匡繼林教授治療中重度子宮內膜異位癥體外受精-胚胎移植的經驗

黃紫純 雷磊 匡繼林

〔摘要〕 匡繼林教授針對中重度子宮內膜異位癥體外受精-胚胎移植治療的各個階段，在促排卵期、降調期、移植前、移植后及妊娠期分別針對各時期的病機特點，采用自擬養巢助卵方、痛經方、消癥方、補腎活血方、促黃體湯、固腎健脾安胎方辨證論治，配合中藥外敷、中藥灌腸等外治法，助卵、止痛、消癥、養膜、安胎并舉，為生殖疾病的中醫治療提供新思路。

〔關鍵詞〕 子宮內膜異位癥；不孕；體外受精-胚胎移植；分期；醫案；匡繼林

〔中圖分類號〕R271.4 ? ? ? 〔文獻標志碼〕A ? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.04.012

Professor KUANG Jilin's experience of in vitro fertilization-embryo transfer in patients

with moderate to severe endometriosis

HUANG Zichun1， LEI Lei1*， KUANG Jilin2*

1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The Second Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410005， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Aiming at the pathogenic characteristics of various stages of in vitro fertilization-embryo transfer in patients with moderate to severe endometriosis， Professor KUANG Jilin adopted self-drafted Yangchao Zhunuan Formula， Tongjing Formula， Xiaozheng Formula， Bushen Huoxue Formula， Cuhuangti Decoction， and Gushen Jianpi Antai Formula respectively to perform treatment based on pattern differentiation in the following periods： ovulation induction， luteinizing hormone down-regulation， pre-transplantation， post-transplantation， and gestation. She also took external application of Chinese medicine， Chinese medicine enema and other external therapeutic methods. The above treatment could assist ovulation， relieve pain， resolve masses， nourish endometrium， and tranquilize fetus to prevent miscarriage. It provides a new idea for the TCM treatment of reproductive diseases.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 endometriosis; infertility; in vitro fertilization-embryo transfer; staging; medical record; KUANG Jilin

子宮內膜異位癥（endometriosis， EMT）是一種由慢性炎癥介導、局部微環境改變的進展性激素依賴性疾病，是指具有活性的子宮內膜組織（腺體和間質）在子宮腔被覆內膜及子宮以外的部位出現、生長、浸潤、周期性出血，繼而引發痛經、下腹痛、不孕、排尿困難、性交痛及結節或包塊等[1-2]。據統計，全球約有50%的EMT患者并發不孕[3]。許多EMT不孕患者在選擇了藥物保守性治療[4]、腹腔鏡手術治療等一系列常規治療后，仍然未能成功妊娠，且手術治療存在影響卵巢儲備功能及復發率高等問題[5-7]。近年來，隨著輔助生殖技術的不斷發展，體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer， IVF-ET）已成為治療EMT不孕的新方法，《子宮內膜異位癥診治指南（第三版）》[1]推薦重度EMT不孕患者應積極選擇IVF-ET助孕治療，但在其IVF-ET助孕過程中往往存在著獲卵數少、卵子及胚胎質量下降、子宮內膜容受性不良等難題[8-9]，導致EMT患者仍是IVF-ET助孕中棘手的人群。

匡繼林教授是第三批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師謝劍南教授的學術繼承人，從事婦科臨床、教學、科研20余年，擅長治療不孕癥、盆腔炎、卵巢早衰、習慣性流產等婦科疑難雜癥。近10年來，匡繼林教授積極尋求中醫藥輔助治療EMT不孕患者IVF-ET術的切入點，在中醫整體觀念和辨證論治的指導下，針對中重度EMT IVF-ET治療的各個階段采取不同中醫藥方案輔助治療，助卵、止痛、消癥、養膜、安胎并舉，除內服中藥外，還配合外敷、中藥灌腸等外治法，具有多靶點、多成分、多環節等優勢，有效減輕患者疼痛、改善生活質量及提高妊娠成功率，臨床療效顯著。筆者有幸跟隨匡繼林教授學習5年，現將其治療中重度EMT IVF-ET經驗總結如下，并附驗案一則，以饗同道。

