159例多發性骨髓瘤化療相關周圍神經病變中醫證型研究

劉煥君， 歐海濤， 黎耀和， 胡莉文

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.高州市中醫院，廣東茂名 525200；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種病因尚不明確的漿細胞惡性增殖性疾病，每年發病率大約為5/10 萬，目前已成為血液系統中第二大常見的惡性腫瘤[1]。在多發性骨髓瘤患者中周圍神經病變（peripheral neuropathy，PN）發生率較高，且隨著多發性骨髓瘤診治水平的提高，其治療相關醫源性神經毒性如化療相關周圍神經病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）的發病率也逐漸增高。據流行病學調查，沙利度胺治療相關周圍神經病變的發生率為25%～75%，硼替佐米治療相關周圍神經病變的發生率為40%～60%，長春新堿治療相關2 級以上周圍神經病變的發生率為10%～24%[2]。中醫綜合療法在多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）的治療方面療效可觀，但是，目前對MM-CIPN 的中醫證型研究尚未形成完整的辨證施治體系。因此，本研究擬通過對MM-CIPN 進行統計學分析，探索MM-CIPN 的中醫證型分布規律，以期為制定MM-CIPN的規范化中醫證候診斷標準奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 數據來源采用回顧性調查研究方法，收集2017年12月～2020年12月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診，符合納入標準的159 例MM-CIPN患者的中醫四診信息。

1.2 診斷標準參照中國醫師協會血液科醫師分會多發性骨髓瘤專業委員會制定的《多發性骨髓瘤周圍神經病變診療中國專家共識（2015 年）》[2]中MM-CIPN的診斷標準。

1.3 納入標準①于2017 年12 月～2020 年12 月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診；②符合MM-CIPN 診斷標準；③年齡在20～80 歲之間，性別不限；④臨床資料和中醫四診資料完整的患者。

1.4 排除標準①不符合納入標準的患者；②非多發性骨髓瘤引起的周圍神經病變，如糖尿病合并周圍神經病變，營養障礙、外傷及不明原因疾病等引起的周圍神經病變患者；③有心、肝、腎等重要器官嚴重病變，或合并其他惡性腫瘤及手足部病變的患者；④存在精神或意識障礙，不能配合相關信息采集的患者；⑤臨床資料和中醫四診資料不完整的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 信息采集表的制定及相關信息采集 根據《中西醫結合內科學》[3]、《中醫內科學》[4]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]及《中醫臨床診療術語證候國家標準》[6]中對骨蝕、骨痹、痹證、痿證、不仁的相關敘述，并參考現有文獻報道，結合臨床多發性骨髓瘤化療后出現周圍神經病變的證候特點，篩選出以下證候：肢體麻木、肢體刺痛、肢體困重、畏寒肢涼、肢體浮腫、腰膝酸軟、肢體疼痛、屈伸不利、疲倦乏力、少氣懶言、頭暈、皮膚瘙癢、腹脹不適、口干口苦、五心煩熱、失眠、自汗盜汗、面色晦暗、面色白、面色少華、肌膚甲錯、小便清長、小便黃、夜尿頻多、大便不實、大便干結、舌淡紅、舌暗紅、舌淡暗、舌紅、苔薄白、苔白膩、苔薄黃、苔黃膩、少苔、脈沉、脈細、脈弦、脈滑。并以此為參考制定《MM-CIPN病例信息采集表》，內容包括一般資料（姓名、年齡、性別等）、西醫診斷、中醫證候信息，根據采集表的內容對159 例MM-CIPN 患者的臨床資料和中醫四診資料進行采集。

1.5.2 高頻證候及中醫證型分析 對采集到的159 例MM-CIPN 患者的中醫四診信息，運用系統聚類分析和K-均值聚類分析方法，歸納分析該病的高頻證候及其中醫證型分布規律。

1.6 統計方法將提取好的MM-CIPN 信息采集表的數據，錄入WPS EXCEL 表中，建立數據庫；應用SPSS 25.0 統計軟件對中醫四診信息進行處理，篩選出頻率大于20%的證候，再將高頻證候進行系統聚類分析和K-均值聚類分析，進而總結得出MM-CIPN的中醫證型。

