米拉貝隆聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征療效分析

顧曉露 林清國

間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征（interstitial cystitis/painful bladder syndrome，IC/BPS）是一種與膀胱相關(guān)的慢性盆腔疼痛或壓迫感，并伴有至少一種尿頻尿急等下尿路癥狀，女性發(fā)病率是男性的2～5倍[1]。我國IC 流行病學(xué)多樣性研究發(fā)現(xiàn)，女性以尿頻尿急，排尿困難，性交疼痛及盆腔疼痛等癥狀為主，臨床治療主要以緩解癥狀，保護(hù)膀胱功能，提高生活質(zhì)量為主[2]。美國泌尿外科指南提出，治療IC 需首先采取保守治療，后考慮侵入性治療[3]。IC 的手術(shù)治療效果也不盡人意[4]。我國大部分女性患者更偏向于通過保守治療或及時高效的治療方法緩解癥狀。為尋求更多有效的治療方法，本研究探討口服米拉貝隆聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療IC/BPS 的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2020 年1 月至2021 年12月于武警海警總隊醫(yī)院女性泌尿外科門診及住院就診的60 例IC/BPS 女性患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B、C 三組，每組20 例。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過（海倫2020015）。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡在23～52 歲的女性患者；（2）符合美國國立糖尿病、消化病及腎臟病協(xié)會制訂的IC/BPS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，且同時伴有一種以上的尿路刺激癥狀[5]；（3）治療前均進(jìn)行膀胱鏡及尿流動力學(xué)檢查，膀胱鏡下可見hunner 斑或黏膜出血，尿動力學(xué)檢查可見充盈期膀胱容量＜200 mL，出現(xiàn)自發(fā)或誘發(fā)性逼尿肌無抑制收縮；（4）病程持續(xù)超過6 周以上；（5）記錄3 d 排尿日記；（6）24 h 總尿量在正常范圍；（7）患者醫(yī)從性好，隨訪周期完整；（8）所有患者均簽署知情同意，自愿參加。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)（1）患有泌尿系感染、結(jié)石、結(jié)核、腫瘤等疾病；（2）急性尿潴留、尿失禁、神經(jīng)源性膀胱、化學(xué)性膀胱炎、放射性膀胱炎等泌尿外科疾病；（3）既往有肌纖維疼痛癥、干燥綜合征、偏頭痛、腸易激綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、高血壓等慢性疾病；（4）患有精神心理疾病；（5）既往膀胱盆腔尿道手術(shù)史；（6）對米拉貝隆、透明質(zhì)酸鈉藥物過敏者；（7）孕產(chǎn)婦和哺乳期婦女。

1.4治療方法 A 組：米拉貝隆緩釋片（商品名：貝坦利，批號2012035，阿斯利康公司，規(guī)格：50 mg）50 mg，餐后口服，每天1 次，連續(xù)6 個月。B 組：透明質(zhì)酸鈉（商品名：西施泰，批號190603，愛爾蘭邁藍(lán)公司，規(guī)格：40 mg/50 mL）膀胱灌注，經(jīng)尿管灌注透明質(zhì)酸鈉40 mg，保留時間30～60 min，盡可能長時間地保留，每周1 次，連續(xù)4 周，每2 周1 次，連續(xù)8 周，之后每個月1 次，連續(xù)灌注4 個月，共計6 個月，灌注12次[6]。C 組：米拉貝隆（劑量及方式同A 組）聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉（灌注方法、藥物、劑量、保留時間、灌注持續(xù)時間、灌注次數(shù)和注意事項與B 組相同），連續(xù)6個月。治療過程中第1、3、6 個月來院復(fù)查，治療前及治療后的1、3、6 個月均堅持記錄排尿日記3 d，記錄內(nèi)容包括飲水時間、飲水量、排尿時間、排尿次數(shù)、排尿量、伴隨癥狀。

