PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療一線治療晚期非小細胞肺癌療效及安全性的Meta 分析

江婷 羅伊揚 葉子翔 施成煒 王彬彬

據2020 年全球癌癥數據發布，肺癌的發病率排第二位，死亡率排第一位[1]。作為肺癌最常見的病理類型，非小細胞肺癌（non-samll cell lung cancer，NSCLC）約占85%，主要包括腺癌和鱗癌[2]。由于臨床癥狀的非特異性及篩查尚未普及，我國肺癌患者的基數較大，多數確診時已是晚期，預后較差。既往以鉑類為基礎的雙藥化療是晚期NSCLC 患者的標準治療方案，但其有效率低，不良反應發生率高[3]。隨著免疫治療的問世和發展，以程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）為代表的免疫檢查點抑制劑聯合化療展現出良好的前景，引領了晚期NSCLC 治療的變革，但尚缺乏進一步的高級別循證醫學證據。本文擬通過Meta 分析對PD-1/PDL1 抑制劑聯合化療一線用于晚期NSCLC 的有效性和安全性進行評估，以期為聯合方案治療NSCLC 提供循證參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略（1）計算機數據庫檢索：在PubMed、Web of science、Cochrane library、Embase 數據庫中檢索，采取Mesh 主題詞與自由詞相結合的策略，范圍限定在Title/Abstract 中，檢索時限為建庫至2021年10 月10 日。主題詞包括非小細胞肺癌、隨機、PD-1/PD-L1 抑制劑、化療四部分，英文檢索詞包括nonsmall cell lung cancer、NSCLC、lung adenocarcinoma、squamous NSCLC、nonsquamous NSCLC；randomized controlled trial、RCT、randomized controlled study；immune checkpoint inhibitors、PD-1、PD-L1、pembrolizumab、nivolumab、camrelizumab、tislelizumab、cemipli -mab、stezolizumab 等PD-1/PD-L1 抑制劑藥物英文名稱；platinum -based chemotherapy、cisplatin、carbo -platin、pemetrexed、paclitaxel、nab -paclitaxel、gemcita -bine 等化療藥物英文名稱。主題詞與自由詞之間以OR 連接，四個部分之間以AND 連接，并根據不同數據庫作相應調整。（2）手工檢索美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）重要會議摘要內容，作為計算機檢索的補充。

1.2納入標準

1.2.1研究類型 前瞻性Ⅲ期、隨機對照臨床試驗（randomized controlled trials，RCTs），語種限定為英文。

1.2.2研究對像 經病理學確診的未經治療的ⅢB～Ⅳ期NSCLC 患者（American Joint Committee on Cancer Staging，AJCC 第7/8 版）；基因檢測無表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）/間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）驅動基因突變。

1.2.3干預措施 對照組接受單純含鉑化療，實驗組在對照組的基礎上聯合PD-1/PD-L1 抑制劑或安慰劑。

1.2.4結局指標 包含總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、客觀反應率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、1～5 級治療相關不良反應（treatment-related aside effects，TRAE）發生率。

1.2.5結局指標評價標準 依據實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST1.1）和國立癌癥研究所毒性判定標準（National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events 4.0，NCI-CTC 4.0）評價療效和毒性[4]。

1.3排除標準（1）重復發表的臨床研究（取最新更新的數據）；（2）無法獲取有效數據的文獻；（3）非隨機；（4）非Ⅲ期臨床研究；（5）輔助治療；（6）二線及以上的治療；（7）個案報導、綜述、基礎類研究等。

1.4文獻質量評價 參照Cochrane 協作網制定的風險偏倚評估工具對納入文獻進行治療評價[5]。對以下6 條標準進行評估：（1）隨機分配方法；（2）分配隱藏；（3）盲法實施；（4）數據的完整性；（5）選擇性報告；（6）其他偏倚來源。針對每個條目，作出低風險（low risk）、高風險（high risk）和不清楚（unclear risk）的判斷。質量評價由2 位研究者單獨進行，并交叉核對。如有分歧，請第3 位研究者協助判斷。

1.5文獻篩選和資料提取 采用Endnote 管理軟件進行文獻篩選，首先剔除重復文獻。根據納排標準，由2 名研究者獨立完成文獻篩選、資料提取，并進行交叉核對。對存在分歧的由第3 位研究者判定。確定最終納入的文獻，主要提取以下資料：（1）研究的基本信息：研究名稱、第一作者姓名、發表年份；（2）研究設計細節：研究對象的TNM 分期、研究期別、每組病例數、干預和對照措施等。

