基于調(diào)控逼尿肌探討縮泉丸治療小兒遺尿癥機(jī)制研究概況*

牛靜，周雪，陳團(tuán)營

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000；2.鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院南院區(qū)呼吸科，鄭州 450000；3.河南省中醫(yī)院，河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，鄭州 450000）

小兒遺尿癥是指年齡≥5 歲的兒童平均每周至少夜間不自主排尿2 次，癥狀持續(xù)3 個(gè)月以上，不包括先天性和獲得性的神經(jīng)源性排尿，通常以睡眠中自發(fā)的小便自遺為特征，患兒不具備自主控制排尿的能力，常醒后方覺[1-2]。遺尿患兒通常具有自愈傾向，每年約有15%的患兒在其生長發(fā)育過程中得到自愈，但最終仍有1%～2%的患兒遺尿癥狀持續(xù)至成年[3]。遺尿是兒童的一種常見疾病，其患病率近年來有所上升[4]。有證據(jù)表明，遺尿癥可能會影響患兒的神經(jīng)精神發(fā)育，給患兒和家庭造成較大的疾病負(fù)擔(dān)與心理困擾，并對患兒的生活質(zhì)量及身心成長造成嚴(yán)重影響[5-6]。西醫(yī)對小兒遺尿癥的治療主要以對癥治療為主，一線藥物通常為去氨加壓素，但它可能會引起患兒消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等發(fā)生不良反應(yīng)，同時(shí)存在停藥后易復(fù)發(fā)的局限性。隨著近年來對中醫(yī)理論及療效的深入研究，中醫(yī)藥治療本病的獨(dú)特優(yōu)勢逐漸被越來越多的患兒及家長所接受和認(rèn)可。

中醫(yī)多將小兒遺尿癥歸于“遺溺”“遺”“遺尿”等疾病范疇。“遺溺”一詞最早出現(xiàn)在《素問·宣明五氣》中的“膀胱不利為癃，不約為遺溺”。中醫(yī)認(rèn)為小兒遺尿癥病因多以虛為主，寒多熱少，病位主要在膀胱，但與肺、脾、腎臟關(guān)系密切，其病機(jī)關(guān)鍵主要為下元虛寒，膀胱失約。縮泉丸一方出自《校注婦人良方》，由烏藥、益智仁、山藥組成，方中烏藥能夠行氣止痛、溫腎散寒，原方為益智仁，而臨床應(yīng)用中多選鹽炙益智仁，鹽炙后增強(qiáng)其入腎經(jīng)的功效，鹽益智仁能夠溫脾暖腎、固氣澀精，山藥可健脾補(bǔ)肺、固腎益精，3 藥均可入脾、腎經(jīng)，全方能夠溫化腎氣、縮尿止遺，主治因腎虛而致的小便頻數(shù)、夜間遺尿。臨床應(yīng)用中以縮泉丸加減治療小兒遺尿癥獲得較為顯著的療效，以下是對近年來基于調(diào)控逼尿肌探討縮泉丸起效機(jī)制的簡要文獻(xiàn)回顧，僅供臨床參考。

1 上調(diào)β3 腎上腺素能受體（β3-AR）

尿液儲存和膀胱排空的功能是通過逼尿肌的松弛和收縮來完成的，每一種功能的完成均依賴于相應(yīng)的神經(jīng)遞質(zhì)作用于受體而發(fā)揮作用。腎上腺素能β 受體（β-AR）是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，根據(jù)藥理學(xué)及分子生物學(xué)特性，西醫(yī)將其分為3 種亞型，即β1、β2、β3[7]。β-AR 已被證實(shí)是調(diào)控膀胱逼尿肌舒張的主要因素，早在1920年，有關(guān)學(xué)者就報(bào)道了β受體激動劑對逼尿肌的松弛作用[8]。β3-AR 是β-AR家族中最后一個(gè)被確定的成員。1998年，相關(guān)學(xué)者發(fā)表了有關(guān)人類逼尿肌中可能存在β3-AR 亞型的論述，并于次年通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)證實(shí)了逼尿肌中β3-AR mRNA 的表達(dá)[9-10]。β-AR 的3 種亞型均參與逼尿肌舒張功能的調(diào)節(jié)，其中1 型和2 型β-AR 能夠調(diào)節(jié)腎血流量、腎小球?yàn)V過率、鈉和水的再吸收、酸堿平衡和腎素分泌功能，β3-AR 主要介導(dǎo)逼尿肌松弛，且具有拮抗M 受體的作用，能夠維持膀胱的順應(yīng)性和穩(wěn)定性[11]。β3-AR 被證明可以調(diào)節(jié)脂肪組織中的脂肪分解和產(chǎn)熱[12]，之后發(fā)現(xiàn)β3-AR 在心血管[13]和泌尿系統(tǒng)[14]的病理生理學(xué)中起重要作用。

