足月非胎膜早破妊娠中組織學絨毛膜羊膜炎的影響因素

浦仕賢，彭坤航，尚欽，胡瓊

遵義醫科大學附屬醫院產科，貴州遵義 655630

近年來隨著我國二孩、三孩政策實施，勢必對安全分娩帶來不小的挑戰。臨床絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis, CA）作為宮腔感染疾病，常并發胎膜早破，對母兒影響毋庸置疑。而組織學絨毛膜羊膜（histologic chorioamnionitis, HCA）則被定義為不伴有臨床表現的宮內炎癥改變[1]，其依據高倍鏡下胎盤中性粒細胞浸潤范圍分為Ⅰ期HCA（中性粒細胞浸潤絨毛膜板深度達1/2 以上）、Ⅱ期HCA[中性粒細胞浸潤全層絨毛膜板和（或）羊膜]；Ⅲ期HCA（壞死性絨毛膜羊膜炎伴羊膜上皮壞死）[2]。相關報道稱，早產中HCA 發病率達50%以上，而足月妊娠中發病率20%～34%不等[3]，均高于CA 發病率。由于臨床工作中并未常規將胎盤胎膜組織行病理學檢查，因此HCA 常易漏診，特別是在足月低風險妊娠中。有研究表明HCA 與CA 對母兒影響有相似的結局[4]，且當前足月妊娠中關于HCA的研究較少，因此本文選取2018年1月—2020年9月遵義醫科大學附屬醫院產科分娩的產婦843 名為研究對象，探究足月分娩中HCA 的影響因素并分析其發病機制。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院產科分娩的產婦843 名為研究對象，按胎膜病理分為HCA 組和非HCA 組。其中HCA 組549 例，平均年齡（29.41±4.78）歲。非HCA 組294名，平均年齡（30.09±4.82）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

胎盤娩出后剪取部分胎盤組織或整個胎盤于10%福爾馬林標本液固定，隨后送至本院病理科染色、切片及鏡下觀察絨毛膜板間有無中性粒細胞浸潤，從而診斷是否為HCA。

1.3 納入與排除標準

納入標準：①住院資料完整，有詳細分娩記錄及進行相關胎盤胎膜病理學檢查；②足月單胎妊娠，無不良嗜好及有害物質接觸史；③孕婦年齡≥18歲，產次≤3 次。

排除標準：①合并胎膜早破者；②未足月分娩者；③分娩前或分娩過程中存在臨床絨毛膜羊膜炎體征者（體溫≥38℃、子宮壓痛、羊水惡臭、胎心率≥160 次/min）；④合并感染性疾病者；⑤存在產前出血者；⑥胎盤形態異常、胎盤早剝、副胎盤者；⑦子宮畸形者；⑧合并自身免疫性疾病及生殖系統腫瘤者。

1.4 方法

比較兩組的孕周、產次、分娩方式（陰道分娩、剖宮產）、受孕方式、胎方位（枕前位）、臍帶因素（異常包括：臍帶扭轉、臍帶纏繞、臍帶真結、臍帶假結）、羊水量、羊水胎糞污染（meconium-stained amniotic fluid, MSAF）（無色透明，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度胎糞污染）、甲狀腺功能、妊娠期高血壓疾病、妊娠合并糖尿病、妊娠期肝臟疾病、前置胎盤、瘢痕子宮、血小板減少、產前貧血、先兆子宮破裂、高齡指標。再進一步進行多因素Logistic 回歸分析足月非胎膜早破妊娠HCA 發生的危險因素。

1.5 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件處理數據，計數資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗和Mann-Whitney U 檢驗；多因素采用Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 足月非胎膜早破妊娠HCA 發生的單因素分析

HCA 組經陰道分娩、孕周≥40 周、初產、MSAF占比高于非HCA 組，非HCA 組前置胎盤、瘢痕子宮、先兆子宮破裂、高齡的占比高于HCA 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 足月非胎膜早破妊娠HCA 發生的單因素分析

2.2 足月非胎膜早破妊娠HCA 發生的多因素分析

Logistic 回歸分析發現MSAF 是HCA 發生的獨立 危 險 因 素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391，P＜0.05）。見表2。