1 EMT不孕患者IVF-ET失敗的原因

目前，關于EMT患者IVF-ET失敗的具體機制尚未明確。輕度EMT對胚胎質量、子宮內膜容受性和黃體功能均存在不利影響。而中重度EMT患者還存在盆腔廣泛粘連，盆腔微環境受影響[10]，在IVF-ET助孕過程中常常出現以下情況：（1）EMT影響卵巢功能，導致卵子數目少、質量差，胚胎碎片多，甚至無移植胚胎，妊娠率偏低[11-12]；（2）盆腔長期處于EMT慢性炎癥狀態，盆腔液中前列腺素及巨噬細胞等增加，分泌大量免疫炎性細胞因子[13]，著床率低；（3）促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropic releasing hormone analogue， GnRHa）抑制黃體期促黃體生成素的分泌，黃體生成不足，以及抽吸卵泡時引起顆粒細胞丟失，使雌激素水平下降，雌激素、孕激素分泌受到影響，從而影響子宮內膜間質細胞的蛻膜化和子宮內膜的容受性，導致胚胎植入失敗[14]；（4）常規方案降調后促排取卵，移植鮮胚，而促排卵過程中雌激素升高、孕激素的提前升高，使著床窗提前開放和關閉，導致子宮內膜的生長發育和胚胎的發育、著床出現不同步，導致妊娠率降低[15]。

2 中重度EMT IVF-ET的分階段辨治思路

匡繼林教授主張中重度EMT IVE-ET患者根據卵巢功能選取促排方案，先取卵，受精后胚胎養囊冷凍；再使用GnRHa降調節；最后，根據激素、內膜情況選擇自然周期或人工周期移植。同時，在中重度EMT患者IVF-ET促排、降調、移植前、移植后、妊娠不同時期采取不同中醫藥方案輔助治療，可有效提高優質卵泡獲取率，改善盆腔環境，避免EMT患者因體內雌激素、孕激素發生改變，出現黃體功能不足、子宮內膜容受性差，導致移植失敗等問題。

2.1 ?促排卵期

腎為先天之本，可封藏人身之精，為生命起源之根。在卵泡生長發育的過程中，腎陰是卵泡發育所需的物質基礎，腎陽蒸騰氣化啟動卵泡的發育、促進卵泡的排出，精血同源，腎精可化血，榮養卵泡。在IVF-ET促排卵的過程中，由于藥物干預造成多個卵泡同時發育，短時間內天癸大量泌至，耗損腎之陰陽，造成腎中精血不足，亟待充養。此階段治則為補腎助卵、養血填精。方選養巢助卵方，藥用菟絲子、當歸、熟地黃、石斛、淫羊藿、山藥、黃精、桑椹等。使精血得充，陽得陰生，陰得陽化，陰陽平衡，任通沖盛，為優質卵泡的生長發育提供物質基礎。研究發現，補腎中藥可以抑制卵巢顆粒細胞自噬，減少細胞凋亡，從而提高卵巢儲備功能及卵子質量[16]。匡繼林教授認為合并卵巢功能減退者，可先調理2～3個月經周期，再進入IVF-ET周期。

2.2 ?降調節期

降調節是使用GnRHa下調垂體功能，造成暫時性藥物去勢及體內低雌激素狀態，控制EMT范圍。降調節期可出現潮熱、汗出、失眠、心悸等圍絕經期癥狀。此階段應配合IVF-ET進程，著重緩解患者痛經癥狀、控制EMT、改善盆腔環境，較少使用補虛類藥物。EMT患者痛經多因氣虛無力推動血液運行，從而造成血瘀凝滯，久積于胞宮胞絡，長久不通導致痛經。盆腔包塊多因經期產后，胞脈空虛，余血未盡之際，房事不節，或寒熱濕邪等外邪侵襲，凝滯氣血；或情志所傷，肝郁氣滯，使瘀血留滯于沖任，沖任不暢，胞脈停瘀，瘀積日久，漸成癥疾。因此，經前期選用痛經方，藥用黨參、黃芪、丹參、香附、安痛藤、延胡索、小茴香、乳香、沒藥、蒲黃、三七益氣活血止痛。非經期選用消癥方，藥用丹參、當歸、川芎、赤芍、三七、水蛭、土鱉蟲、莪術、川牛膝、山楂、路路通、雞內金等活血化瘀、消癥散結。同時，非經期配合復方紅藤敗醬湯（蒲公英、大血藤、土茯苓、虎杖、敗醬草等）保留灌腸，消癥散（千年健、血竭、白芷、皂角刺、桑寄生、續斷、透骨草、艾葉、香加皮、花椒等）外敷，借助藥力、熱力作用，加速盆腔血液循環，直達病所，清熱解毒，活血化瘀，促進盆腔炎癥吸收、包塊消散，改善盆腔環境的效果?，F代藥理學研究發現，直腸滴入治療與中藥外敷方中的活血藥，具有加速血液循環、抗凝、降低血液黏滯度、抗炎及抑制結締組織增生的功效[17-18]。

