奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療治療中晚期宮頸癌療效與安全性的meta分析

葛玉靜 張倩璐 劉 娟

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210023；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院 南京市婦幼保健院婦產(chǎn)科，江蘇南京 210004

子宮頸癌是一種惡性程度高，發(fā)展迅速的女性惡性腫瘤，在我國已知的所有惡性腫瘤中，宮頸癌的發(fā)生率居首位[1]。目前，有相當(dāng)數(shù)量的臨床數(shù)據(jù)表明，對早期宮頸癌的根治方法以外科手術(shù)為主，對于復(fù)發(fā)或持續(xù)性疾病或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，全身化療是重要的治療選擇，對宮頸鱗狀細(xì)胞癌具有明顯活性的細(xì)胞毒藥物包括順鉑、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇和拓?fù)涮婵礫2]，但效果并不一致。順鉑被認(rèn)為是中晚期化療的基石藥物，指南也推薦同時(shí)聯(lián)合放療[3]，但順鉑的腎毒性明顯，而奈達(dá)鉑是第二代鉑類化療藥物，是一種順鉑類似物，有研究報(bào)道，奈達(dá)鉑對宮頸癌療效顯著，主要副作用是血液毒性，很少觀察到腎毒性和神經(jīng)毒性。同時(shí)，基于紫杉醇和奈達(dá)鉑作為單一藥物治療宮頸癌的活性，使用這兩種藥物對中晚期和復(fù)發(fā)性宮頸癌進(jìn)行化療，同時(shí)聯(lián)合放療的方法是合理的[4]。本研究通過檢索已發(fā)表的相關(guān)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），對奈達(dá)鉑與紫杉醇同步放化療在中晚期子宮頸癌中的臨床療效及安全性進(jìn)行meta 分析。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

首先在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、Medline 數(shù)據(jù)庫、EMbase、PubMed、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中檢索與研究相關(guān)的RCT，檢索時(shí)限截至2022 年7 月。中文檢索詞為“宮頸癌”“奈達(dá)鉑”“紫杉醇”“同步放療”等，英文檢索詞為“uterine cervical neoplasms”“nedaplatin”“paclitaxel”“concurrent radiotherapy”等。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)篩納入的病例為臨床確診的中晚期宮頸癌病例，安全性指標(biāo)均正常，兩組患者均未接受過放化療治療，且一般資料均具可比性；研究類型均為RCT；納入文獻(xiàn)均為公開發(fā)表文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非RCT。

1.3 干預(yù)措施

對照組給予單純放療或順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療或氟尿嘧啶聯(lián)合奈達(dá)鉑同步放療或單純給予順鉑；試驗(yàn)組給予對照組相同放療方案，同時(shí)予奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇化療。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

有效性指標(biāo)：近期療效及遠(yuǎn)期療效，遠(yuǎn)期療效以生存率為主；安全性指標(biāo)包括血液毒性及肝腎功能損傷等。

1.5 質(zhì)量評價(jià)

經(jīng)篩納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)，采用Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0.2 版《文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》對文獻(xiàn)進(jìn)行多方面評價(jià)[5]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行meta 分析，研究的觀察指標(biāo)均為二分類變量，根據(jù)對照組干預(yù)措施的不同進(jìn)行亞組分析，主要效應(yīng)指標(biāo)為比值比，各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示，以α=0.10為標(biāo)準(zhǔn)。對納入的RCT，進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性的大小。若P＜ 0.1、I2≥50%，認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)合并后分析。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索納入情況及方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

初始檢索得到97 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過兩次篩選，最后共納入22 項(xiàng)隨機(jī)對照研究[6-27]研究共1627 個(gè)病例（試驗(yàn)組815 例，對照組812 例）。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的特征

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖及結(jié)果分析

納入的22 項(xiàng)RCT 中，均提及分組后兩組基線一致，具有可比性，1 項(xiàng)[14]研究按入院先后順序進(jìn)行隨機(jī)分組，1 項(xiàng)[15]研究提及采用雙盲法，余均未報(bào)道盲法及分配隱藏情況；3 項(xiàng)[6，13，15]研究存在不完整結(jié)果偏倚，結(jié)果有無其他偏倚均不明確，按質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的22 篇文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)（圖2）。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 有效性結(jié)局指標(biāo) 近期有效率：根據(jù)對照組干預(yù)措施不同，將22 項(xiàng)報(bào)道近期療效的研究主要分為2 個(gè)亞組。奈達(dá)鉑與紫杉醇放化療較單純放療的療效顯著提高[RR=1.59，95%CI（1.44，1.74），P＜ 0.000 01]（圖3）。與順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療的近期療效比較，存在異質(zhì)性（P=0.0001，I2=86%），運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，meta 分析結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇有效率優(yōu)于順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.42，95%CI（0.99，2.02），P=0.06]（圖4）。

