基于玄府理論探討手足綜合征論治*

韓瑩瑩，李杰，曹璐暢，許博文

（1.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053；2.北京中醫藥大學研究生院，北京 100105）

手足綜合征（HFS）又稱掌趾感覺喪失性紅斑綜合征，是化療藥物劑量累積引起的皮膚毒性反應，據統計其發病率可達6%～64%[1]，常見于卡培他濱、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、脂質體多柔比星等藥物[2]。患者主要表現為手和（或）足麻木，感覺遲鈍或異常，無痛或疼痛性紅斑腫脹，皮膚干燥、脫屑，重者見潰瘍、水皰、脫皮、脫甲、出血、劇烈疼痛等，甚至伴行走及持物困難，嚴重影響患者生活質量[3]。目前西醫治療以預防為主，或在癥狀發生后減少化療藥物劑量或停止用藥，研究表明維生素B6、塞來布昔、普瑞巴林等也有一定療效，但缺少循證醫學依據[4]。

中醫認為HFS 屬于“痹證”“毒瘡”范疇，不同醫家對HFS 的病因、病機、證治用藥各具獨特見解，中藥口服、浸泡、濕敷、油膏劑外用及針灸治療已取得顯著療效[5]。如趙燕[6]認為三焦失司，營衛不和，氣血津液代謝失常，又外受藥毒攻伐，感受風濕邪氣，致使絡脈虛滯、瘀阻、損傷，四末肌表失養導致HFS 發生。陳子佳等[7]認為抗腫瘤藥物損傷人體氣血陰陽，稟賦不耐，藥毒內侵，五臟六腑功能失調導致HFS，中和、緩和、分解藥毒等“解毒”法應貫穿其診療的不同階段。也有醫家從火熱內郁[8]、血熱受風[9]、陽虛寒凝、脈絡瘀阻[10]等不同角度論治。《醫學綱目·目疾門》云“目盲，耳聾……手足不能運用者，皆由其玄府閉塞，而神氣出入升降之道路不通利”，玄府理論被廣泛用于皮膚疾患的診療。本文以玄府立論，探討HFS 的發生機制，以期為臨床診療提供新思路。

1 玄府理論概述

“玄府”是中醫藏象學說的特色理論，最早可追溯至《黃帝內經》。《素問·水熱穴論》曰“所謂玄府者，汗空也”，張景岳在《類經》注釋曰“汗屬水，水色玄，汗之所居，故曰玄府。從空而出，故曰汗空”，在古文中“空”通“孔”，可見玄府本義指汗孔。金元時期，劉完素在此基礎上，延伸拓展了玄府的內涵。《素問玄機原病式·六氣為病》曰“玄府者，謂玄微府也。然玄府者，無物不有，人之臟腑皮毛肌肉筋膜骨髓爪牙，至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”，認為玄府是廣泛存在于臟腑筋骨皮毛上的細微孔竅，是機體出入升降的門戶。其認為玄府是“氣液出行之腠道紋理”，玄府貴開忌闔，玄府氣液宣通則臟腑氣機通暢，陰陽調和，人即安和。“若目無所見，耳無所聞……腸不能滲泄者，悉由熱氣怫郁，玄府閉密，而致氣液血脈營衛精神不能升降出入故也”，玄府氣液不通，怫郁密閉，氣血津液營衛精神升降出入失常，則百病由生。

王明杰[11]歸納總結劉完素的觀點，開啟了玄府理論的現代研究，認為玄府具有以下特性：1）分布廣泛，遍布人體內外各處。2）結構細微，屬于經絡系統中最細小的孫絡的進一步分化，非肉眼所能窺見，是中醫理論迄今為止有關人體結構層次上最細小的單位。3）貴開忌闔，凡營衛流行、氣血灌注、津液布散、神機轉運均有賴于玄府通利，其以開為順，以闔為逆。此外，研究亦發現玄府和西醫離子通道、通道蛋白、血腦屏障、微循環等有相通之處[12]。由此可見，玄府理論始見于《黃帝內經》，發揚于金元時期，豐富于現代研究，被廣泛用于指導臨床診療。

2 玄府郁閉是HFS 發生的核心病機

2.1 陽虛不運，內外合邪，玄府郁閉 《醫學綱目·目疾門》曰“目主氣血盛，則玄府得利，出入升降而明。虛則玄府無以出入升降而昏”，提出玄府可因虛而致閉。《素問·評熱病論》言“邪之所湊，其氣必虛”，張惠子等[13]認為玄府開闔有賴于氣血滋養，正氣虧虛，玄府失養，開闔失常，導致臟腑失調，痰瘀郁閉玄府是腫瘤發生的主要機制。孫子期等[14]亦認為玄府郁閉的本質為正虛，并提出從“通玄府，解癌毒，扶正氣”角度論治淋巴瘤。