表2 足月非胎膜早破妊娠HCA 發生的多因素分析

3 討論

3.1 HCA 的影響因素及其發病機制分析

本研究單因素指標分析發現HCA 組中經陰道分 娩 占 比 高 于 非HCA 組（39.7% vs 30.6%）（P＜0.05）；而非HCA 組在“瘢痕子宮、前置胎盤、先兆子宮破裂、高齡”等潛在剖宮產高危因素中占比高于HCA 組（P＜0.05）。與 Ganer Herman H 等[5]的研究結論類似，其在對足月分娩者胎盤病理的對照研究中發現，經陰道分娩HCA 發病率明顯高于剖宮產（49% vs 4%）（P＜0.001）。而在本研究中剖宮產產婦中HCA 發病率明高于其研究（61.9% vs 4.0%），這可能與本研究包含了順產中轉剖宮產者有關，而他人研究中僅針對于擇期剖宮產者進行分析。綜合以分娩動因炎癥學說進行探討，HCA 可能屬于分娩的一部分，自體縮宮素在促進宮縮同時誘導了子宮肌層細胞釋放白細胞介素（interleukin-6, IL-6）、白細胞介素（interleukin-8, IL-8）、巨噬細胞遷移抑制因子（migration inhibitory factor, MIF）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, GCSF）等細胞因子。在這些因子作用下，外周血粒細胞跨內皮細胞遷移浸潤胎盤胎膜組織中[6]。導致無菌HCA 發生。同時隨著產程進展，胎膜與宮壁間分離，間隙連接蛋白、COX-2 和PGE-2 的表達增加，進一步增強胎盤胎膜中炎癥聯級反應[5]。此外，也有研究者認為產程中胎膜破裂后，天然屏障消失，陰道細菌上行誘發隱匿性感染致HCA，由于感染尚早并未出現明顯臨床癥狀。同時本研究還發現HCA組中初產占比高于非HCA 組（48.8% vs 37.1%）（P＜0.05），Mi Lee S 等[7]的研究中也報道了足月分娩HCA 組初產婦占比高于非HCA 組（70.3% vs 52.1%）（P＜0.05），這一結論可能與初產婦平均產程較長，胎膜破裂后宮腔暴露感染風險增加有關[8]。

通常羊水為透明無色狀，可伴有乳白色絮狀胎脂，當羊水顏色、量、性質等發生改變時，常預示著胎兒宮內異常。本研究通過Logistic 回歸分析發現MSAF 是HCA 的獨立危險因素（OR=1.684，95%CI：1.186～2.391）（P＜0.05）。究其原因可能有：①除分娩自身存在的炎癥反應外，胎糞中黏多糖、膽固醇、胰酶、磷脂酶A2 等物質激活炎癥通路，釋放炎癥因子進一步誘導胎盤胎膜組織炎細胞浸潤加重HCA。②MSAF 改變了羊水抑菌性，為細菌繁殖提供營養礎需，促使病原微生物在宮內繁殖；病原體所攜帶的脂多糖（lipopolysaccharides, LPS）、肽聚糖等抗原通過與Toll 樣受體（Toll-like receptors, TLR）或T 細胞受體（t cell receptor, TCR）等膜受體結合，開起P13K、MAPK 細胞信號轉導通路激活NFΚB 及Fos、Jun 等轉錄因子，促使TNF-α、IL-1、IL-6、干擾素（interferon, IFN）等細胞因子合成及釋放，誘導隱匿感染性組織學絨毛膜羊膜炎的發生[9-11]。此外在馮瑤等[12]研究中不僅發現了MSAF 者胎盤絨毛膜羊膜炎發生率明顯高于非MSAF 者（35.0% vs 12.5%），還發現其合體細胞結節增多（31.25% vs 11.25 %）、絨毛間質纖維化（18.75% vs 3.75 %）、胎盤鈣化（13.75% vs 1.25%）也高于非MSAF 者情況。綜合表明MSAF 不但增加了HCA 的發生風險，若在缺氧環境下還可導致胎盤合體細胞結節增多、絨毛間質纖維化改變。

3.2 HCA 對新生兒的影響

研究發現HCA 可基于以白細胞介素6 升高為主的胎兒炎癥綜合反應（fetal inflammatory response syndrome, FIRS）對其心、腦、肺、腎等多器官產生損傷[13-14]。對于暴露在HCA 中的胎兒，其大腦中所產生的炎癥因子可通過破壞血腦屏障，導致血漿蛋白內流及少突膠質細胞損傷，進而表現出語言發育遲緩、聽力障礙甚至腦癱等[15]。而在HCA 對肺部的影響上卻存有爭議，相關動物實驗發現Ⅰ、Ⅱ期HCA不僅不會抑制胎肺發育，反而能促使其成熟，而Ⅲ期HCA 則會增加支氣管肺發育不良風險。這可能是由于Ⅲ期HCA 中大量的炎癥因子介導使胎兒肺血管重塑，出現持續肺動脈高壓，循環出現右向左分流，左心室輸出量減少，胎兒長期處于低氧環境中，進而影響支氣管及肺發育[16-17]。

綜上所述，當前大多HCA 相關研究均圍繞早產以及胎膜早破進行，對于足月HCA 的研究往往被忽略。事實上足月HCA 對臨床工作具有一定的指導意義，特別在分娩中出現羊水胎糞污染時，除考慮是否有胎兒窘迫的存在外，還應關注胎盤胎膜的病理學改變以及是否有潛在隱匿性感染可能，做好新生兒處理預案及產后護理。在有條件的醫療機構盡可能對伴有MSAF 分娩產婦行胎盤胎膜病理學檢查并進行分期，改善圍生期母嬰結局。