SGLT2 抑制劑聯(lián)合加味黃風(fēng)湯治療大量白蛋白尿糖尿病腎病患者臨床效果觀察

徐卓涵 張培培 何靈芝

糖尿病是我國(guó)的多發(fā)病和常見病，據(jù)估計(jì)中國(guó)大陸居民糖尿病患病率已高達(dá)11.2%[1]，若無(wú)特殊干預(yù)，2 型糖尿病伴微量白蛋白尿患者中20%～40%后續(xù)將出現(xiàn)大量白蛋白尿，持續(xù)發(fā)展可能進(jìn)入終末期腎病（ESRD）[2]。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodiumglucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑是一種作用機(jī)制獨(dú)特的降糖藥物，通過(guò)抑制腎臟近端小管SGLT2 減少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，并且對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用[3]。目前針對(duì)糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）的治療主要是控制血壓、血糖和血脂，降低尿蛋白等對(duì)癥治療手段，效果因人而異。SGLT2 抑制劑是近年研究熱點(diǎn)，加味黃風(fēng)湯是治療DKD 的常用方，具有益氣祛風(fēng)的作用。本研究探討SCLT2 抑制劑聯(lián)合加味黃風(fēng)湯治療大量白蛋白尿DKD 患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2021 年2 月至2022 年2 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的伴有大量白蛋白尿的風(fēng)濕內(nèi)擾型DKD 患者60 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組30 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，倫理批件號(hào)2022-KL-113-02。所有患者均簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) DKD 符合《中國(guó)糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》制定的標(biāo)準(zhǔn)[4]，指南推薦采用隨機(jī)尿測(cè)尿微量白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）反映尿白蛋白排泄情況，隨機(jī)尿UACR＜30 mg/g（3 mg/mmol）為正常（A1 期），30～299 mg/g（3～29 mg/mmol）為微量白蛋白尿（A2 期），≥300 mg/g（30 mg/mmol）為大量白蛋白尿（A3 期）。

1.3辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》中有關(guān)慢性腎炎中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行辨證分型[5]。主癥：四肢困乏，口中黏膩，泡沫尿，舌苔膩，脈滑。次癥：浮腫；納呆，惡心或嘔吐，腹脹；皮膚濕疹、瘙癢；惡風(fēng)；精神不振。符合上述主癥及次癥中2 條以上（含2 條）即可診斷。

1.4納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合指南A3 期DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨機(jī)尿UACR≥300 mg/g；（2）符合中醫(yī)風(fēng)濕內(nèi)擾證辨證標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡30～80 歲，性別不限；（4）肝功能正常；（5）受試者依從性好，并簽署知情同意書。

1.5排除標(biāo)準(zhǔn)（1）原發(fā)性腎臟疾病，如IgA 腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥等；（2）其他繼發(fā)性腎臟病患者，如狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎病等；（3）1 型糖尿病或其他繼發(fā)性糖尿病患者；（4）心、肺、肝等嚴(yán)重功能異常患者；（5）近6 個(gè)月使用過(guò)或正在使用免疫抑制劑治療的患者；（6）妊娠期及哺乳期婦女；（7）感染或發(fā)熱，近4 周出現(xiàn)過(guò)糖尿病急性并發(fā)癥的患者；（8）對(duì)本研究已知藥物成分過(guò)敏或有使用禁忌證者；（9）依從性不佳，不能按照規(guī)定服用藥物，影響療效或安全性判斷者。

1.6治療方法 兩組患者入院后均進(jìn)行飲食干預(yù)、降糖、降脂、降壓等常規(guī)治療。對(duì)照組給予SGTL2 抑制劑治療（卡格列凈，批號(hào)211024202，規(guī)格：0.1 g/片），0.1 g/次，每日1 次，口服。觀察組在SGTL2 抑制劑治療基礎(chǔ)上加服中藥加味黃風(fēng)湯，處方：黃芪30 g，獨(dú)活、僵蠶各10 g，蟬蛻、防風(fēng)各6 g。隨癥加減：少氣懶言，口干咽燥者，加葛根、黨參、生地黃等；大便不暢者，加制大黃、火麻仁、蘆薈等；水腫者，加玉米須、茯苓、車前草等；畏寒者，加仙茅、淫羊藿等；腰酸者，加續(xù)斷、狗脊等（藥材來(lái)源于浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥飲片有限公司）。每日1 劑，水煎，早晚分服。兩組患者均治療12 周。