圖3 奈達(dá)鉑與紫杉醇同步放療與單純放療近期療效的meta 分析

圖4 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與順鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療近期療效的meta 分析

總生存率：奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療1、2、3 年生存率均高于對照組，meta分析結(jié)果分別為[RR=1.24，95%CI（1.16，1.32），P＜ 0.000 01；RR=1.35，95%CI（1.18，1.54），P＜ 0.0001；RR=1.34，95%CI（1.14，1.59），P=0.0006]。總生存率各結(jié)果顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療能顯著提高生存率[RR=1.29，95%CI（1.21，1.37），P＜ 0.000 01]（圖5）。

圖5 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與其他對照組生存率的meta 分析

轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率：有11 項(xiàng)研究[7-10，12，14，16，18-19，23，27]報(bào)道了對照組比較單純放療的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.02，I2=52%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，meta 分析顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率明顯低于單純放療[RR=0.36，95%CI（0.20，0.65），P=0.0008]。

2.2.2 安全性結(jié)局指標(biāo) 白細(xì)胞減少不良反應(yīng)：有15 項(xiàng)研究[7-8，10，12，14-18，20，22-24，26-27]報(bào)道奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療比較各對照組白細(xì)胞減少不良反應(yīng)，該指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.02，95%CI（0.88，1.19），P=0.79]（圖6）。

圖6 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與對照組白細(xì)胞減少不良反應(yīng)對比的meta 分析

血小板減少不良反應(yīng)：所有研究中共有13 項(xiàng)研究[8，10，14-18，20，22-24，26-27]報(bào)道了血小板減少不良反應(yīng)，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與其余對照組血小板減少不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.08，95%CI（0.91，1.28），P=0.37]（圖7）。

圖7 奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與對照組血小板減少不良反應(yīng)的meta 分析

其他安全性指標(biāo)（惡心嘔吐、肝腎功能損傷、脫發(fā)）meta 分析結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放療與其他對照組相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.96，95%CI（0.78，1.19），P=0.71；RR=0.97，95%CI（0.74，1.28），P=0.83；RR=1.19，95%CI（0.81，1.76），P=0.38]。

3 討論

宮頸癌的治療方法多樣，不同分期、不同病理類型、不同轉(zhuǎn)移方式的宮頸癌治療方法也不盡相同[28]，本研究旨在評估奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療的有效性與安全性，順鉑作為基礎(chǔ)的化療方案，聯(lián)合紫杉醇同步放療的療效確切，其主要毒性是血液毒性，目前報(bào)道未出現(xiàn)3級或4級血小板減少癥[3]。作為一種植物類化療藥，紫杉醇在配合放療時(shí)，能明顯地增強(qiáng)放療的敏感性，從而增強(qiáng)腫瘤的療效。

本研究通過系統(tǒng)評價(jià)，對奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療較其他對照組的療效及安全性進(jìn)行meta分析，其中療效包括近期療效和生存率，安全性指標(biāo)包括血液毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、脫發(fā)等不良反應(yīng)。結(jié)果顯示奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療的近期療效優(yōu)于其他對照組。奈達(dá)鉑與紫杉醇同步放化療與對照組相比，1、2、3 年生存率及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對照組，且結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），由本meta 分析的結(jié)果來看，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療的遠(yuǎn)期療效較近期療效更顯著。此外，在安全性結(jié)局指標(biāo)上，血液毒性、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷、脫發(fā)等不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。這也證實(shí)了中晚期宮頸癌患者采用奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同期放化療療效反應(yīng)良好，同時(shí)患者也能耐受其不良反應(yīng)，不影響治療效果。因此，奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇同步放化療可成為未來中晚期宮頸癌放化療方案新的選擇。

本研究仍存在不足之處，共納入22 項(xiàng)RCT，合計(jì)1627 例患者，樣本量較小。且方法學(xué)質(zhì)量偏低，可能存在各種偏倚情況，因此未來仍需更多高質(zhì)量多中心、大樣本RCT，對現(xiàn)有的結(jié)論進(jìn)行再次評價(jià)，豐富其結(jié)果，增強(qiáng)其可靠性。