2 結果

2.1 性別、年齡構成情況共完成159 例患者的信息統計，其中，男性86 例，占總數的54.1%，女性73 例，占總數的45.9%，男女比例約為1.17∶1。年齡最大為79 歲，最小為34 歲，平均年齡為61.65歲，發病年齡高峰為61～70 歲，占總數的44.0%（70/159）。

2.2 高頻證候分布情況通過檢索，41 個中醫證候變量總頻次為1 933 次，依據中醫證候頻數分布將數據進行頻率描述，剔除證候頻率≤20%的變量，最終選出27 個高頻證候，累及百分比為85.2%。其中，頻率超過50%的證候共有5 個，分別是肢體麻木151 例（占95.0%）、肢體刺痛115 例（占72.3%）、畏寒肢涼93 例（占58.5%）、疲倦乏力89例（占56.0%）和屈伸不利82例（占51.6%）。MMCIPN的高頻證候分布情況見表1。

表1 多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）的高頻證候分布情況Table 1 Distribution of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.3 聚類分析結果運用SPSS 25.0統計軟件，將表1 中的27 個高頻證候進行系統聚類分析，系統聚類使用瓦爾德法，變量距離的測量使用平方歐式距離，統計出聚類譜系圖結果，見圖1。

圖1 多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）的高頻證候系統聚類分析統計圖Figure 1 Hierarchical cluster analysis diagram of the high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

根據圖1 結果，參考《中醫內科學》[4]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[5]、《中醫臨床診療術語證候國家標準》[6]以及《中醫診斷學》[7]，結合臨床實際，以15 為類間距離劃分，截取結果為4 類，總結分型如下：第一類：胸悶有痰、腹脹不適、疲倦乏力、大便不實、苔白膩，歸為脾虛濕阻證；第二類：面色晦暗、肢體疼痛、皮膚瘙癢、五心煩熱、自汗盜汗、口干口苦、失眠、舌暗紅、舌淡暗、脈沉、脈細，歸為肝腎陰虛證；第三類：面色少華、少氣懶言、畏寒肢冷、腰膝酸軟、屈伸不利、夜尿頻多、舌淡紅、苔薄白，歸為脾腎虧虛證；第四類：肢體麻木、肢體刺痛，歸為血瘀證。

2.4 K-均值聚類分析結果運用SPSS 25.0 統計軟件，將表1 中的27 個高頻證候進行K-均值聚類分析，通過分析比對，認為聚4類時中醫證候的分散性較好，結果見表2。

表2 多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）高頻證候K-均值聚類分析聚4類證候分布情況Table 2 Distribution of four syndrome types obtained after K-means clustering analysis of high-frequency symptoms and signs in patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）

2.5 中醫證候的證型歸納總結綜上所得，兩種聚類分析方法結果具有較高的一致性，結合專業知識以及臨床實際情況，將MM-CIPN 的中醫證型擬分為以下4 種證型：（1）氣虛血瘀證：肢體麻木、肢體刺痛、畏寒肢涼、疲倦乏力、腹脹不適、大便不實、舌淡紅、苔薄白。（2）痰瘀痹阻證：肢體麻木、肢體刺痛、胸悶有痰、腹脹不適、疲倦乏力、大便不實、舌暗紅、苔白膩、脈弦。（3）腎虛血瘀證：面色少華、肢體麻木、肢體刺痛、畏寒肢涼、腰膝酸軟、疲倦乏力、屈伸不利、腹脹不適、夜尿頻多、少氣懶言、大便不實、舌淡紅、苔薄白。（4）陰虛血瘀證：面色晦暗、肢體麻木、肢體疼痛、皮膚瘙癢、五心煩熱、自汗盜汗、口干口苦、失眠、舌暗紅、舌淡暗、脈沉、脈細。