2.3 ?移植前內膜準備期

EMT患者經降調節治療后，機體激素水平降低，其子宮內膜在形態學、受體及容受性分子的表達上發生變化，影響了子宮內膜的容受性，導致妊娠率降低。子宮內膜容受性和子宮內膜的厚度、分型及內膜下血流等密切相關，并受雌激素、孕激素、細胞因子、藥物及機械刺激等多重因素調節[19-20]?？锢^林教授對這一時期以增長內膜、促進內膜血液循環、改善子宮內膜容受性為主。方選補腎活血方，藥用菟絲子、丹參、當歸、川芎、熟地黃、石斛、淫羊藿、山藥、香附、雞血藤、大血藤、透骨草等。內膜菲薄者，可加用紫河車增長內膜。前期臨床研究已證實，補腎活血中藥能有效改善子宮內膜厚度及血流供應，提高子宮內膜容受性，增加IVF-ET的成功率[21]。

2.4 ?移植后黃體支持期

移植后第1～10天為黃體支持階段。匡繼林教授通過溫腎助陽中藥以促進黃體功能，移植當天開始服用促黃體湯，藥用菟絲子、巴戟天、女貞子、枸杞子、覆盆子、制何首烏、杜仲、狗脊等。前期臨床研究表明，IVF-ET術后輔助促黃體湯，結合地屈孕酮治療，可提高體內孕激素水平，改善子宮內膜對胚胎的容受性，從而提高IVF-ET術后的妊娠成功率[22]。

2.5 ?妊娠期

移植后第10～14天查血HCG確診妊娠后，積極保胎。胎元的正常孕育有賴先天精氣與后天氣血精微滋養。腎脈系于胎，腎中精氣充盛則攝胎有權；土爰稼穡，承載萬物，脾氣健旺則托胎有力，脾胃化生氣血，氣血充實則胎固母安。因此，匡繼林教授選用固腎健脾安胎方，藥用菟絲子、黨參、白術、茯苓、山藥、陳皮、紫蘇梗、續斷、桑寄生等補腎健脾、固沖安胎。

3 典型醫案

李某某，女，33歲。

初診：2019年5月7日。主訴：雙側卵巢巧克力囊腫剝除術后未避孕、未妊娠3年，經行腹痛5個月。病史：患者自訴平素月經欠規律，12歲初潮，經期5～7 d，月經周期20～30 d，量多，色鮮紅，有血塊，無痛經?；颊?016年6月曾因“雙側卵巢巧克力囊腫”于某三甲醫院行“腹腔鏡下雙側卵巢巧克力囊腫剝除術”，術后診斷為EMT（Ⅳ期）。術后正常性生活，未避孕，至今未妊娠。男方精液常規檢查正常。2018年12月開始，無明顯誘因出現經期下腹疼痛，伴肛門墜脹感，每次于經前2～3 d開始疼痛，畏冷，持續至經期后3～4 d，休息后未見好轉。間斷于本院門診就診，予以中藥及止痛藥治療后，服藥期間經前疼痛緩解，經期及經后疼痛未見明顯改善?；颊邽槿焉锴罢{理，遂至匡繼林教授門診就診。末次月經：2019年4月25日，月經量、顏色、質地同前?，F癥見：無陰道流血，腰骶部酸痛，偶有腹痛，無放射痛及肛門墜脹感，納可，容易胃痛，睡眠一般，二便正常。舌暗紅，舌苔薄白，脈沉澀。2019年4月10日于本院查陰道腔內彩超：子宮內實質非均質性塊影性質待查（50 mm×30 mm×59 mm），考慮子宮腺肌瘤可能；左側卵巢內囊性暗區（24 mm×16 mm）；雙側附件區液暗區性質待定[36 mm×7 mm（右）、31 mm×13 mm（左）]：疑輸卵管積液；子宮直腸窩積液。CA-199 41.76 KU/L，CA-125>500.00 KU/L，余正常。診斷：（1）EMT（Ⅳ期），雙側巧克力囊腫剝除術后；（2）原發性不孕；（3）子宮腺肌癥；（4）輸卵管積水。