1.5觀察指標(biāo) 觀察所有患者治療前及治療后1、3、6 個月單次排尿量，每日排尿次數(shù)，O’Leary-Sanint IC 問卷問題評分（ICSI），IC 癥狀評分（ICPI），生活質(zhì)量評分（QOL），盆腔疼痛和尿頻、尿急患者癥狀調(diào)查表（PUF）評分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。ICSI 評分[7]：包括白天頻繁排尿，夜間起夜排尿，毫無預(yù)警排尿，膀胱燒灼感及疼痛不適及壓迫感4 種問題評分，均采用0～4 分評分法，總分16 分，分值越高，IC 問題越嚴(yán)重。ICPI 評分[7]：包括兩側(cè)排尿間隔小于2 h，無預(yù)警的強(qiáng)烈排尿感，夜間排尿，膀胱燒灼感及疼痛感經(jīng)歷4 種癥狀評分，采用0～5 分評分法，總分20 分，分值越高，IC 癥狀越嚴(yán)重。QOL 評分[8]：了解患者對目前下尿路癥狀的困擾及忍受程度，0～6 分評分法，分值越高，生活質(zhì)量越差。PUF 評分[9]：癥狀分?jǐn)?shù)+困擾分?jǐn)?shù)，滿分35 分，分?jǐn)?shù)越高，癥狀越重。治療療程共6個月，每次隨訪治療，均連續(xù)記錄排尿日記3 d，通過排尿日記記錄患者癥狀改善情況。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計描述，計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者治療前和治療后1、3、6 個月復(fù)查完成各項評分及保留治療前后3 d 排尿日記。所有患者均堅持完成治療，無患者因不良反應(yīng)及不配合退出研究。

2.1三組患者一般資料比較 三組患者年齡及病程比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者一般資料比較（）

表1 兩組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者一般資料比較（）

注：A 組予米拉貝隆治療；B 組予透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療；C 組予米拉貝隆+透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療

2.2三組患者治療前后單次排尿量及每日排尿次數(shù)比較 治療3、6 個月，三組患者單次排尿量、每日排尿次數(shù)均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6 個月后，C 組的單次排尿量、每日排尿次數(shù)均明顯優(yōu)于A 組和B 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 三組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者治療前后單次排尿量及每日排尿次數(shù)比較（）

表2 三組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者治療前后單次排尿量及每日排尿次數(shù)比較（）

注：A 組予米拉貝隆治療；B 組予透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療；C 組予米拉貝隆+透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療3 個月比較，bP＜0.05；與A 組治療6 個月比較，cP＜0.05；與B 組治療6 個月比較，dP＜0.05

2.3三組患者治療前后各項評分比較 治療3、6 個月，三組患者ICSI、ICPI、QOL 和PUF 評分均有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療6 個月后，C 組各項評分下降較A 組、B 組更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 三組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者治療前后各項評分比較（分，）

表3 三組間質(zhì)性膀胱炎/慢性盆腔疼痛綜合征患者治療前后各項評分比較（分，）

注：A 組予米拉貝隆治療；B 組予透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療；C 組予米拉貝隆+透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療；ICSI 為O'Leary-Sant 問卷間質(zhì)性膀胱炎癥狀指數(shù)；ICPI 為間質(zhì)性膀胱炎問題指數(shù)；QOL 為生活質(zhì)量評分；PUF 為盆腔疼痛和尿頻、尿急患者癥狀調(diào)查表；與同組治療前比較，aP＜0.05；與同組治療3 個月比較，bP＜0.05；與A 組治療6 個月比較，cP＜0.05；與B 組治療6 個月比較，dP＜0.05

2.4三組患者不良反應(yīng)比較 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。A 組出現(xiàn)1例血壓偏高，調(diào)整藥物劑量后血壓控制正常。B 組出現(xiàn)1 例尿路感染，囑托患者多飲水，服用抗生素治療3 d，復(fù)查尿常規(guī)正常。C 組1 例出現(xiàn)膀胱灌注藥物后輕微疼痛感，疼痛可耐受，未停止灌注。整個用藥治療期間，所有患者堅持完成治療，均等未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討論

