孕婦糖代謝異常及維生素D缺乏對子代甲狀腺功能的影響

尉全平,楊建寶,翟洪然,侯鳳香,付曉康,孫子梅

(1.河北北方學院附屬第二醫院兒科,河北 張家口 075100;2.河北北方學院附屬第二醫院檢驗科,河北 張家口 075100;3.河北北方學院附屬第二醫院消化內鏡中心,河北 張家口 075100)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是女性特殊時期常見內分泌性疾病,母體糖代謝異常對母嬰健康可產生諸多不良影響,不但可引起妊娠期高血壓、早產、新生兒高膽紅素血癥,還會影響胎兒內分泌尤其甲狀腺功能,繼而影響新生兒正常生長發育[1]。有調查研究報道,60%以上GDM患者存在維生素D缺乏或不足,維生素D可通過調節機體免疫,影響GDM患者甲狀腺功能,間接誘發新生兒甲狀腺功能低下,影響新生兒中樞神經系統和智力發育[2]。對此本研究對186例GDM孕婦及對應新生兒的臨床資料進行分析,以了解孕母糖代謝異常、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D]水平對新生兒甲狀腺功能的影響,并探討其相關性,為指導臨床合理調控孕母血糖、25-羥維生素D水平及優生優育提供有價值的資料,現報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2019年9月—2021年8月期間河北北方學院附屬第二醫院收治的186例GDM孕婦的臨床資料,根據血糖是否得以控制,分為GDM控制組102例和GDM未控制組84例。均符合《婦產科學(第九版)》中相關診斷標準[3],均在妊娠24～28周時經葡萄糖耐量試驗確診。其中GDM控制組孕婦年齡22～43歲,平均(28.63±2.31)歲,孕周37～41周,平均(39.20±0.86)周;對應新生兒男性54例,女性48例,經產道分娩75例,剖宮產27例,出生體重2.40～4.03 kg,平均(3.07±0.54)kg。GDM未控制組孕婦年齡25～40歲,平均(27.13±1.16)歲,孕周36～41周,平均(38.27±1.90)周;對應新生兒男性41例,女性43例,經產道分娩69例,剖宮產15例,出生體重2.46～3.87 kg,平均(3.25±0.51)kg。隨機選取同期健康孕婦98例作為對照組,年齡23～42歲,平均(29.51±2.84)歲,孕周38～40周,平均(39.08±0.42)周;對應新生兒男性51例,女性47例,經產道分娩75例,剖宮產23例,出生體重2.59～4.20 kg,平均(3.30±0.62)kg。排除標準:孕婦伴有嚴重心肝腎功能障礙;孕婦妊娠前有甲狀腺疾病、骨代謝異常疾病及因風濕、免疫性疾病導致甲狀腺功能異常;孕婦伴有其他代謝性疾病、惡性腫瘤;伴有妊娠期高血壓綜合征等其他妊娠期并發癥;多胎或雙胎;新生兒圍產期缺氧窒息、新生兒先天性發育畸形等其他新生兒病史。3組孕婦及新生兒的一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

本研究經所有孕婦知情同意,并經醫院倫理委員會審查批準。

1.2診斷標準

1.2.1孕婦維生素D缺乏診斷標準 血清25-(OH)D<20 μg/L(50 nmol/L)為維生素D缺乏[4]。

1.2.2先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)診斷標準 新生兒TSH>10 mU/L,FT4<12 pmol/L[5]。

1.3檢測方法

1.3.1孕婦糖代謝指標、25-(OH)D及甲狀腺功能相關指標檢測 產前48 h取孕婦空腹狀態下的外周靜脈血,采用Advantage血糖儀檢測空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG),采用NycoCard Reader Ⅱ多功能全定量特種蛋白金標檢測儀檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)。采用LK3000v維生素檢測儀,應用電化學發光法檢測血25-(OH)D水平,試劑由德國Roche公司提供。采用西門子ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析儀,應用電化學發光免疫分析測定法,檢測血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺激素(free thyroxin,FT4)。