根據患者癥狀、體征及輔助檢查，匡繼林教授建議患者行IVF-ET助孕，同時配合中藥輔助治療：先中藥調理2～3個月經周期，改善卵巢功能后取卵，受精后胚胎養囊冷凍；再使用GnRHa降調節；最后根據激素、內膜情況選擇自然周期或人工周期移植。本階段治療以調理卵巢功能、緩解痛經癥狀為主。遂予養巢助卵方加減以補腎助卵、養血填精：當歸10 g，川芎6 g，熟地黃10 g，菟絲子10 g，生地黃10 g，石斛10 g，淫羊藿10 g，山藥10 g，香附10 g，雞血藤15 g，丹參10 g，蘇木10 g，柴胡6 g，大血藤15 g，透骨草15 g，杜仲10 g，狗脊10 g，川牛膝10 g，砂仁3 g，木香5 g，雞內金10 g。非經期服用15 d，每天1劑，水煎服，分早晚兩次溫服。予痛經方加減以益氣活血、溫陽止痛：黨參10 g，黃芪10 g，當歸10 g，赤芍10 g，丹參30 g，澤蘭10 g，香附10 g，乳香6 g，沒藥6 g，蒲黃6 g，延胡索10 g，小茴香6 g，荔枝核10 g，炮姜6 g，甘草6 g，三七6 g。于經前第4天開始服用，服用6 d，煎服法同上。上述治療方案連用3個月，第3個月經周期的第2～5天于實施輔助生殖技術的醫院就診，行IVF-ET相關檢查，準備進入IVF-ET治療周期取卵，治療期間隨癥調整用藥。

復診：2019年9月29日。患者9月26日于湖南省婦幼保健院行“取卵術”，取得8枚胚胎養囊，擬于下次經期第2～3天行第一針GnRHa降調節?，F無陰道流血、腹痛、腰酸、口干口苦，納寐可，容易胃痛，畏冷，二便正常。舌暗紅，舌苔薄白，脈沉澀。

本階段治療以控制EMT及改善盆腔環境為主。遂予以消癥方加減以活血化瘀、消癥散結：當歸10 g，川芎6 g，山楂10 g，雞內金10 g，丹參10 g，夏枯草10 g，大血藤15 g，牡蠣20 g，莪術10 g，川牛膝10 g，土鱉蟲6 g，土茯苓30 g，荔枝核10 g，路路通10 g，水蛭3 g，透骨草15 g，桂枝6 g，赤芍10 g，三七3 g，砂仁5 g，木香5 g。非經期服用18 d，煎服法同上。配合中醫外治療法：復方紅藤敗醬湯保留灌腸，消癥散外敷，非經期使用10 d，每天1次。上述治療方案連用3個月，治療期間隨癥調整用藥。

復診：2020年1月15日?；颊?020年1月12日于中信湘雅生殖與遺傳?？漆t院復查四維彩超：（1）子宮大小正常，子宮腺肌癥？子宮多發腺肌瘤？（2）宮頸多發囊腫；（3）右側附件區囊性包塊（37 mm×12 mm），盆腔包裹性積液？（4）左側附件區混合性包塊（27 mm×13 mm），考慮為輸卵管增粗可能性大。該院醫師建議繼續使用2針GnRHa降調節?，F無陰道流血，偶有腹痛腰酸，無口干口苦，納可，易汗出，入睡困難，二便正常。舌暗紅，舌苔薄白，脈弦澀。

患者仍需行降調節治療，中藥治療繼續予消癥方口服，復方紅藤敗醬湯保留灌腸，消癥散外敷。但患者降調后出現汗出、失眠等癥狀，原方中加浮小麥30 g固澀斂汗，酸棗仁20 g、珍珠母30 g養心安神，18劑，煎服法同前。上述治療方案用至達到降調標準，期間隨癥調整用藥。

復診：2020年3月11日。患者已于3月1日開始行人工周期準備移植，根據激素及內膜情況，擬于3月20日移植?，F無陰道流血，腰酸，無腹痛，無口干口苦，納寐可，二便正常。舌淡紅，舌苔薄白，脈沉澀。

本階段治療以促進子宮內膜生長，改善子宮內膜容受性為主。遂予補腎活血方加減：當歸20 g，川芎6 g，熟地黃10 g，菟絲子10 g，白芷10 g，皂角刺10 g，生地黃10 g，石斛10 g，淫羊藿10 g，山藥10 g，香附10 g，雞血藤15 g，丹參10 g，黃精10 g，桑椹10 g，大血藤15 g，透骨草15 g，杜仲10 g，狗脊10 g。服用8 d，煎服法同上。配合紫河車粉6 g，水泡服，分早晚兩次溫服。中藥湯劑及紫河車服至移植前。移植當天予促黃體湯加減溫腎助陽以充黃體：當歸10 g，山藥15 g，菟絲子15 g，制何首烏6 g，熟地黃15 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，巴戟天10 g，淫羊藿10 g。服用8 d，煎服法同上。

