IL-6/IL-10對急性呼吸窘迫綜合征患者病情及預后的評估價值

俞穎婷 曹樟全 張洪波

[摘要]?目的?探討白細胞介素（interleukin，IL）-6與IL-10的比值（IL-6/IL-10）對急性呼吸窘迫綜合征（acute?respiratory?distress?syndrome，ARDS）患者病情和預后的評估價值。方法?選取2017年1月至2018年6月金華市中醫醫院收治的ARDS患者133例為研究對象，根據氧合指數（oxygenation?index，OI）分為高危組（n=51）、中危組（n=45）和輕危組（n=37）；根據患者的死亡、痊愈出院情況分為死亡組（n=47）、存活組（n=86），收集各組研究對象的一般資料；采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測血清及肺泡灌洗液（bronchoalveolar?lavage?fluid，BALF）中IL-6和IL-10的表達水平，計算IL-6/IL-10；通過Logistic回歸分析影響ARDS患者預后的因素；利用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）分析IL-6/IL-10對評估高危ARDS患者及ARDS患者死亡的診斷價值。結果?高危組患者的血清及BALF中IL-6、IL-10表達水平和IL-6/IL-10及病死率均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統計學意義（P<0.05）；死亡組患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活組，差異有統計學意義（P<0.05）；存活組患者的平均動脈壓、呼氣末正壓、OI水平顯著高于死亡組，入住重癥監護病房（intensive?care?unit，ICU）時間、中性粒細胞百分比、急性生理和慢性健康狀況評分（acute?physiology?and?chronic?health?score，APACHE?Ⅱ）顯著低于死亡組，差異有統計學意義（P<0.05）；Logistic回歸分析結果顯示，IL-6/IL-10、APACHE?Ⅱ評分、OI、中性粒細胞百分比、入住ICU時間均是影響ARDS患者預后的因素（P<0.05）；血清IL-6/IL-10評估ARDS患者死亡的ROC曲線下面積為0.937，對應的敏感度為93.62%，特異性為84.88%。結論?IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均高表達，且IL-6/IL-10升高，二者與疾病嚴重程度密切相關，可應用于評估ARDS患者的預后。

[關鍵詞]?急性呼吸窘迫綜合征；白細胞介素-6；白細胞介素-10；預后

[中圖分類號]?R563??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.09.005

The?value?of?IL-6/IL-10?ratio?in?evaluating?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?acute?respiratory?distress?syndrome

YU?Yingting，?CAO?Zhangquan，?ZHANG?Hongbo

Department?of?Critical?Medicine，?Jinhua?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Jinhua?321300，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?investigate?the?value?of?interleukin?（IL）-6/IL-10?ratio?in?the?evaluation?of?the?condition?and?prognosis?of?patients?with?acute?respiratory?distress?syndrome?（ARDS）.?Methods?A?total?of?133?ARDS?patients?admitted?to?Jinhua?Hospital?of?Traditional?Chinese?Medicine?from?January?2017?to?June?2018?were?selected?as?the?research?subjects，?and?were?divided?into?high-risk?group?（n=51）?and?intermediate-risk?group?（n=45）?and?mild?risk?group?（n=37）?according?to?oxygenation?index?（OI）;?Recovery?and?discharge?of?patients?were?divided?into?death?group?（n=47）?and?survival?group?（n=86）.?The?general?data?of?the?subjects?in?each?group?were?collected;?Enzyme-linked?immunosorbent?assay?（ELISA）?was?used?to?detect?the?expression?levels?of?IL-6?and?IL-10?in?serum?and?bronchoalveolar?lavage?fluid?（BALF），?and?the?ratio?of?IL-6/IL-10?was?calculated.?Regression?analysis?was?used?to?analyze?the?influencing?factors?of?the?prognosis?of?ARDS?patients;?Receiver?operating?characteristic?（ROC）?curve?was?used?to?analyze?the?value?of?IL-6/IL-10?for?the?evaluation?of?high-risk?ARDS?patients?and?the?diagnosis?of?death?in?ARDS?patients.?Results?The?expression?levels?of?IL-6?and?IL-10?in?serum?and?BALF，?the?ratio?of?IL-6/IL-10?and?the?fatality?rate?in?the?high-risk?group?were?higher?than?those?in?the?intermediate-risk?group，?and?the?intermediate-risk?group?was?higher?than?the?mild-risk?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）;?The?ratio?of?IL-6/IL-10?in?serum?and?BALF?in?the?death?group?was?higher?than?that?in?the?survival?group，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）;?The?levels?of?mean?arterial?pressure?（MAP），?positive?end-expiratory?pressure?（PEEP）?and?OI?in?the?survival?group?were?significantly?higher?than?those?in?the?death?group，?while?the?intensive?care?unit?（ICU）?stay?time，?neutrophil?percentage?and?APACHE?Ⅱ?score?were?significantly?lower?than?those?in?the?death?group，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?Logistic?regression?analysis?showed?that?IL-6/IL?-10，?APACHE?Ⅱ?score，?OI，?percentage?of?neutrophils，?and?ICU?stay?time?were?the?prognostic?factors?of?ARDS?patients?（P<0.05）.?ROC?results?showed?that?the?area?under?the?curve?（AUC）?of?the?IL-6/IL-10?ratio?for?evaluating?the?death?of?ARDS?patients?was?0.937，?the?corresponding?sensitivity?was?93.62%，?and?the?specificity?was?84.88%.?Conclusion?IL-6?and?IL-10?are?highly?expressed?in?the?serum?and?BALF?of?patients?with?ARDS，?and?the?ratio?of?IL-6/IL-10?is?increased.?The?two?are?related?to?the?severity?of?the?disease?and?can?be?used?to?evaluate?the?prognosis?of?patients.