多數學者認為腫瘤患者氣血陰陽失調，又不耐受化療藥毒持續攻伐，從而引起HFS，病性多屬本虛標實[15]。中醫認為化療藥物多屬寒毒，易傷機體氣血與陽氣，氣血虛不能滋養玄府，陽氣不足不能推動玄府開闔以宣通氣液，導致玄府郁閉，氣血津液升降出入失常，水濕痰瘀內生，與藥毒搏結，客于經絡，經絡失養，發為本病。如《四圣心源·中土根原》曰“陽虧土濕，中氣不能四達，四肢經絡，凝澀不運，衛氣阻梗，則生麻木”。本病多因寒毒侵襲，初起以局部“黑”“瘡”“寒”“痛”為特征，以皮膚色素沉著，四末不溫，肢端怕冷，手足疼痛、麻木、遇寒加重等為典型表現，證候多屬陽虛血瘀[15]。

2.2 玄府郁閉，升降悖逆，郁火內生 隨著化療周期的增長及藥物劑量的累積，機體正氣耗伐更甚，加之化療藥物可流注四末，通過手足小汗腺代謝排出[3]，中醫認為寒則腠理閉，寒毒性藥物能使汗腺閉塞不通，排泄異常，導致玄府郁閉更甚。《丹溪心法·六郁》曰“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉，故人身諸病，多生于郁”，《素問玄機原病式·六氣為病》曰“郁，怫郁也，結滯壅塞，而氣不通暢”，氣為陽，血為陰，陽氣為生命活動的原動力，能布散運行全身以溫養人體百骸，寒凝、痰阻、氣滯、血瘀等邪氣均可阻遏陽氣，導致陽氣升降出入失常而郁閉[16]。玄府遍布人體臟腑上下內外，是人之精神、榮衛、氣血、津液出入流行之紋理，若玄府郁閉，開闔失司，升降悖逆，氣液宣通失常，則氣滯、痰凝、血瘀內生，阻礙氣機，日久氣滯而陽郁，劉完素曾在《素問玄機原病式·六氣為病》指出“腠理閉密，陽氣怫郁，不能通暢，則為熱也”，玄府不通，陽氣郁結，日久化熱生火，變生諸疾。故隨著病情的不斷進展，患者可見手足皮膚泛紅，自覺手足腫脹或局部發熱，常伴有（或不伴）疼痛、癢感，甚則手足皮膚焮痛、水皰滲出或潰爛等熱毒蘊結癥狀，局部多以“紅、腫、熱、痛”為特征[15]。

2.3 郁熱生燥，氣津不布，肌膚失潤 《丹溪心法·治病必求于本》曰“陽明為標，燥金為本，其燥邪傷于人也，氣滯而膹郁，皮膚以皴揭，諸澀枯涸之病生矣”，認為邪氣導致氣滯膹郁會使皮膚皸裂。病程日久，陽氣怫郁，玄府郁閉，陽不化氣，玄府氣液不宣，則氣津不布，臟腑肌膚失于濡養，且陽郁化熱，熱易傷津，故可見皮膚干燥失養，如周學海在《讀醫隨筆·燥濕同形同病》中指出“郁則津液不得流通，而有所聚，聚則見濕矣；積久不能生新，則燥化見矣”，亦強調玄府不通、久郁則化燥的致病機制。此階段患者多以“暗、裂、燥、痛”為特征，可見皮損晦暗、無光澤，手足皮膚干燥、粗糙、皸裂、脫屑，甚至大面積脫皮，常伴（或不伴）瘙癢，感覺敏感或感覺減退等[15]。