現(xiàn)代研究表明縮泉丸可以增加大鼠對β3-AR的敏感性和表達(dá)，可以明顯影響大鼠逼尿肌β-AR mRNA 的表達(dá)功能，通過影響β3-AR 改善肌源性膀胱逼尿肌的舒張功能，在減少和濃縮尿量的同時(shí)，還可以提高膀胱逼尿肌在儲尿期的最大松弛效應(yīng)，降低膀胱逼尿肌的興奮性，從而改善膀胱的順應(yīng)性，減少因膀胱充盈不足導(dǎo)致排尿次數(shù)增多的現(xiàn)象[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，縮泉膠囊能夠增強(qiáng)逼尿肌對β-AR 的敏感性，降低主導(dǎo)逼尿肌收縮的P2X 受體敏感性[17]。譚瑩[18]從神經(jīng)源性角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)縮泉丸降低介導(dǎo)逼尿肌收縮的P2X2受體mRNA 及其蛋白，同時(shí)能夠顯著提高介導(dǎo)β3-AR mRNA 及其蛋白的表達(dá)，使兩者維持動態(tài)平衡，恢復(fù)逼尿肌的正常舒縮功能。吳君[19]發(fā)現(xiàn)在腎虛多尿模型大鼠中，縮泉丸能增加膀胱逼尿肌中腺苷酸環(huán)化酶（AC）、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）的含量，增加了PKA蛋白在大鼠膀胱逼尿肌中的表達(dá)，促進(jìn)膀胱逼尿肌中β3-AR mRNA 的表達(dá)上調(diào)。

2 下調(diào)M3 毒蕈堿乙酰膽堿受體（M3 受體）

M 受體即毒蕈堿型膽堿受體，因早期發(fā)現(xiàn)其對以毒蕈堿為代表的擬膽堿藥物較為敏感而得名。現(xiàn)代研究根據(jù)配體對不同組織中M 受體相對親和力的差異，將其分為5 種藥理學(xué)亞型（M1～M5），其中主要分布在膀胱逼尿肌的是M2和M3受體兩種亞型。副交感神經(jīng)傳遞涉及ATP 和乙酰膽堿作用于平滑肌P2X1和毒蕈堿受體（M2和M3），從而在排尿周期的排空階段介導(dǎo)膀胱收縮[20-22]。在回腸、結(jié)腸、胃和膀胱（逼尿肌）平滑肌中，M2受體的密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于M3受體，在包括人類的大多數(shù)物種中，M2∶M3為3∶1。盡管M2受體占優(yōu)勢地位，但逼尿肌平滑肌的直接收縮是由M3受體亞型介導(dǎo)的，而且只有M3受體亞型參與體外收縮[23]。已有研究發(fā)現(xiàn)M2受體不能直接介導(dǎo)逼尿肌的收縮，而是通過與Gi/0蛋白偶聯(lián)，抑制腺苷環(huán)化酶的產(chǎn)生，間接促進(jìn)平滑肌收縮[24]。Schneider等[25]研究分析人類逼尿肌，認(rèn)為在卡巴可誘導(dǎo)的逼尿肌收縮中起直接作用的受體是M3受體。