[Key?words]?Acute?respiratory?distress?syndrome;?Interleukin-6;?Interleukin-10;?Prognosis

急性呼吸窘迫綜合征（acute?respiratory?distress?syndrome，ARDS）是在肺外或肺內多種誘導因素互相作用下發生的臨床綜合征，研究顯示，ARDS的病死率高達40.00%[1-3]。找到有效診斷ARDS發生及預后的生物標志物對疾病的診斷具有重要作用。研究發現，炎癥反應在ARDS的發生發展過程中發揮重要作用，炎癥細胞及釋放的炎癥因子介導的炎癥反應導致肺腔滲出液體，造成肺的微血管通透性，進一步造成非心源性肺水腫[4-6]。白細胞介素（interleukin?6，IL）-6、IL-10是與免疫功能相關的促炎和抗炎因子，其動態水平變化在感染性炎癥疾病中發揮重要的調控作用。已有研究表明，IL-6在輸血相關性ARDS患者血清中上調，并與ARDS患者的生活質量密切相關[7-8]。因此，本研究通過檢測ARDS患者血清中IL-6、IL-10的表達，旨在探討IL-6/IL-10在ARDS中的作用及與患者病情和預后的關系，現報道如下。

1??對象與方法

1.1??研究對象

選取2017年1月至2018年6月金華市中醫醫院收治的ARDS患者133例，根據氧合指數（oxygenation?index，OI）分為高危組[OI≤100mmHg（1mmHg=?0.133kPa），n=51]、中危組（100mmHg

1.2???方法

1.2.1??標本采集??ARDS患者于入院當日采集空腹靜脈血5ml置于EDTA-K2抗凝管中，室溫靜置15min后放入離心機，4℃下3000轉/min離心30min，取上層血清置于-80℃保存備用。患者于呼吸機上機前采用Olympus-P30纖維支氣管鏡提取肺泡灌洗液（bronchoalveolar?lavage?fluid，BALF），嚴格按照操作規范進行操作，每次灌洗50ml，提取?BALF?20ml，留取標本后及時送檢。

1.2.2???ELISA法檢測IL-6、IL-10水平??采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked?immunosorbent?assay，ELISA）檢測各組血清及BALF中的IL-6、IL-10表達水平，具體操作步驟按照ELISA試劑盒說明書進行。

1.2.3??一般資料收集??收集患者的一般臨床資料，包括年齡、性別、病因、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、外科手術史、體質量指數（body?mass?index，BMI）、入住重癥監護病房（intensive?care?unit，ICU）時間、急性生理和慢性健康狀況評分（acute?physiology?and?chronic?health?score，APACHEⅡ）、心率（heart?rate，HR）、實驗室檢查結果（白細胞計數、紅細胞計數、中性粒細胞百分比）。采用江蘇魚躍YE660A型血壓測量儀測定收縮壓（systolic?blood?pressure，SBP）和舒張壓（diastolic?blood?pressure，DBP）。采用邁瑞DCN2S型彩色多普勒超聲診斷儀測定平均動脈壓（mean?arterial?pressure，MAP）。采用西門子EPOC型血氣分析儀測定呼氣末正壓（positive?end-expiratory?pressure，PEEP）、動脈血氧分壓（arterial?partial?pressure?of?oxygen，PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（arterial?partial?pressure?of?carbon?dioxide，PaCO2）、吸入氣中的氧濃度數（fraction?of?inspination?oxygen，FiO2）等。OI=PaO2/FiO2。