3 開玄通府法在HFS 中的應用

《外科啟玄·明瘡瘍宜溻浴法論》曰“開通腠理，血脈調和，使無凝滯”，對玄府的治療，宜順應其生理特性，以開為順，以通為安，以達玄府升降出入通利。

3.1 溫陽開玄 《外科證治·陰疽治法》言“腠理一開，凝結一解，氣血能行，行則凝結之毒隨消矣”，化療戕害陽氣，導致機體失煦，氣化不利，玄府開闔失常，氣液停聚是HFS 發生的核心病機，故治療當重視溫陽抑陰之法，以復玄府開闔通利之功[10，17]，可選用黃芪桂枝五物湯、補陽還五湯、當歸四逆湯等益氣溫陽除痹之方，此類患者多以畏寒怕冷、四肢不溫、手足疼痛、麻木遇涼加重等為主要癥狀。研究發現無論是內服還是外治，黃芪桂枝五物湯均能明顯減少HFS 的發生率，減輕HFS 的嚴重程度[18-19]，其作用機制可能與其通過改善微血管循環、促進淋巴管及角質細胞再生、抑制炎癥介導因子釋放、保護神經纖維等從而改善神經細胞缺血缺氧相關[20]。《醫學原理·痹門》言“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧凝澀而作麻木者”，伴神疲乏力、面色蒼白、爪甲色淡、少氣懶言、納差便溏、手足麻木較重等氣血不足者，可合四物湯[21]、八珍湯[22]等顧護脾胃、益氣養血；《類證治裁·痹癥論治》言“氣血凝澀，久而成痹”，見肌膚甲錯、手足皮膚刺痛、舌暗或有瘀斑等實邪較重者，可酌加川芎、雞血藤、當歸、紅花、伸筋草、牛膝、地龍、全蝎等共奏益氣溫陽、活血通絡之功。

3.2 清熱通玄 隨著疾病進展，玄府郁閉與陽郁化熱互為因果，導致患者癥狀不斷加重，《素問玄機原病式·六氣為病》曰“若以辛苦寒藥，按法治之，使微者甚者皆得郁結開通，濕去燥除，熱散氣和而愈”。陳達夫亦指出“熱氣怫郁，玄府閉塞……不可不用清法”[23]，故此階段可用清熱之法，使陽熱郁結消散而玄府通利。研究顯示四妙勇安湯[24]、五味消毒飲[25]、仙方活命飲[26]等清熱劑在臨床治療中均取得顯著療效。陽郁化熱，燔灼血液，局部以手足皮膚紅腫焮痛等為主，滲出、水皰不明顯者，可予金銀花、紫草、牡丹皮、玄參、赤芍等清熱涼血之品。林友燕等[27]應用紫草、玄參、牡丹皮等中藥自制藥蠟外用治療HFS，通過自身前后對照發現，其能明顯防止HFS發生，尤其是能夠改善手足發紅、充血、腫脹及疼痛等癥狀。熱毒熾盛，灼傷血絡，手足滲出明顯，見水皰、血皰甚至潰爛者，當治以清熱燥濕、活血解毒，可加黃柏、苦參、薏苡仁、馬齒莧、蒲公英、紫花地丁等藥物。夫“氣有余便是火”，腫瘤患者多肝郁不舒，若手足肌膚疼痛，甚至手足功能受限，更會加重患者抑郁焦慮狀態，故治療中也可酌加白芍、郁金、延胡索、川楝子等疏肝行氣、理氣止痛之品。

3.3 養陰潤玄 玄府郁閉，郁熱化燥，玄府失養，肌膚失潤是HFS 的重要發病機制之一，此類患者當治以養陰潤燥。裴育瑩[28]研究132 例HFS 患者發現，有28.79%患者發病多因熱毒灼傷氣血營陰，熟地黃、太子參、沙參、麥冬、天冬、石斛、女貞子、枸杞子等養陰藥物在此類患者治療過程中有較高的應用頻次。崔永佳等[29]從“干濕”辨治腫瘤相關性手足皮膚不良反應，對手足皮膚干燥、粗糙、皸裂、脫屑者，常用黃精、蜂房等滋陰養血祛風之藥，配以白及、五靈脂、紫草等清熱涼血、止血收斂，使扶正而不留邪，祛邪而不傷正。梁雋婷等[30]、葉席忠等[31]自擬益氣養陰活血方（沙參、麥冬、天冬、石斛、當歸等）治療卡培他濱引起的HFS，發現其不僅能明顯降低HFS 的分級，還能減少卡培他濱的使用劑量，提高患者對化療的耐受性。

3.4 重視風類藥物應用 《蠢子醫》曰“治病風藥斷不可少”，王明杰等[32]認為風藥具有“升、散、透、竄、通、燥、動”等特性，可上行下達，徹內徹外，走而不守，是臨床最常用及最有效的開通玄府之藥，且與他藥配伍有助于提高藥效。黃杏等[33]總結風藥是對具有祛風解表、行氣開郁、升陽助脾勝濕、燥濕導痰、散瘀和血、引經等諸多功效藥物的高度概括。因此，在HFS 的不同階段，皆可酌加風藥以散郁結、布津液、開玄府。臨床中以四肢不溫、手足疼痛、麻木、畏寒怕冷等陽虛血瘀證癥狀為主者，可予黃芪、桂枝、花椒、肉桂等辛甘溫之品益氣溫陽，配以升麻、防風、荊芥等味薄風藥升發陽氣、祛風散瘀，引諸藥直達腠理而開玄啟閉；風勝濕，以手足紅、腫、熱、痛等濕熱毒蘊為主者，可酌加蒼術、羌活、獨活、秦艽、紫草、白鮮皮、地膚子等藥祛風止癢、清熱燥濕開玄；久病入絡，日久以手足干燥粗糙，甚至皸裂脫屑、皮膚瘙癢為主者，酌加蟬蛻、全蝎、僵蠶、地龍、蜈蚣、烏梢蛇等蟲類藥物祛風通絡，除去深藏氣血中的邪氣。《傷寒論》曰“瘡家不可發汗，汗出則痙”，風藥多辛香溫燥，過用、久用可耗氣傷陰，在使用過程中對陰虛有熱者當慎重。