1.6統計學方法 本研究應用Review Manager 5.3軟件進行Meta 分析。OS、PFS 的生存數據采用相對風險比（hazard ratio，HR），ORR、DCR 和TRAE 發生率的數據采用相對危險度（risk ratio，RR），以95%可信區間（confidence iterval，CI）表示，P＜0.05 為差異具有統計學意義。結合CochraneQ檢驗和I2值檢驗異質性大小，若P＞0.1且I2＜50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P≤0.1或I2≥50%，表明各研究間存在異質性，則采用隨機效應模型分析。若納入研究大于10 項，采用漏斗圖識別發表偏倚。

2 結果

2.1文獻檢索結果 初檢出2784 篇文獻，排除重復文獻1071 篇，通過標題和摘要排除1642 篇，對71篇文獻嚴格按照上述納排除標準進行篩選，其中PD-1/PD-L1 抑制劑聯合細胞毒T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑11 篇、研究對象非ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者25 篇、非Ⅲ期研究15 篇，非隨機對照研究8篇，最終納入12 項研究。

2.2納入文獻的基本特征 納入的12 項研究均為多中心、Ⅲ期、隨機對照試驗，各項研究的基本特征見表1。其中8 項研究明確描述了具體隨機方法[6-13]，如交互式網絡應答、交互式語音應答、隨機排列區組隨機化，定義為低風險，4 項研究僅提及隨機，未闡述隨機方法，定義為不清楚。有6 項研究采用雙盲進行[7，9-12，14]，實施風險定義為低風險，剩余6 項采用開放標簽[6，8，13，15-17]，定義為高風險。10 項研究采用盲法評價結局，即雙盲或由獨立評審委員會評估[6-7，9-15，17]，測量偏倚定義為低風險，剩余2 項研究未具體描述結局評估是否設盲[8，16]，定義為不清楚。所有研究未發現數據不完整、選擇性報告及其他風險。風險偏倚圖詳見圖1。

圖1 納入研究的風險偏倚圖

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta 分析結果

2.3.1OS 分析 有10 項研究報導了PD-1/PD-L1抑制劑聯合化療對比化療一線用于晚期NSCLC患者的OS 數據[6-12，14-16]，共5515 例患者，其中試驗組3121 例，對照組2394 例，異質性檢驗提示各研究間存在異質性（P=0.08，I2=42%)，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，免疫聯合化療延長了晚期NSCLC 患者的OS，降低了26%的死亡風險，差異具有統計學意義（HR=0.74，95%CI：0.67～0.82，P＜0.001）。見圖2。

圖2 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的OS

2.3.2PFS 分析 納入的12 項研究均報道了PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療治療NSCLC 患者的PFS 數據[6-17]，共6090 例晚期NSCLC，其中試驗組3464 例，對照組2626 例，異質性檢驗提示各研究間有統計學異質性（P=0.10，I2=37%)，采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與單純化療相比，化療聯合免疫較單純化療延長了NSCLC 患者的PFS，降低了43%的疾病進展風險，差異具有統計學意義（HR=0.57，95%CI：0.53～0.62，P＜0.001）。見圖3。

圖3 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的PFS

2.3.3ORR 分析 有10 項研究報告了PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC 的ORR 數據[6-11，13，15-17]，共5246 例患者，其中試驗組2960 例，對照組2286例，各研究間的異質性較大（P=0.01，I2=57%），采用隨機效應模型合并效應量。結果顯示，與化療/化療+安慰劑組相比，PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療組顯著提高了NSCLC 患者的ORR，差異具有統計學意義（RR=1.59，95%CI：1.42～1.77，P＜0.001）。見圖4。

圖4 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的ORR

2.3.4DCR 分析 有7 項研究報告了聯合治療對比單純化療治療晚期NSCLC 的ORR 數據[6-7，9-11，13，16]，共3579 例患者，其中試驗組2068 例，對照組1511 例，異質性檢驗提示各研究間存在較高的異質性（P＜0.00001，I2=97%），采用隨機效應模型合并效應量。與化療組相比，聯合治療提升了總體DCR，差異具有統計學意義（RR=1.76，95%CI：1.33～2.33，P＜0.001）。見圖5。

圖5 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的DCR

2.3.5TRAE 分析 5 項研究報道了1～5 級TRAE的發生率[6-8，14，16]，共納入2829 例患者，其中試驗組1623 例，對照組1206 例，各研究之間無統計學異質性（P=0.97，I2=0%），采用固定效應模型合并效應量，結果表明聯合化療組的1～5 級TRAE 發生率稍高于化療組，差異具有統計學意義（RR=1.04，95%CI：1.02～1.06，P＜0.001）。見圖6。