1.3??統計學方法

應用SPSS?22.0統計學軟件對數據進行處理分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的數據用中位數（四分位數間距）[M（Q1，Q3）]表示，采用F檢驗；計數資料用例數（百分率）[n（%）]表示，采用χ2檢驗；利用受試者操作特征曲線（receiver?operating?characteristic?curve，ROC曲線）評價血清IL-6/IL-10水平對ARDS患者病情及預后的診斷價值，Logistic回歸分析法分析ARDS患者預后的影響因素，P<0.05表示差異有統計學意義。

2??結果

2.1??不同程度ARDS患者的血清IL-6和IL-10水平及病死率比較

高危組患者的血清IL-6、IL-10表達水平及IL-6/IL-10、病死率均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.2??不同程度ARDS患者的BALF中IL-6和IL-10水平比較

高危組患者的BALF中IL-6、IL-10表達水平及IL-6/IL-10均高于中危組，中危組高于輕危組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3??預后亞組臨床資料比較

以患者入院為研究起點，51d后患者痊愈或死亡為研究終點，將患者分為存活組（n=86）和死亡組（n=47）。存活組和死亡組患者的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、外科手術史、病因、BMI、SBP、DBP、PaO2、PaCO2、白細胞計數、紅細胞計數比較，差異無統計學意義（P>0.05）。存活組患者的MAP、PEEP、OI水平顯著高于死亡組，入住ICU時間、中性粒細胞百分比、APACHE?Ⅱ評分顯著低于死亡組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.4??死亡組及存活組患者的血清IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比較

死亡組患者的血清IL-6和IL-10水平均高于存活組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.5??死亡組及存活組患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/IL-10比較

死亡組患者的BALF中IL-6和IL-10水平及IL-6/?IL-10均高于存活組，差異有統計學意義（P<0.05），見表5。

2.6??多因素Logistic回歸分析

以ARDS患者是否發生死亡為因變量，以血清IL-6/IL-10及APACHE?Ⅱ評分、SBP、DBP、MAP、PEEP、PaO2、PaCO2、OI、中性粒細胞百分比、入住ICU時間為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，IL-6/IL-10、APACHE?Ⅱ評分、OI、中性粒細胞百分比、入住ICU時間均是影響ARDS患者預后的因素（P<0.05），見表6。

2.7??血清IL-6/IL-10預測ARDS患者死亡的價值

ROC曲線顯示，血清IL-6/IL-10預測ARDS患者死亡的曲線下面積為0.937（95%CI：0.881～0.972），敏感度93.62%，特異性84.88%，見圖1。

3??討論

ARDS是臨床常見的急危重癥，表現為進行性低氧血癥和呼吸困難，病死率很高[10]。研究顯示，部分早期ARDS患者會逐漸康復，但部分患者會有持續的身體、心理及神經認知疾病，嚴重損害患者的生存質量[11]。因此，早期識別影響ARDS預后的潛在危險因素非常重要。

基礎研究表明，炎癥反應是導致ARDS發生的重要原因，在ARDS階段發揮重要作用，主要與單核巨噬細胞、中性粒細胞等的浸潤、促炎細胞因子的分泌有關[12-13]。IL-6是一種常見的炎癥因子，可被多種細胞分泌，并參與各種免疫反應的發生發展。當機體處于健康狀態下IL-6分泌較少，當出現炎癥或感染狀態時，T淋巴細胞和單核巨噬細胞會大量釋放IL-6[14]。研究表明，IL-6在輸血相關性急性肺損傷患者血清中的表達高于健康人群[15]。本研究發現，ARDS高危組患者的血清及BALF中IL-6表達水平均高于中危組及輕危組患者，提示IL-6參與ARDS的發生、發展進程，與疾病的嚴重程度密切相關，推測其作用機制可能是IL-6不僅作為免疫調節因子，還參與炎癥反應，可促使中性粒細胞趨化，從而加重肺損傷程度，促進ARDS的發展。

IL-10是白細胞介素家族成員之一，由單核巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞、T細胞、嗜酸粒細胞和中性粒細胞等多種細胞合成[16]。當機體發生炎癥反應時產生抗炎介質，進一步誘發抗炎反應，而抗炎反應又可下調炎癥反應，促使病情好轉。研究表明，IL-10是肺內重要的內源性調節劑，在維持肺內穩態中發揮重要作用。本研究中高危ARDS患者的血清及BALF中IL-10表達水平、IL-6/IL-10及病死率均高于中危和輕危組，提示IL-6、IL-10共同參與ARDS的發生、發展進程，其作用機制可能是患者體內發生劇烈炎癥反應，致炎因子IL-6與抗炎因子IL-10