復診：2020年4月3日。患者3月20日于湖南省婦幼保健院移植凍囊胚2枚。予以黃體酮膠囊、黃體酮注射液、那屈肝素鈣注射液、潑尼松、阿司匹林、芬嗎通輔助治療。2020年3月28日無明顯誘因出現少許陰道流血、鮮紅色，未見明顯肉樣組織排出，無腹痛及腰痛，未行特殊處理。2020年4月1日自測尿妊娠陽性，遂于2020年4月2日前往湖南省婦幼保健院門診查血HCG：2260.0 IU/L，孕酮：72.56 nmol/L，雌二醇：339.6 pmol/L，確診妊娠。至本院要求中西醫結合保胎治療?，F在癥：IVF-ET術后14天，無陰道流血，無下腹部疼痛，無腰酸痛，無肛門墜脹感及放射痛，精神可，無畏寒、發熱、頭暈頭痛、雙乳脹痛、惡心嘔吐，納一般，寐較差，二便調。舌淡紅，舌苔薄白，脈沉滑尺弱。

本階段治療以積極保胎、顧護胎元為主。遂予固腎健脾安胎方加減以補腎健脾、固沖安胎：黨參30 g，黃芪10 g，白術10 g，葛根30 g，茯苓10 g，山藥10 g，陳皮6 g，紫蘇梗10 g，菟絲子30 g，續斷10 g，桑寄生15 g，珍珠母20 g，甘草3 g。服用5 d，煎服法同上。并收住入院，行系統中西醫結合保胎治療，住院期間隨癥調整用藥，動態監測HCG、孕酮、雌二醇、肝功能、凝血功能及婦科彩超等。4月6日陰道四維彩超示：宮內小液暗區，建議7～10 d后復查，必要時隨診；宮腔少量積液；盆腔積液。4月18日行陰道四維彩超示：宮后壁內實質非均質性塊影性質待查，考慮子宮腺肌瘤，其他疾病待刪；宮內早孕（約7周），雙胎，活胎（雙絨雙羊）；宮腔少量積液；盆腔積液。4月27日陰道四維彩超示：子宮后壁內實質非均質性塊影性質待查，考慮子宮腺肌瘤，其他疾患待刪；宮內早孕（約8周），雙胎，活胎（雙絨雙羊）?；颊咭话闱闆r可，要求出院，囑其繼續完善妊娠期相關疾病篩查及定期產科檢查；回當地繼續遵醫囑使用愛樂維、黃體酮膠囊、低分子肝素及中藥聯合保胎治療；定期門診復診并復查孕酮、肝功能、凝血功能、彩超。

2022年11月22日隨訪：患者2020年11月13日剖宮產1健康男嬰、1健康女嬰。

按：中醫學文獻中并無EMT病名，根據臨證特點，EMT可歸屬于“痛經”“癥瘕”“不孕”“月經不調”范疇。古代醫家對于EMT的病因病機有不同角度的認知和理解，但瘀血內阻是其公認的病理基礎，也是貫穿EMT發生發展過程的重要樞紐。現代醫家多認為EMT不孕行IVF-ET者，其病機多為腎虛血瘀，治療以補腎活血、化瘀消癥為主[23-24]。補腎可促進卵泡的發育，提高子宮內膜的容受性；活血既可消癥，又利于卵子的生長與排出。但中重度EMT患者還存在盆腔廣泛粘連、盆腔慢性炎癥狀態，以及常規IVF-ET方案降調后促排取卵，子宮內膜的生長發育和胚胎的發育、著床出現不同步等問題，導致IVF-ET成功率降低。本例患者為EMT Ⅳ期，屬重度EMT，患者行手術治療后仍未成功受孕，且痛經癥狀明顯。對于中重度EMT不孕患者，匡繼林教授建議IVF-ET助孕，配合中醫輔助治療，從IVF-ET的各個過程介入：促排卵期、經前期活血化瘀止痛；非經期補腎助卵、養血填精；降調節期活血化瘀、消癥散結；移植前內膜準備期補腎活血；移植后黃體支持期溫腎助陽；妊娠期補腎健脾，固沖安胎。環環相扣，互為基礎。并輔以中藥灌腸、中藥外敷中醫外治法綜合治療，改善盆腔慢性炎癥狀態，幫助患者成功受孕。

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〔收稿日期〕2022-11-14

〔基金項目〕湖南省自然科學基金項目（2021JJ30493）；湖南省衛生健康委員會科研計劃課題（C202305016294）。

〔第一作者〕黃紫純，女，博士研究生，研究方向：中醫藥防治不孕不育癥。

〔通信作者〕*雷 ?磊，男，教授，博士研究生導師，E-mail：leilei1398@qq.com；匡繼林，女，主任醫師，博士研究生導師，E-mail：kuangjlabc@tom.com。