圖6 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療1～5 級TRAE 發生情況

6 項研究報道了3～5 級TRAE 發生率[6-8，10，14，16]，共納入3387 例患者，其中試驗組1901 例，對照組1486 例。各研究之間存在較高的異質性（P=0.004，I2=71%），采用隨機效應模型合并效應量，結果表明在聯合化療組中3～5 級TRAE 的發生率高于對照組，其差異有統計學意義（RR=1.19，95%CI：1.07～1.33，P=0.002）。見圖7。

圖7 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療3～5 級TRAE 發生情況

2.3.6基于病理類型的OS 和PFS 分析 分別有5項[10，12，14-16]和7 項研究[6-9，11，14-15]報告了鱗癌和非鱗癌中PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的OS 數據，共納入5515 例患者，其中試驗組3121 例，對照組2394 例，異質性檢驗提示研究間存在異質性（P=0.04，I2=46%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療治療能給鱗癌和非鱗癌患者帶來相似的OS，差異具有統計學意義（HR=0.73，95%CI：0.66～0.81，P＜0.001），進一步發現鱗癌（HR=0.70，95%CI：0.58～0.84）較非鱗癌（HR=0.75，95%CI：0.65～0.86）更具優勢。見圖8。

圖8 基于PD-L1 表達的PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的OS

分別有6項[10，12-16]和8 項研究[6-9，11，14-15，17]分別報告了PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療在鱗癌和非鱗癌中的PFS 結果，共6090 例晚期NSCLC，其中試驗組3464 例，對照組2626 例，異質性檢驗發現研究間無統計學異質性（P=0.02，I2=49%），采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示聯合模式一線用于晚期NSCLC 的PFS 獲益不受病理類病的影響，差異具有統計學意義（HR=0.57，95%CI：0.52～0.62，P＜0.001），進一步發現鱗癌（HR=0.54，95%CI：0.45～0.65）較非鱗癌（HR=0.58，95%CI：0.53～0.64）獲益更大。見圖9。

圖9 基于PD-L1 表達的PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的PFS

2.3.7基于PD-L1 表達水平的OS 和PFS 分析 本研究納入的文獻均采用腫瘤比例評分（tumor proportion score，TPS）作為PD-L1 表達水平的標準，其判讀TPS 的方法包括22c3 抗體、SP142 抗體、SP263 抗體。有5 項研究報告了基于PD-L1 表達水平的OS數據[7-8，10，14，16]，共納入2978 例患者，其中試驗組1684例，對照組1294 例，異質性檢驗提示研究間無統計學異質性（P=0.23，I2=22%），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，在一線化療的基礎上聯合PD-1/PD-L1 抑制劑可顯著延長患者的OS，降低了16%的總體死亡風險，差異具有統計學意義（HR=0.84，95%CI：0.75～0.93，P=0.002），尤其以PD-L1≥50%和PDL1＜1%人群獲益更明顯，分別降低了35%（HR=0.65，95%CI：0.47～0.91）和20%（HR=0.80，95%CI：0.69～0.92）的死亡風險，但聯合治療未能給PD-L1 1%～49%人群帶來明顯的OS 獲益（HR=1.01，95%CI：0.82～1.24）。見圖10。

納入的11 項研究報告了基于PD-L1 表達水平PFS 數據[6-14，16-17]，共5335 例晚期NSCLC，其中試驗組3087 例，對照組2248 例，異質性檢驗提研究間存在異質性（P=0.008，I2=43%)，采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，不論PD-L1 表達水平高低，均觀察到聯合治療組的PFS 顯著優于單純化療組，降低了43%的總體疾病進展風險，差異具有統計學意義（HR=0.57，95%CI：0.52～0.64，P＜0.001）。進一步發現此獲益隨PD-L1 表達水平的增高而提升，尤其在PD-L1≥50%亞組中獲益最明顯（HR=0.41，95%CI：0.34～0.48），其次 是PD-L1 1%～49%（HR=0.64，95%CI：0.56～0.73）和PD-L1＜1%（HR=0.66，95%CI：0.59～0.74）人群。見圖11。

圖11 基于病理的PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的PFS

2.4發表偏倚 對PFS 以HR 為橫坐標、以SE（LogHR）為縱坐標繪制倒漏斗圖，散點估計值集中在豎線附近且基本在基線兩側對稱均勻分布，說明納入的RCTs 發表偏倚可能性較小。見圖12。

