基于“旦慧、晝安、夕加、夜甚”理論探討十二指腸潰瘍的發病節律*

趙先惠，東欣，陳泓靜

（南京中醫藥大學第二附屬醫院脾胃科，南京 210017）

十二指腸潰瘍（DU）是發生于十二指腸的慢性局限性組織病變，是累及黏膜、黏膜下層和肌層的非特異性潰瘍，臨床主要表現為節律性的疼痛、反酸、燒心等[1]。DU 的疼痛多在夜間發生或加重，具有明顯的晝夜節律。《靈樞·順氣一日分為四時》記載：“夫百病者，多以旦慧、晝安、夕加、夜甚。”[2]中醫認為：人是一個有機體，以天地之氣生，四時之法成，與自然界具有高度的統一性。生理情況下，機體會因晝夜交替進行相應的調整；病理狀態下，機體也會因晝夜轉換發生輕重緩急的改變。為此本文將基于《黃帝內經》之理，從陰陽、營衛氣血及西醫相關研究等角度為DU 的節律性疼痛的發生機制作簡單闡釋。

1 中醫研究

1.1 陰陽變化對DU 的影響

1.1.1 晝夜陰陽 《素問·金匱真言論》曰：“平旦至日中，天之陽，陽中之陽也；日中至黃昏，天之陽，陽中之陰也。合夜至雞鳴，天之陰，陰中之陰也；雞鳴至平旦，天之陰，陰中之陽也。”[3]一日之中，天地之陰陽按照陽中之陽、陽中之至陽、陽中之陰、陰中之至陰、陰中之陰、陰中之陽的先后順序發生改變，人體內的陰陽與自然界的陰陽轉化呈適應性節律性變化。其中，人體的“陽氣”作為機體物質代謝、生理功能的原動力，在晝夜循環的過程中具有“晨起始旺，中午最盛，午后轉弱，半夜最衰”的特點。DU 患者的病情隨著晝夜陰陽的變化而出現加重或減輕，具體表現為“至日中陰得以陽化”而病情減輕，“至暮夜陰邪獨勝”而病情加重的特點。

1.1.2 邪正陰陽 《靈樞·順氣一日分為四時》曰：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧；日中人氣長，長則勝邪，故安；夕則人氣始衰，邪氣始生，故加；夜半人氣入臟，邪氣獨居于身，故甚也。”[2]一日之中，夜半子時為陰陽相會、水火交泰之際，此時陰氣最盛，又稱“合陰”，也是陰陽轉變的關鍵時刻。《類經·疾病類》云：“然必有內所傷，然后外邪得以入之。”[4]DU患者，因其脾胃陰陽已傷，故難以抵御病邪之氣。平旦至日中，陽升則正氣長，正氣存尚可抵御外邪，故病輕；黃昏至夜半，陽氣漸衰，邪氣漸漲，正不勝邪，則病重。

1.2 營衛氣血流注對DU 的影響

1.2.1 衛氣營血 營衛氣血對DU 發病的影響主要體現在衛氣的運行特點及化生兩個方面，具體為：1）《靈樞·衛氣行》言：“衛氣之行，一日一夜五十周于身，晝日行于陽二十五周，夜行于陰二十五周，周于藏……陰陽一日一夜，合有奇分十分身之四，與十分藏之二。”[2]衛氣是水谷精氣中慓疾滑利的部分，其先入脈中，后散于脈外，與營氣并行而內入五臟，后與營氣分行外散于皮膚分肉之間，遍澤皮毛。白天行于體表，夜晚內入臟腑。《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》言：“衛氣者，為言護衛周身……不使外邪侵犯也。”[5]衛氣布達于肌表，起到保衛作用，可抵御外來邪氣，又可調控腠理開闔，使邪氣不易入侵。衛氣晝行于陽，在皮肉之間發揮防御外邪的作用，機體受衛氣顧護，故發病少；夜行于陰，循行于五臟之里，衛表較虛，抵御外邪能力減弱，故發病多。2）《靈樞·營衛生會》曰：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳與肺，五臟六腑皆以受氣，其清者為營，濁者為衛，營在脈中，衛在脈外。”[2]脾胃乃氣血生化之源，營衛同源皆由水谷精氣轉化而來。DU 患者脾胃受損，影響氣血生化，衛氣不充，防御外邪之力減退，至夜邪氣亢盛，更易發病。

1.2.2 子午氣血流注 子午流注屬針灸理論，它依據天人相應的理論，結合人體氣血流注的時間順序，擇時選穴、定時取穴，從而提高針刺的臨床療效。經絡氣血運行各有其盛候，十二經依次按照肺（寅時）、大腸（卯時）、胃（辰時）、脾（巳時）、心（午時）、小腸（未時）、膀胱（申時）、腎（酉時）、心包（戊時）、三焦（亥時）、膽（子時）、肝（丑時）的順序流注，周而復始，如環無端。《靈樞·歲露》曰：“人與天地相參也，與日月相應也。故月滿則海水西盛，人血氣積，肌肉充，皮膚致，毛發堅，腠理郄，煙垢著。”[2]周而復始，剛柔互濟，人體的氣血似潮水漲退而發生周期性變化。氣血迎時而至為盛，氣血過時而去為衰，逢時而開，過時為闔；泄時乘其盛，補則隨其去。