吳珊珊[26]進(jìn)行動物研究發(fā)現(xiàn)，縮泉丸組大鼠β3-AR 受體mRNA 和蛋白的表達(dá)均升高，M3受體mRNA 和蛋白表達(dá)均降低，而縮泉丸中益智仁鹽炙后作用更好。結(jié)果表明益智仁鹽炙后可以上調(diào)β3-AR 受體，下調(diào)M3受體，從而使兩者達(dá)到平衡狀態(tài)，保證膀胱的正常舒張功能，減少尿量。與此同時(shí)，對縮泉丸的主要藥效部位進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)縮泉丸石油醚部位對腎上腺皮質(zhì)激素（ACH）引起的逼尿肌興奮具有一定抑制作用，且縮泉丸石油醚部位對膀胱運(yùn)動抑制作用的主要靶點(diǎn)在M 受體[27]。陳潔君[28]研究發(fā)現(xiàn)縮泉丸在儲尿期能夠抑制M3受體的表達(dá)，使逼尿肌保持在低收縮力的狀態(tài)，從而保證尿液儲存。逼尿肌細(xì)胞M3受體介導(dǎo)的是PLC-IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而縮泉丸對PLC-IP3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有調(diào)控作用[29]。在對單味中藥研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，益智仁和鹽益智仁作用膀胱的靶點(diǎn)可能是膀胱逼尿肌的M 受體，具有類似M 受體阻斷劑的作用，且研究表明鹽炙后作用效果更強(qiáng)[30]。

3 調(diào)控盆神經(jīng)

尿液的儲存和定期排泄（即排尿）需要一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)控制系統(tǒng)來協(xié)調(diào)膀胱、尿道和尿道括約肌的活動。有關(guān)膀胱充盈的信息從脊髓傳遞至腦干并返回脊髓，因此排尿反射通常被稱為脊髓系統(tǒng)[31-32]。膀胱感覺神經(jīng)叢由在下腹下叢神經(jīng)叢和盆神經(jīng)中運(yùn)行的小直徑Aδ 和C 纖維組成，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)傳出纖維分別通過下腹神經(jīng)和盆腔神經(jīng)傳至膀胱和尿道從而支配膀胱[33-35]。膀胱的感覺信息通過腰內(nèi)臟神經(jīng)和骶骨盆神經(jīng)傳遞至脊髓，根據(jù)盆神經(jīng)纖維對機(jī)械刺激的反應(yīng)，可以分為4 種盆神經(jīng)纖維類型：肌層、尿路上皮、肌層及上皮層、漿膜層[36]。研究區(qū)分出的4 種類型傳入神經(jīng)纖維中有3 類在2 種神經(jīng)通路中均表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)排尿反射[37]。Ge等[38]建立雙側(cè)盆腔神經(jīng)損傷（BPNI）后神經(jīng)源性膀胱雄性大鼠模型，研究發(fā)現(xiàn)BPNI 后大鼠膀胱重量顯著增加，同時(shí)非排尿性收縮和逼尿肌收縮力降低，具體表現(xiàn)為排尿后殘余和膀胱容量升高，膀胱逼尿肌纖維化和神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少。

盆神經(jīng)放電模式是在膀胱充盈期間，傳入神經(jīng)放電持續(xù)而緩慢；直至膀胱壓力急劇上升達(dá)到排尿閾值，盆神經(jīng)放電的頻率及幅度均先于膀胱壓力達(dá)到峰值，致使膀胱排尿。賴煥玲等[39]研究發(fā)現(xiàn)縮泉丸的干預(yù)可以明顯降低盆神經(jīng)放電沖動，減少因神經(jīng)放電增強(qiáng)而引起的逼尿肌不穩(wěn)定收縮及排尿壓力，并能減少膀胱容量，有利于尿液及時(shí)排出，同時(shí)發(fā)現(xiàn)這種作用的產(chǎn)生呈劑量依賴性。此外，在進(jìn)一步研究中發(fā)現(xiàn)縮泉丸可以根據(jù)膀胱功能的恢復(fù)情況調(diào)節(jié)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（TRPV1）的表達(dá)，糾正TRPV1 mRNA 和蛋白的表達(dá)，改善盆神經(jīng)放電紊亂，穩(wěn)定逼尿肌功能從而恢復(fù)膀胱穩(wěn)定性[40]。