4 典型病案

患者男性，58 歲，2022年2月10日初診。患者胃角中分化腺癌術后7 個月余，奧沙利鉑聯合卡培他濱化療7 個周期，病理示胃竇小彎側潰瘍性中-低分化腺癌。免疫組化檢查示CK7+、CK19+、P16+、P53+、CEA-、KI-67（70%+）、cyclird+。刻下癥見：手足脫屑、麻木，乏力，畏寒怕冷，無胸悶氣短，無胃脹胃痛，無反酸燒心，眠差、易醒、醒后難以入睡，排氣多，大便每日1 次、成形，夜尿2～3 次。舌紅，苔暗淡，脈弦細。西醫診斷為HFS。中醫診斷為痹證，辨證為陽虛血瘀證，治療當以益氣溫陽通絡為主，兼以滋陰潤燥。處方予黃芪30 g，知母10 g，石斛15 g，牛膝15 g，透骨草15 g，伸筋草15 g，防風15 g，白鮮皮15 g，地膚子15 g，秦皮15 g，蟬蛻6 g，僵蠶10 g，益智仁15 g，合歡皮15 g，首烏藤15 g，仙鶴草15 g，浙貝母15 g，麥芽30 g，雞內金15 g，甘草6 g，白花蛇舌草15 g，共28 劑，水煎服，每日1 劑，早晚分服。

2 診（2022年3月9日）：患者訴手足皮膚脫屑好轉，手足麻木緩解，乏力，眠差、入睡困難、易醒，納可，二便調，舌脈大致同前。在上方基礎上去石斛、牛膝、透骨草、防風、白鮮皮、地膚子、秦皮，加黨參15 g，桂枝10 g，羌活9 g，桑枝15 g，莪術9 g，川芎15 g，菟絲子15 g，繼續服用1 個月余。

3 診（2022年4月20日）：患者訴諸癥明顯緩解。

按語：本案為胃癌術后經化療患者，多期化療傷及陽氣，陽不化氣，不能溫煦濡養玄府開闔，寒主收引，導致玄府郁閉更甚，玄府氣液宣通失常，水濕痰瘀與藥毒搏結于經脈，經脈失養，故見手足麻木、乏力、畏寒怕冷；玄府郁閉，氣閉陽郁，日久化熱生燥，故見皮膚脫屑、舌紅；舌紅，苔暗淡，脈弦細，辨證為陽虛血瘀證，治療當以益氣溫陽通絡為主，兼以滋陰潤燥。

方中黃芪甘溫，微微少火補氣升陽，且善走肌表，鼓舞衛氣以暢血行；知母甘苦，功善清熱瀉火、滋陰潤燥，可防止黃芪久用而耗氣傷氣；石斛亦取滋陰潤燥之效；牛膝、透骨草、伸筋草活血化瘀、疏經通絡；辛溫防風祛風散邪，伍黃芪助陽氣升達腠理而開玄；白鮮皮、地膚子、秦皮祛風止癢、清熱燥濕以開玄；蟬蛻、僵蠶祛風通絡，同消內外之風；益智仁固腎縮尿；合歡皮、首烏藤安神助眠；麥芽、雞內金顧護脾胃；仙鶴草、浙貝母、白花蛇舌草解毒抗癌；甘草調和諸藥，共奏益氣溫陽通絡之效。諸藥合用，開玄通府，使氣血津液升降有序，諸癥自消。

5 總結

中醫藥治療HFS 療效顯著，本文基于“目盲，耳聾……手足不能運用者，皆由玄府閉塞”，從玄府角度探討論治HFS，根據疾病進展的不同階段，分別予溫陽開玄、清熱通玄、養陰潤玄等治法，且重視應用風類藥物開玄啟閉，可為臨床診療提供參考。然而目前關于玄府與惡性腫瘤，尤其與HFS 的機制研究還不夠豐富，有關基礎及藥理研究有待深入探析，因此本文所提及的觀點和治法有待更為深入且嚴謹的研究加以佐證。