DU 的節律性疼痛多發生在凌晨1∶00—2∶00[6]，此期是肝膽氣血運行最旺盛的時段（丑時），然非脾胃經氣血運行之時。詳查古籍，細審病機，從營衛氣血角度闡述DU 的病機可從兩個方面展開，具體為：1）五行理論。夜半丑時（1∶00—3∶00）乃肝經氣血最為旺盛的時段[7]，結合五行生克制化的理論可知脾胃屬土、肝膽屬木，木克土。由于DU 患者本就脾胃受病而氣血虛弱，以致土虛木乘，故在夜晚肝經走行期間出現脾胃相關癥狀加重的情況。正如《素問·六微旨大論》言：“亢則害，承乃制，制則生化。”[3]2）酸味升發太過。西醫認為DU 的疼痛在夜間加重的主要原因與胃酸濃度過高有關，而胃酸等消化液在中醫歸屬于“酸”。《壽世保元·吞酸》言：“夫酸者肝木之味也，由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也。”[8]筆者認為：丑時肝經氣血充旺，木性主升發，其味為酸，胃酸分泌旺盛侵腐黏膜；DU 患者本就黏膜屏障受損，此時胃酸分泌更甚，疼痛亦甚。

2 現代研究

西醫認為，潰瘍類疾病的發生機制主要是胃酸、胃蛋白酶的侵襲作用與黏膜的防御能力間失去平衡[9]。胃潰瘍的發病機制是以黏膜屏障功能受損為主，DU 則是以高胃酸分泌為主。關于胃酸對DU發病的影響，可分以下3 點闡述。

2.1 DU 與胃酸分泌的特點 胃酸是由胃壁細胞分泌而成，壁細胞的泌酸活動有固定的節律，晝夜間存在峰分泌與谷分泌，主要受神經內分泌調節。在白天，交感神經興奮，對胃酸的分泌起到一定的抑制作用；夜間迷走神經興奮，多種神經遞質、激素作用于胃壁細胞上的受體，促進胃酸分泌，在午夜達到峰值[9]，起調控作用的神經遞質、激素主要是乙酰膽堿、組胺和胃泌素。

乙酰膽堿直接作用于胃壁細胞M3受體促進胃酸分泌。在1 項關于小鼠血液和腦組織中膽堿酯酶（ChE）的晝夜節律變化的實驗研究中發現，小鼠血液中ChE 的活性峰值出現在22∶30，腦組織ChE 的活性峰值在午夜1∶25 出現，都位于黑暗時相[10]。組胺由腸嗜鉻樣細胞產生，作用于胃壁細胞H2受體引起胃酸分泌。胃泌素由胃G 細胞分泌，可直接刺激胃壁細胞分泌鹽酸和胃主細胞分泌胃蛋白酶原，同時又可刺激組胺釋放作用于胃D 細胞促進生長抑素分泌。1 項關于乙酰膽堿、胃泌素、生長抑素對大鼠胃酸分泌調節的實驗研究發現，迷走神經的興奮性與胃泌素、生長抑素濃度增加呈正相關[11]。上述2 項實驗表明：1）胃酸的分泌主要由迷走神經調控。2）影響迷走神經興奮性的神經遞質及激素的分泌有晝夜節律變化，且分泌高峰期位于黑暗時相，為DU 的疼痛在夜間加重的機制作出闡釋。

結合上述可知，抑制迷走神經的作用可使膽堿能的作用減弱，相關胃腸激素的合成受阻，從而導致胃酸的分泌減少。基于此，現代胃腸外科學通過“保留交感神經的壁細胞迷走神經切斷術（PCV-AP）”成功治療多例難治性DU[12]。

2.2 DU 與幽門螺桿菌感染 幽門螺桿菌（Hp）引起的胃炎是發生DU 的一個重要基礎。統計學調查顯示，DU 患者的Hp 感染率高達90%以上。Hp 感染導致胃酸分泌改變，打破了胃黏膜保護因子與攻擊因子之間的平衡。Hp 感染導致DU 發生的機制暫不明確，主要有4 種假說，可簡單概括為胃酸釋放失衡和炎癥損傷，具體為：1）Hp 定植于胃化生上皮，Hp 釋放的毒素、破壞性的酶類以及激發的免疫反應導致十二指腸炎癥的產生。2）Hp 感染引起胃泌素水平增高，且引起進餐后及胃泌素釋放肽刺激后的胃泌素水平升高，促使胃酸分泌增加[13]。3）Hp 感染導致多種炎癥介質的釋放，包括空泡毒素、乙醛、血小板活化因子、白細胞介素等，這些炎性介質在胃排空時沖至十二指腸而進一步導致潰瘍的發生[14]。4）未能根除Hp 而引發持續的胃腸黏膜免疫反應。