4 調(diào)控離子通道

逼尿肌平滑肌的松弛和收縮有助于尿液儲存與排出，逼尿肌的收縮力取決于細(xì)胞的興奮性，這是由多個(gè)不同離子通道的同步活性建立的，與逼尿肌功能密切相關(guān)的離子通道，包括鈣離子（Ca2+）、鉀離子（K+）、非選擇性陽離子通道（如TRPV 家族）、氯離子（Cl－）等[41]。K+通道極其重要，大電導(dǎo)電壓和Ca2+激活的K 通道（BK）在逼尿肌平滑肌中高度表達(dá)，BK 通道是唯一通過電壓和細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加激活的K+通道，通過維持靜息膜電位和塑造導(dǎo)致相位性收縮的動作電位來控制逼尿肌平滑肌的興奮性[42-43]。TRPV1 是TRPV 亞家族（TRPV1-6）中特征最佳的成員，TRPV1 存在于膀胱多種細(xì)胞組織中，并在膀胱功能及排尿反射中發(fā)揮重要作用。陽離子通過激活的TRPV1 通道流入，誘導(dǎo)傳入神經(jīng)纖維中的細(xì)胞去極化，觸發(fā)動作電位，進(jìn)而激活脊柱反射和/或傳播至大腦，以喚起對膀胱感覺的意識感知[44]。研究顯示，骶上脊髓損傷后低級排尿反射環(huán)路形成伴嘌呤能神經(jīng)數(shù)量增加，ATP 大量釋放，P2X3與ATP 結(jié)合后離子通道打開，Ca2+內(nèi)流，使C 纖維傳入神經(jīng)產(chǎn)生電沖動并上傳至排尿中樞使膀胱產(chǎn)生不自主活動，從而導(dǎo)致排尿反射增強(qiáng)，膀胱過度活動[45]。

魯湘鄂[29]研究發(fā)現(xiàn)縮泉丸通過下調(diào)逼尿肌細(xì)胞中Ca2+和鈣調(diào)蛋白（CaM）的濃度從而降低逼尿肌的收縮力和興奮性，減少逼尿肌異常收縮頻率，維持膀胱的正常生理功能，達(dá)到“補(bǔ)腎縮尿”的作用。操紅纓[46]、吳君[19]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)縮泉丸增加了K+的排出，減少Na+和Cl-的排出，從而提示縮泉丸可能是通過保Na+排K+這一機(jī)制實(shí)現(xiàn)抗利尿作用。譚瑩[18]發(fā)現(xiàn)縮泉膠囊高劑量組可以提高Na+-K+-ATPase、Ca2+-鎂離子（Mg2+）-ATPase 的活力，從而改善逼尿肌的舒縮功能。蘇苗賞等[47]研究發(fā)現(xiàn)中、高劑量的益智仁可顯著緩解逼尿肌的過度增殖，增高Ca2+通道電流，其對膀胱不穩(wěn)定的保護(hù)作用具有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系，與烏藥、山藥糊丸同用能夠調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)。

5 總結(jié)

小兒遺尿癥是全世界兒童普遍存在的問題，影響了大約15%～20%的兒童和將近2%的年輕人。盡管如此，許多家長仍然低估了它的影響，在遺尿癥患兒中有20%～30%的兒童可能會出現(xiàn)精神行為問題。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)遺尿癥并沒有出現(xiàn)隨年齡增長而減少的現(xiàn)象，患有遺尿癥的兒童在成年后還有可能出現(xiàn)其他膀胱問題，如急迫性尿失禁等疾病。

綜上所述，對遺尿患兒的及早干預(yù)與系統(tǒng)治療是十分必要的。縮泉丸一方，基于溫化腎氣、縮尿止遺之功效，臨床上隨癥加減，靈活運(yùn)用，取得令患兒及家屬滿意的療效。本文總結(jié)西醫(yī)對縮泉丸的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)生療效主要是通過維持β3-AR 受體與M3受體的平衡、調(diào)節(jié)盆神經(jīng)異常放電、調(diào)控離子通道的穩(wěn)定這幾個(gè)方面實(shí)現(xiàn)的。目前對于縮泉丸作用機(jī)制的研究成果主要集中在部分高校團(tuán)隊(duì)及動物實(shí)驗(yàn)，對其療效的進(jìn)一步臨床機(jī)制缺乏系統(tǒng)性、多樣本、多中心、高標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究，未來仍需進(jìn)行更全面以及更深層次的細(xì)致研究，將中醫(yī)的理論與現(xiàn)代科技水平相結(jié)合，為中醫(yī)的長遠(yuǎn)發(fā)展提供更可靠且更有力的數(shù)據(jù)支持。