圖12 PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療對比化療的PFS 漏斗圖

3 討論

在過去幾十年，以鉑類為基礎的化療是晚期NSCLC 的一線標準方案，后續的分子靶向探索改善了驅動基因陽性患者的生存結局，而對于驅動基因陰性患者，抗血管生成治療聯合化療探索也取得進展，患者的總體生存不斷延長，但5 年生存率仍不盡人意，預后較差。近年來，以PD-1/PD-L1 抑制劑為主的免疫療法為腫瘤的治療創造了歷史性突破，變革了驅動基因陰性NSCLC 人群的治療格局。本研究旨在進一步驗證PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療治療晚期NSCLC 的療效和安全性。

本次Meta 分析顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療有效改善了晚期NSCLC 患者的OS、PFS、ORR、DCR。亞組分析顯示，聯合治療給鱗癌和非鱗癌均帶來了OS 和PFS 獲益。不論PD-L1 表達高低，均能觀察到PFS 獲益，而OS 獲益則在PD-L1≥50%和PDL1＜1%人群中更為顯著。同時，聯合治療雖增加了TRAE 的發生率，但總體安全性良好，耐受性佳。

基于KEYNOTE-001 研究數據，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）和美國國立綜合癌癥網絡（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南已批準單藥PD-1/PD-L1 抑制劑用于PD-L1 高表達（≥50%）的晚期驅動基因陰性NSCLC[18]。本研究表明，聯合治療模式可延長PD-L1≥50%和PD-L1＜1%的OS，但在PD-L1 1%～49%中差異不明顯。同時，不論PD-L1 表達高低，聯合治療顯著降低了全體人群的疾病進展風險。表明聯合模式潛在擴大了PD-1/PD-L1 抑制劑在晚期NSCLC 中的受益人群。針對PD-L1 1%～49%人群OS 獲益不明顯的原因，我們考慮以下方面：（1）聯合治療進展的后續用藥方案存在個體差異性，對OS 的影響較大。（2）原始研究僅對EGFR/ALK 基因突變作了檢測，不排除該亞組患者合并其他免疫療效負性的基因突變，或較其他兩組有著更高齡、更差的體能狀態評分等負性因素[19]。與腺癌相比，驅動基因突變在鱗癌的發生率更低，預后更差，提示鱗癌患者的治療手段更加匱乏。值得注意的是，本次Meta 分析證實PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療能給鱗癌和非鱗癌帶來相似的生存獲益，這為鱗癌群體提供了有效的選擇。

既往研究證實，細胞毒性化療藥物可誘導免疫原性凋亡、產生更多新生抗原增強免疫效應[20]。順鉑不僅能提高腫瘤組織PD-L1 的表達水平，還能通過上調主要組織相容性復合體Ⅰ，募集效應細胞進入腫瘤組織發揮作用，并耗竭髓源抑制性細胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）[21-23]。卡鉑可通過STING 信號通路重編免疫微環境，將NSCLC 轉變為富集CD8+T 細胞浸潤、PD-L1 高表達的熱腫瘤，從而增強PD-1 抑制劑的抗腫瘤療效[24]。紫杉類藥物能選擇性減少Treg、MDSCs 數量，而對CD4+T、CD8+T 細胞水平則呈增加趨勢[25-27]。此外，在培美曲塞中加入帕博利珠單抗觀察到更強的抗腫瘤效果，其機制可能是培美曲塞可通過mTOR/P70S6K 和STAT3 通路提高PD-L1 表達水平，同時，還能通過刺激γ 干擾素、白介素-2 進一步上調PD-L1 水平[28]，提示培美曲塞可作為免疫藥物的增敏劑。

本文納入的原始研究均為高質量、多中心、Ⅲ期RCTs，且取自各項研究的最新更新數據，結果較為可靠，但仍存在局限：（1）其中納入非亞裔患者約50%，因此在亞裔患者中的療效及安全性的比較還需進一步深入研究。（2）納入研究采用了不同的PD-1/PDL1 抑制劑，可能對結果有一定的影響。（3）納入的文獻采用的PD-L1 表達量檢測試劑盒未統一，可能影響亞組分析的結果。

綜上所述，本研究結果支持PD-1/PD-L1 抑制劑聯合化療作為晚期NSCLC 患者的一線治療選擇，其獲益明顯，安全可控，但仍需密切監測不良反應，同時有必要在真實世界中進一步隨訪以明確聯合治療的長期獲益。