關于胃酸分泌對DU 的影響上文已論述。目前，關于炎癥反應對DU 發生機制的影響，現代生理病理研究已有詳細闡述，但炎癥因子晝夜濃度的變化對DU 發病影響的研究相對較少。在已知的相關研究，如晝夜節律性因子改變干擾相關炎癥因子節律性增加急性冠狀動脈綜合征的發生風險[15]、高血壓病前期患者血管內相關中心粒細胞與淋巴細胞比值的晝夜差[16]、部分夜間支氣管哮喘發作患者的相關炎癥因子濃度高于支氣管哮喘非夜間發作組及健康對照組[17]等，均佐證了炎癥因子晝夜濃度差異對疾病的發生發展起決定性作用。雖然關于DU 與炎癥因子濃度晝夜差異的臨床研究不多，但未來科研方向可著眼于此，從而為DU 的診療提供更多思路，為時間治療醫學提供更多證據。

2.3 DU 與夜間酸突破 質子泵抑制劑（PPI）通過與胃壁細胞上的質子泵結合使泵分子失去活性從而抑制胃酸的分泌，是治療消化性潰瘍的主要藥物。PPI 作用強而持久，然而在大量的臨床觀察隨訪中發現部分長時間服用PPI 的患者出現灼燒、反酸甚則疼痛加重的現象，西醫稱這種現象為夜間酸突破（NAB）。NAB 在1998年由Peghini 等[18]定義，是指應用PPI 的患者在夜間（22∶00—次日6∶00）胃內pH小于4.0 且持續超過1 h 的現象。而DU 進展的關鍵很大程度上取決于胃酸的濃度，當損傷的黏膜長時間暴露在過酸環境中時不僅會加重疼痛的發作，還會延緩黏膜的修復導致疾病遷延難愈。

關于NAB 的發生機制尚不明確，目前認為主要有3 個方面[19]，具體為：1）質子泵的更新。PPI 僅對已激活的質子泵（活性泵）有抑制作用，對未激活的質子泵（靜息泵）無抑制作用。質子泵的更新主要發生在夜間，加之夜間胃內活性泵數量較白天少，故夜間PPI 的抑酸作用較白天弱。2）活性泵數量少。質子泵的激活主要靠食物刺激，夜間入睡時因缺乏食物的刺激，活性泵數量較少致使PPI 抑酸作用降低。3）夜間迷走神經興奮性增高。

3 DU 的治療

《素問·生氣通天論》曰：“生之本，本于陰陽。”[3]調理陰陽是治療疾病的一大法則。結合晝夜陰陽的變化特點，在白天可以通過顧護脾胃以扶正氣，可用茯苓、人參、白術、陳皮之類；在夜晚可以用制酸止痛之品來攻邪，可用海螵蛸、瓦楞子、煅牡蠣等。即朱丹溪所言“未發以扶正氣為主，既發以攻邪氣為急”[20]。“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，夜半之時，肝膽經氣血旺盛，易乘脾土，故此時亦可佐以柴胡、香附、青皮、白芍之類疏肝理氣，以防肝木過旺，達到和胃止痛之效。

針灸被廣泛應用于消化系統疾病的診療中，近年來關于針灸對胃腸功能影響的研究層出不窮。現代臨床研究發現，針刺通過改變中樞神經系統電活動、中樞遞質水平、調節胃腸激素的釋放等方式可以調整胃酸分泌功能[21]。周呂[22]發現電針犬的足三里穴后胃酸分泌減少，碳酸氫鹽和鈉分泌增多。Tougas 等[23]采用隨機對照研究發現，電針使健康志愿者胃酸排出量明顯減少，并且不伴隨促胃液素的升高。結合子午流注理論進行針灸治療，因勢利導，可達事半功倍之效。

PPI 與組胺H2受體阻斷劑（H2RA）聯合使用可有效解決PPI日間抑酸作用強而夜間抑酸作用弱的現象，兩者可優勢互補，有助于DU 患者創面的愈合。此外，PPI 用法用量不同，抑酸效果也不同，臨床研究發現PPI（早、晚空腹服用）聯合H2RA（睡前服用）的胃酸pH 值＞PPI（早、晚空腹服用）＞PPI（晨起空腹服用）[24-26]。劉曉偉等[27]發現聯合使用PPI 與H2RA 可更有效地控制夜間胃酸分泌。

4 小結

隨著時間生物醫學的發展，中醫時間醫學受到廣泛關注，人與自然界時間節律的同步關系已被證實。“旦慧、晝安、夕加、夜甚”理論不僅闡述了疾病的發生發展規律，更為中醫時間醫學提供了理論基礎。本文從陰陽消長節律、營衛氣血及西醫相關研究3 個方面對DU 的發病規律展開探討，以求為DU的臨床治療提供更多思路。目前，關于疾病發生發展的節律研究較少，且多以理論探討為主，缺乏臨床研究、理論機制的深入挖掘。針灸時間療法在臨床治療上雖已取得較好的臨床反饋，但相較于龐大的中醫體系來說仍是冰山一角。在未來，探討中醫時間醫學和西醫生物節律產生的機制之間的聯系，并將其融入于具體疾病的時間治療學中，是中醫人需要努力的方向。