同時升高，兩者比例失調，進一步導致炎癥反應失控，最終機體在炎癥因子的作用下，肺泡上皮細胞被激活，中性粒細胞被招募到肺組織，導致ARDS。ARDS死亡患者的血清及BALF中IL-6/IL-10均高于存活者，存活組患者的血清MAP、PEEP、OI顯著高于死亡組，中性粒細胞百分比、APACHE?Ⅱ評分顯著低于死亡組。向琴等[17]研究顯示，IL-6/IL-10的檢測可作為診斷艾滋病合并肺孢子菌肺炎的潛在標志。本研究ROC結果顯示，血清IL-6/IL-10評估ARDS患者死亡的曲線下面積為0.937，敏感度為93.62%，特異性為84.88%，提示IL-6/IL-10可用于ARDS患者預后的判斷，具有一定的臨床價值。

綜上所述，IL-6、IL-10在ARDS患者的血清及BALF中均呈高表達，且IL-6/IL-10升高。IL-6/IL-10可作為評估ARDS患者病情及預后的潛在血清標志物，值得推廣和應用。

[參考文獻]

• 王皓飛，?胡文瀚，?宋倩文，?等.?肺泡灌洗液和血漿中外泌體含量與早期急性ARDS患者肺損傷嚴重程度及預后的關系[J].?中華醫學雜志，?2022，?102（13）：?935-941.?
• 馬廣宇，?劉通，?蔡穩，?等.?新型冠狀病毒肺炎早期ARDS危險因素的研究[J].?醫學研究雜志，?2020，?49（11）：?137-140.?
• 高琳本，?王艷青，?華夏.?急性ARDS患者炎癥指標與肺功能的相關性研究[J].?國際醫藥衛生導報，?2022，?28（3）：?414-418.?
• 謝亞玲，?劉佳麗，?楊麗，?等.?白細胞介素-35介導p38?MAPK/NF-κB信號對脂多糖誘導的急性肺損傷的保護作用[J].?廣東藥科大學學報，?2021，?37（5）：?20-26.?
• 劉翠華，?向海.?氧合指數及彌散指數與重度急性ARDS患者呼氣末正壓治療后肺可復張性和預后的關系研究[J].?臨床急診雜志，?2022，?23（6）：?395-399.?
• 宋婷閣，?張鵬舉，?耿彪.?新生兒急性ARDS患者血清miR-183-5p的表達及與IL-1β，IL-6和TNF-α水平的相關性[J].?現代檢驗醫學雜志，?2021，?36（5）：?55-57.?
• 劉嬋，?賀雨，?艾青，?等.?血漿IL-6與IL-27在鑒別早產兒急性ARDS與ARDS的初步研究[J].?中國當代兒科雜志，?2022，?24（4）：?428-432.?
• RANIERI?V?M，?Rubenfeld?G?D，?Thompson?B?T，?et?al.?Acute?respiratory?distress?syndrome：?The?Berlin?definition[J].?JAMA，2012，?307（23）：?2526-2533.??
• 葉連敏，?潘景業.?急性ARDS患者的生物標志物與嚴重程度的相關性分析[J].?中國現代醫生，?2020，?58（36）：?92-95.?
• MENK?M，?ESTENSSORO?E，?SAHETYA?S?K，?et?al.?Current?and?evolving?standards?of?care?for?patients?with?ARDS[J].?Intensive?Care?Med，?2020，?46（12）：?2157-?2167.?
• 徐春艷，?謝菲，?趙潔，?等.?急性ARDS患兒血清miR-34b-5p水平變化及其與炎癥因子和預后的關系[J].?山東醫藥，?2022，?62（13）：?34-39.?
• 程俐，?黃健.?IL-8、IL-12評估急性ARDS患者預后的價值[J].?國際醫藥衛生導報，?2021，?27（24）：?3850-3854.?
• 許鈺翎，?賀金娥，?高春燕.?肺炎支原體肺炎患者IL-6、TNF-α、D-Dimer等細胞因子的研究進展[J].?轉化醫學雜志，?2018?，?7（6）：?373-376.?
• 鄭新，?張穎.?血清TNF-α、IL-6、IL-8水平對ARDS患者病情的預測價值[J].?醫學信息，?2020，?33（4）：?177-178.?
• WU?G?C，?PENG?C?K，?LIAO?W?I，?et?al.?Melatonin?receptor?agonist?protects?against?acute?lung?injury?induced?by?ventilator?through?up-regulation?of?IL-10?production[J].?Respir?Res，?2020，?21（1）：?1-17.?
• 陳墨，?周澤平.?IL-10與自身免疫病的研究進展[J].?昆明醫科大學學報，?2018，?39（2）：?1-4.?
• 向琴，?葉鵬程，?何蓉會，?等.?CD4細胞計數，?IL-6/IL-10聯合對艾滋病合并肺孢子菌肺炎的診斷價值[J].?公共衛生與預防醫學，?2020，?31（1）：?95-99.?

（收稿日期：2022–09–01）

（修回日期：2022–11–26）