1.3.2新生兒甲狀腺功能相關指標檢測 生后72 h內取新生兒外周靜脈血,甲狀腺功能相關指標檢測方法同前。

1.4觀察指標 ①對比3組孕婦FPG、HbA1c、25-(OH)D水平;②對比3組孕婦甲狀腺功能相關指標;③對比3組新生兒甲狀腺功能相關指標;④依據孕婦維生素D水平分為維生素D缺乏組和維生素D不缺乏組,比較2組對應新生兒先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)發病率。

1.5統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據,計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組孕婦FPG、HbA1c及25-(OH)D檢測結果 GDM未控制組孕婦FPG、HbA1c高于其他2組;GDM控制組與對照組FPG、HbA1c比較差異無統計學意義(P>0.05);GDM未控制組孕婦血25-(OH)D水平最低,GDM控制組次之,對照組最高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組孕婦FPG、HbA1c及25-(OH)D結果比較Table 1 Comparison of FPG, HbA1c, and 25-(OH)D of pregnant women in three groups

2.23組孕婦甲狀腺功能各指標檢測結果 GDM 未控制組孕婦TSH 最高,GDM控制組次之,對照組最低;GDM 未控制組孕婦FT3、FT4低于其他2組,差異有統計學意義(P<0.05)。GDM控制組與對照組FT3、FT4比較差異無統計學意義(P>0.05),見表2。

表2 3組孕婦甲狀腺功能指標比較Table 2 Comparison of thyroid function indexes of pregnant women in three groups

2.33組新生兒甲狀腺功能各指標檢測結果 GDM未控制組子代的TSH高于其他2組,FT3、FT4低于其他2組,差異有統計學意義(P<0.05)。GDM控制組子代與對照組子代甲狀腺功能各指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組新生兒甲狀腺功能指標比較Table 3 Comparison of neonatal thyroid function indexes in three groups

2.4孕婦維生素D缺乏與子代CH發病率的關系 以孕婦25-(OH)D<20 μg/L為維生素D缺乏的標準,將全部3組孕婦分為維生素D缺乏組及維生素D不缺乏組,比較2組子代CH發病率,維生素D缺乏組子代CH發病率高于維生素D正常組,差異有統計學意義(P<0.05),見表4。

表4 2組新生兒CH發病率的比較Table 4 Comparison of incidence rate of neonatal CH between two groups (例數,%)

3 討 論

GDM是一種婦女在妊娠期間特發的并發癥,其病理機制較為復雜,胰島素抵抗和胰島β細胞缺陷是其主要病理生理改變[6],該病與多種妊娠并發癥、不良妊娠結局、新生兒體重異常、新生兒甲狀腺功能異常等關系密切,且妊娠期血糖控制不良與母嬰預后顯著相關。有研究顯示,GDM孕婦的子代發生甲狀腺功能異常的風險高于正常健康孕婦子代,且會增加甲減、中樞神經損傷、智力低下等遠期不良預后風險[7]。分析可能因GDM患者在妊娠期間受高血糖、胰島素分泌不足的影響,會引起自身甲狀腺功能發生紊亂,而胎兒的甲狀腺激素主要來源于母體,當母體甲狀腺功能紊亂,母體甲狀腺激素可通過胎盤影響胎兒甲狀腺功能發育[8];此外,GDM孕婦體內存在高血糖,胎兒甲狀腺形成后,會持續受到高血糖攻擊,并引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能失調,抑制甲狀腺激素合成過程中的相關酶,致使GDM孕婦子代新生兒易出現甲狀腺功能異常[9]。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素,通過與人體不同組織細胞的維生素D受體結合,對維持人體鈣磷平衡及骨代謝、促進細胞增殖分化、調節免疫等方面起著重要作用[10]。有研究認為約95%的妊娠婦女存在維生素D缺乏,而GDM患者多伴有維生素D缺乏癥[4]。另有學者報道,GDM孕婦維生素D缺乏程度與胰島素抵抗情況相關,并與其子代甲狀腺功能異常關系密切[11]。維生素D受體廣泛存在于胰島β細胞,維生素D與胰島β細胞受體結合后,可促進胰島素分泌,增加胰島素受體等相關基因表達,提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗。妊娠期婦女對維生素D需求量大幅增加,極易導致維生素D匱乏,當GDM孕婦體內缺乏維生素D時,胰島細胞內鈣離子濃度降低,則會抑制胰島素合成分泌,引起胰島素抵抗[12]。有研究[13]發現,活化T淋巴細胞、巨噬細胞表面存在大量維生素D受體,維生素D可作用于機體內免疫應答的多個環節,具有調節Th1、Th2、T淋巴細胞等作用。另有研究指出,維生素D含量降低與免疫性甲狀腺疾病發病相關,分析可能是由于維生素D可調節機體免疫系統,通過影響機體免疫過程,可直接作用于人體CD4+T細胞等免疫細胞靶點,影響免疫排斥和免疫耐受功能,參與自身免疫性甲狀腺疾病的發生[14],維生素D缺乏可導致新生兒甲狀腺自身抗體的產生,并損傷新生兒甲狀腺組織,導致甲狀腺功能異常。