目前臨床常用透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注治療IC/PBS，是較為簡單、有效、易行的治療辦法[10]。透明質(zhì)酸鈉在臨床的應(yīng)用是基于氨基葡聚糖（GAGs）缺失學(xué)說[11]，通過修復(fù)損傷的GAGs，重建屏障功能，阻擋毒性物質(zhì)對膀胱的侵害，減輕尿頻尿急癥狀。本研究通過單藥治療對比聯(lián)合用藥發(fā)現(xiàn)，單用透明質(zhì)酸鈉藥物時，在治療1 個月后每日排尿次數(shù)，單次排尿量改善不明顯，可能是由于膀胱黏膜未有效修復(fù)，短時間內(nèi)尿路刺激癥狀無法改善，治療6 個月時膀胱黏膜修復(fù)后由于膀胱有效容量增大，能緩解膀胱充盈時的疼痛感，減輕患者痛苦，有效減少排尿次數(shù)，改善尿頻尿急。通過組內(nèi)對比分析，A 組治療3 個月及治療6 個月對比治療前各項觀察指標(biāo)均有較明顯改善；然而，單獨使用米拉貝隆藥物治療IC/PBS，短期內(nèi)可較快改善尿頻尿急癥狀，遠(yuǎn)期效果并不理想，生活質(zhì)量改善緩慢。本研究結(jié)果顯示，B 組在治療6 個月時ICSI、ICPI、QOL 和PUF 指標(biāo)下降較治療3 個月時改善緩慢，可能是因為毒性物質(zhì)直接刺激膀胱內(nèi)逼尿肌和神經(jīng)末梢的病因未去除，米拉貝隆尚不能發(fā)揮應(yīng)有的作用。米拉貝隆為新型高選擇β3 腎上腺素受體激動劑[12]，作用于膀胱逼尿肌中β3 受體，松弛逼尿肌，在儲尿期可降低膀胱逼尿肌張力，減少逼尿肌收縮頻率[13]。張利朝等[14]指出，膀胱灌注透明質(zhì)酸鈉聯(lián)合使用索利那新治療IC/PBS，可以更好地緩解尿頻、尿急、夜尿癥狀，增加膀胱容量。本研究將索利那新替代為米拉貝隆，與M 受體阻滯劑比較，米拉貝隆治療的持續(xù)性及依從性更好[15]。張樂樂[16]研究結(jié)果指出，米拉貝隆與索利那新療效相當(dāng)，米拉貝隆更接近膀胱逼尿肌正常生理排尿活動，不影響膀胱排空。但長期單獨使用米拉貝隆，并不能有效緩盆腔慢性疼痛癥狀，可能基于膀胱黏膜無法自行修復(fù)，對逼尿肌刺激無法僅僅通過藥物緩解。本研究將臨床應(yīng)用較為成熟的兩種藥物透明質(zhì)酸鈉與米拉貝隆聯(lián)合使用，結(jié)果顯示，三組患者的各項評分、每日排尿次數(shù)、單次排尿量均較治療前有所改善，在治療6 個月后C 組各項指標(biāo)改善程度均優(yōu)于A 組和B 組。在修復(fù)膀胱黏膜同時，也能較快緩解患者尿頻尿急及慢性盆腔疼痛等儲尿期癥候群，并具有長期療效。

綜上所述，本研究入選條件苛刻，治療費用相對較高，符合條件且依從性較好的樣本數(shù)量較少，6 個月隨訪時間偏短，且為自身對照的回顧性研究，證據(jù)級別相對較低，關(guān)于聯(lián)合用藥的確切療效還有待于更大樣本的研究。通過對比分析透明質(zhì)酸鈉膀胱灌注聯(lián)合米拉貝隆用于治療IC/PBS 是安全、有效的，通過聯(lián)合用藥能為更多IC/PBS 患者提供有效的治療方案。今后需擴(kuò)大病例數(shù)量，進(jìn)行長期隨訪，進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)對照研究，以得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級更高的長期研究結(jié)論供臨床參考。