time for nucleic acid turning negative in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19

2.6.4 中醫證候積分改善情況 共有226 例患兒進行治療前后中醫證候積分的比較，采用單因素重復測量方差分析，經Mauchly’s Test of Sphericity檢驗，χ2= 276.786，P＜0.001，不滿足球形假設；且epsilon（ε）=0.550，故 使 用Greenhouse-Geisser 方法判斷，結果顯示，總體上治療后的中醫證候積分較入院時降低，差異有統計學意義（F= 265.806，P＜0.001）。Bonferroni 多重比較結果顯示，治療3 d 和7 d 后的中醫證候積分均較治療前降低，且治療7 d 后又較治療3 d 后降低，差異均有統計學意義（P＜0.001），結果見表6。

表6 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒治療前后中醫證候積分比較Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

表6 新型冠狀病毒Omicron BA.2.38變異株感染患兒治療前后中醫證候積分比較Table 6 The scores of TCM syndrome in children infected with the Omicron variant BA.2.38 of COVID-19 before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.001，3個時間點間比較；②P＜0.001，與入院時（D0）比較；③P＜0.001，與治療3 d后（D3）比較

?

2.7 安全性評價所有服用中藥的患兒均未出現消化道不適、胸悶心悸、皮疹、肝腎功能損害等不良反應或不良事件。

3 討論

本次甘肅省蘭州市發生的新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染疫情中，涉疫兒童人數多、占比高，年齡≤3 歲的患兒占29.1%，主要以社區和家庭傳播為主。病情較輕，以無癥狀感染和輕型為主，共占97.2%。與親代Omicron B.1.1.529 相比[6]，BA.2.38 變異株的傳播隱匿性更強，無癥狀感染者更多，本輪疫情兒童無癥狀感染者占比高達25.1%。發熱、咳嗽是最常見的臨床癥狀，實驗室結果提示炎癥反應不劇烈，與已報道的Omicron 變異株的感染情況有相似之處[7-9]。然而，本次疫情患兒多以中高發熱（≥38.1 ℃）為主，不同于國外報道的輕度發熱[10]，且占比高達37.4%，仍需引起重視。

本次疫情屬于中醫學“疫病”范疇。兒童患者臨床以壯熱煩躁、干咳少痰、咽痛咽干、乏力納差，舌紅，苔白膩、黃膩、黃厚為主要表現，四診合參，結合發病季節，可見此次疫情的核心病機是疫毒侵肺，夾以暑濕。暑乃夏季主氣，有明顯的季節性，發生于夏至之后，立秋以前，具有炎熱、升散、兼濕特性[11]。從節氣而言，此次疫情發生于小暑至立秋之間；從季節而言，此次疫情發生時節屬于“長夏”季節，多雨多濕。故此次疫情中，兒童患者以暑濕侵肺證為主，以上焦病變為核心，主要病位在肺，可累及脾、胃、大腸、心、肝等多個臟腑，從而出現納差、惡心、嘔吐、煩躁等癥狀，個別患兒暑熱引動肝風，熱擾心神，出現神昏抽搐癥狀。

總體治法參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，以“三方三藥”為基礎，以清熱透邪、化濕解毒為基本治法，并考慮兒童特點，酌情兼以健胃消食以顧護脾胃，制方選藥遵循了“輕以去實”的原則[12]。除個別新生兒外，其余患兒均使用中藥治療，患兒的中藥使用率達98.8%。使用中藥治療的248例患兒均預后良好，均未出現病情加重。服藥后的平均熱退時間為（1.40 ±0.70）d，咳嗽緩解時間為（2.10±1.00）d。本組患兒平均住院時間為（10.80±3.90）d，核酸轉陰時間為（12.00 ± 3.40）d，與既往相關文獻報道[13]相比，核酸陽性持續時間及平均住院時間均有所縮短。在中藥的安全性方面，本研究所有服用中藥的患兒均未出現消化道不適、胸悶心悸、皮疹、肝腎功能損害等不良反應或不良事件。此外，與2022 年2 月香港疫情兒童受累情況相比[14]，盡管兩個地方的毒株均為Omicron BA.2，但本輪疫情中兒童的重癥率、并發癥（神經系統受累、機械輔助通氣、吸氧等）發生率低，兒童重癥監護室（PICU）入住率、死亡率均為0，這可能與盡早使用中醫藥干預的優勢有關，亦不排除與變異株的毒力差異有關，仍需進一步深入研究。

本研究對新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染患兒的中醫證候特點進行了觀察總結，初步評價了中醫藥治療新型冠狀病毒Omicron BA.2.38 變異株感染患兒的療效，為形成兒童新型冠狀病毒感染中醫診療方案提供了客觀依據。目前的觀察結果表明，中醫藥能達到“已病治病，防病傳變”的效果。然而，由于本研究樣本量較小，研究周期較短，研究結論可能存在偏倚，故仍需進一步深入研究以提供更高質量的循證醫學證據。