1.7觀察指標(biāo)（1）比較兩組患者治療前后UACR水平。UACR、血肌酐用全自動(dòng)生化免疫分析儀檢測(cè)（Ci8200，美國(guó)）檢測(cè)。（2）評(píng)估兩組患者治療效果。顯效：12 周內(nèi)估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）升高≥10%，或血肌酐降低≥10%；有效：12 周內(nèi)eGFR 穩(wěn)定，或升高＜10%，或血肌酐穩(wěn)定，或降低＜10%；無(wú)效：未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)者[6]。eGFR 參考2009 年CKD-EPI Scr 公式計(jì)算[7]。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組DKD 患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、DKD 病程等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組DKD 患者一般資料比較

2.2兩組DKD 患者UACR 水平比較 治療前兩組UACR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組UACR 較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后觀察組UACR 低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組DKD 患者治療前后UACR 比較[mg/g，M（P25，P75）]

2.3兩組DKD 患者臨床療效比較 治療組與對(duì)照組總有效率分別為76.66%（23/30）和53.33%（17/30），觀察組患者臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組DKD 患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

近年來(lái)DKD 患病率在我國(guó)持續(xù)增加，DKD 引發(fā)ESRD 的比例已經(jīng)超過(guò)慢性腎小球腎炎，成為ESRD的主要原因[2]。蛋白尿是慢性腎臟病病情進(jìn)展的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蛋白尿不僅可以預(yù)測(cè)DKD 的進(jìn)展，其本身也可通過(guò)促進(jìn)炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激及免疫相關(guān)途徑導(dǎo)致腎損害[8]。DKD 患者腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性增加，高于腎小管的重吸收能力時(shí)尿中即會(huì)出現(xiàn)微量蛋白，隨著DKD 的進(jìn)展尿蛋白量會(huì)逐漸增加，因此早期對(duì)DKD 蛋白尿進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要[9]。

目前DKD 的治療目標(biāo)主要是在控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上降低尿蛋白，增加腎血管流量，從而延緩腎臟功能衰退的進(jìn)展。SGLT2 抑制劑通過(guò)抑制腎近端小管的SGLT2，減少腎小管重吸收葡萄糖來(lái)增加尿糖的排泄，從而降低血糖水平。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 抑制劑不僅能夠降糖，還具有一定降尿蛋白和心臟、腎臟保護(hù)作用[10-11]。SGLT2 抑制劑的主要不良反應(yīng)為泌尿道感染[12]，本試驗(yàn)中1 例女性患者出現(xiàn)了2 次泌尿道感染，可見使用此類藥物時(shí)應(yīng)關(guān)注尿路感染相關(guān)癥狀，并在感染時(shí)及時(shí)停藥。

在中醫(yī)的臨床實(shí)踐中我們發(fā)現(xiàn)，風(fēng)邪與蛋白尿密切相關(guān)。《素問(wèn)·太陰陽(yáng)明論》曰：“傷于風(fēng)者，上先受之；傷于濕者，下先受之。”風(fēng)為陽(yáng)邪，侵襲人體首犯肺衛(wèi)，濕為陰邪，其性趨下。《葉氏醫(yī)案存真》指出：“風(fēng)性雖善行，遇濕以留之，反壅滯經(jīng)絡(luò)而不解。”風(fēng)邪與濕邪相合，循經(jīng)入里，導(dǎo)致腎失開闔，水液輸布障礙，進(jìn)而引起不同程度的水腫；腎失封藏，則精微物質(zhì)隨尿下泄，可引起蛋白尿等一系列臨床癥狀。加味黃風(fēng)湯出自王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》中的黃芪防風(fēng)湯，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)李學(xué)銘主任在此基礎(chǔ)上加減而成加味黃風(fēng)湯，是臨床用于治療風(fēng)濕內(nèi)擾型DKD 的常用方。加味黃風(fēng)湯由黃芪30 g，防風(fēng)、蟬蛻各6 g，僵蠶、獨(dú)活各10 g 等組成。加味黃風(fēng)湯組方攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼顧，大量黃芪益氣固表同時(shí)利水消腫，使水濕之邪有出路；防風(fēng)、獨(dú)活、僵蠶、蟬蛻祛風(fēng)除邪治標(biāo)。目前已有研究表明，加味黃風(fēng)湯可明顯降低DKD 患者血清C 反應(yīng)蛋白和胰島素樣生長(zhǎng)因子1 水平，表明加味黃風(fēng)湯可能通過(guò)抑制DKD 患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，改善胰島素抵抗來(lái)實(shí)現(xiàn)其療效，但是具體治療機(jī)制亟待研究[13]。

綜上所述，SGLT2 抑制劑聯(lián)合加味黃風(fēng)湯對(duì)大量白蛋白尿DKD 患者有明顯降蛋白尿作用，并且臨床療效顯著。