2.6 MM-CIPN中醫證型分布情況與年齡、性別的關系根據聚類分析的中醫證型，將159例患者的證型重新定義，對不同年齡段患者的證型進行頻數頻率分析：在34～40 歲和41～50 歲年齡段，均以痰瘀痹阻證所占比例最高，分別為75.0%（3/4）和44.5%（4/9）；在51～60 歲和61～70 歲年齡段，均以氣虛血瘀證所占比例最高，分別為56.9%（29/51）和43.6%（30/69）；在71～80 歲年齡段，以腎虛血瘀證所占比例最高，為46.2%（12/26），其次為陰虛血瘀證，為26.9%（7/26）。而性別分析差異無統計學意義（P＞0.05）。結果見表3、表4。

表3 多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）不同年齡段中醫證型分布情況Table 3 Distribution of TCM syndrome types in different age groups of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN） [例（%）]

表4 多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）不同性別中醫證型分布情況Table 4 Distribution of TCM syndrome types in different genders of patients suffering from multiple myeloma with chemotherapy-induced peripheral neuropathy（MM-CIPN）[例（%）]

3 討論

本研究結果顯示，多發性骨髓瘤化療相關周圍性神經病變（MM-CIPN）的中醫證型以氣虛血瘀證及腎虛血瘀證居多，陰虛血瘀證、痰瘀痹阻證次之。中醫證候分型與患者性別無顯著相關性。不同年齡段的中醫證型有所差異，青中年患者以痰瘀痹阻證居多，中老年患者以氣虛血瘀證多見，老年患者以腎虛血瘀證及陰虛血瘀證所占比例較高。

MM-CIPN 中醫并無相應的病名，根據其主要為藥毒所致，臨床表現為肢體麻木、疼痛、酸軟、乏力、知覺異常等，大部分醫家將其歸屬于“血痹”“絡病”“藥毒”等范疇[8-9]。現代醫家研究認為本病與脾腎虧虛，后天失養，氣血不榮，不能溫養肢體肌肉、瘀毒阻滯相關[10]。亦有學者認為，氣陰兩虛、血脈瘀阻是CIPN 的主要病理基礎[11]。結合上述分析結果可知，瘀血阻滯貫穿于MM-CIPN 的整個疾病過程。葉天士在《臨證指南醫案》中指出：“初病氣結在經，久病則血傷入絡”。多發性骨髓瘤相關周圍性神經病變（MMPN）發生于多發性骨髓瘤（MM）的基礎上，病位在氣血經絡，與脾、腎、肝密切相關。《素問·上古天真論》中記載：“男不過盡八八，女不過盡七七，而天地之精氣皆竭矣。”MMPN 患者年老體弱，腎精不足，罹患此難，再受藥毒攻伐，更傷脾腎之精氣，久病傷及氣分、血分，以致氣血經絡不榮、營衛行澀不通。

結合高頻證候分析結果，肢體麻木、肢體刺痛這兩個證候存在于所有的證型中，且在描述性統計分析時也是占比最高的，表明肢體麻木、肢體刺痛為MM-CIPN 的主要證候。《素問·痹論》中早有記載：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁。”提示肌膚不仁多與氣血運行不暢相關。而王清任指出：“人皆知百病生于氣，而不知血為百病之始也。”血為氣母，氣為血帥，氣血生成與運行息息相關，MMPN患病日久，無力推動氣血運行，血行不暢，瘀血阻滯經絡則致肢體麻木疼痛不適，切合該病病機。清代傅青主言：“久病不用活血化瘀藥，何除年深堅固之沉疾，破日久閉結之瘀滯”。提示在MMPN 的臨床用藥上可酌加活血化瘀藥，以祛瘀通經，活血通絡[12]。

將年齡、性別與重新定義證型后的MM-CIPN患者進行頻數頻率分析，發現腎虛血瘀及陰虛血瘀這兩種證型在71～80 歲年齡段的老年人中較為常見，不能完全忽視性別的差異，這也提示老年人MMPN 的本質往往為本虛標實，而這些證型往往病情較重，在臨床辨證時需要引起注意，治療時不可單從血瘀論治，亦要重視氣血陰陽偏頗，標本兼顧。