FPG可反映檢測當時的血糖狀況,一般狀態下FPG水平較為恒定,可反映胰島β細胞功能,表示基礎胰島素的分泌功能;HbA1c是紅細胞中的血紅蛋白與血清中的糖類相結合的產物,其含量的多少取決于血糖濃度以及血糖與血紅蛋白接觸時間,可反映2～3個月時間段內血糖控制平均水平,且血糖水平越高,HbA1c則越高,但HbA1c不能反映血糖波動情況[15]。有研究指出,當FPG、HbA1c均明顯增高時,提示體內當前及既往長期處于高血糖環境中,胎兒若處于此環境中,可引起TSH分泌、甲狀腺素合成與釋放發生障礙,繼而增加生后甲狀腺功能減退的風險[16]。因此臨床對GDM患者不僅要監測HbA1c,并使其控制達標,還需進行FPG監測,以更為精細的控制血糖,從而有助于預防其子代TSH分泌異常及相關并發癥的發生和發展。本研究結果顯示,GDM未控制組的FPG、HbA1c均高于GDM控制組、對照組;GDM 未控制組孕婦TSH 最高,GDM控制組次之,對照組最低;GDM 未控制組孕婦FT3、FT4低于其他兩組;GDM未控制組子代的TSH高于其他2組,FT3、FT4低于其他2組。結果提示,GDM孕婦體內血糖水平升高,可引起新生兒血TSH異常升高,若有效控制血糖,則有助于改善其子代甲狀腺功能。

維生素D在體內經過2次羥化生成1,25-(OH)2D,可以和多種組織細胞的受體結合發揮生物學作用,25-(OH)D是維生素D在腎臟中經過第一次羥化所生成,是血液中濃度最高的維生素D代謝產物,其半衰期較長,不受鈣、磷、甲狀旁腺素的直接調節,是人體維生素D營養狀態的直接評估指標,因此可作為臨床檢測維生素D水平的重要指標[17]。本研究結果顯示維生素D缺乏孕婦其子代先天性甲狀腺功能減低癥的發病率明顯高于維生素D不缺乏孕婦,提示母親的維生素D營養狀況對子代甲狀腺功能有重要影響。有相關動物模型研究報道,硒酵母聯合維生素D可以減少甲狀腺細胞凋

亡,減輕自身免疫反應損傷,保護甲狀腺功能[18];而一項Meta分析[19]顯示:自身免疫性甲狀腺炎患者補充維生素D可能是降低自身抗體滴度的有效方法。因此,能否對GDM孕婦及時補充維生素D,以減輕自身甲狀腺免疫損傷,間接改善新生兒甲狀腺功能,值得進行更多的基礎及臨床研究。

綜上所述,GDM孕婦多伴有維生素D缺乏,糖代謝紊亂及維生素D缺乏的雙重作用可引起其子代甲狀腺功能減低,治療后血糖水平得以控制,有助于預防其子代甲狀腺功能異常,能否通過補充維生素D以糾正GDM孕婦子代甲狀腺功能異常值得基礎及臨床深入研究。