非經典抗精神病藥奧氮平致下肢深靜脈血栓形成1例患者的藥學監護

何小姣,譚 謖,劉 志,王鴻彬,溫 輝△

(武警重慶市總隊醫院:1.藥劑科2.血管外科3.信息科,重慶 400061)

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一類嚴重危害人類生命健康的血管性疾病,是血管外科領域常見疾病,分為肺血栓栓塞癥(PE)和深靜脈血栓形成(DVT)兩種類型[1]。DVT是由多種病因所致,在人體內深靜脈形成血栓,引發該靜脈血管局部阻塞性回流障礙,進而引發的一系列相關的病理生理學改變[1-2]。其致死、致殘率均較高[1-3]。而其發病機制、治療策略是臨床研究的重點之一。國內外研究表明,精神障礙患者易引發VTE,可能與口服抗精神類藥物有關,其具體機制仍不十分清楚[4-5]。

近年來,社會高度發展的同時也出現了許多的社會健康問題,精神狂躁、失眠癥、抑郁癥患者數量逐年增加,非經典抗精神病藥除滿足自身適應證外,還被超適應證用于臨床治療[4-6],如治療睡眠障礙使用奧氮平。而有關奧氮平導致VTE的文獻報道目前相對較少見,本院近期收治1例奧氮平致下肢DVT患者并成功進行了手術治療,同時,由醫師、藥師和患者共同參與的個體化藥物治療方案,特別是抗凝溶栓藥物在整個治療方案中實施藥學監護取得了滿意的臨床療效。搜集整理患者臨床資料,將藥學服務作為整個治療方案中的一個重要環節,探討臨床藥師在一個完整臨床診療案例中提供持續性藥學監護服務,將對改善疾病預后發揮積極的作用,同時,以此為相關臨床病例提供個體化、精準化用藥提供參考依據。

1 臨床資料

患者,女,72歲,因左下肢腫脹1 d于 2022年9月4日到本院就診。自述入院前1 d無明顯誘因出現左下肢腫脹,無明顯疼痛、乏力感等,當時未足夠重視,后逐漸腫痛加重隨來本院就診。整個病程中患者無胸痛、胸悶、心悸、氣促、呼吸困難、腹痛、腹瀉等伴隨癥狀。首診醫師問診及體格檢查后初步考慮為“左下肢DVT”收入院治療。患者既往有高血壓病史10年,最高血壓 180/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),曾先后口服坎地沙坦分散片、酒石酸美托洛爾片等藥物控制血壓,現服用坎地沙坦分散片4 mg、每天1次控制血壓,血壓控制在正常范圍內。自述有股骨頭缺血壞死病史,并給予患處貼膏藥的治療措施。否認糖尿病、冠心病、慢性支氣管炎等病史。入院后急診行床旁下肢血管彩色多普勒超聲檢查提示左下肢深靜脈及大隱靜脈血栓形成。心電圖:竇性心律,大致正常心電圖。血常規:白細胞12.09×109/L,血小板計數120×109/L,血紅蛋白117 g/L,中性粒細胞數10.25×109/L,中性粒細胞比率84.8%,D-二聚體13.29 mg/L,纖維蛋白(原)降解產物55.7 mg/L,高敏肌鈣蛋白I 64.7 pg/mL,國際標準化比值(INR)1.0。入院診斷:(1)左下肢DVT;(2)左側股骨頭缺血壞死;(3)高血壓病3級(極高危)。入院后測血壓130/80 mm Hg,心率75次/分,呼吸頻率16次/分,查體見左下肢明顯較右側腫脹,且皮下明顯淡紫色瘀斑出現。臨床醫師囑患者絕對臥床并低流量吸氧,抬高患肢并限制患肢活動及揉搓等行為。藥物治療:給予口服地奧司明片0.9 g,每天1次,口服邁之靈片520 mg,每天1次,皮下注射那屈肝素鈣注射液6 150 U,每12 小時1次抗凝,口服螺內酯20 mg,每天1次,口服氫氯噻嗪25 mg ,每天1次利尿消腫對癥處理。入院當天行腔靜脈造影、濾網置入術、左下肢靜脈造影、球囊擴張聯合置管溶栓術。術后當天給予肝素注射液0.375萬U加入生理鹽水50 mL靜脈泵入,尿激酶50萬U溶栓。術后第2天(2022年9月5日)給予肝素注射液0.375萬U加入生理鹽水50 mL靜脈泵入,尿激酶80萬U(持續24 h分4次泵入)溶栓。復查凝血功能:D-二聚體11.93 mg/L,INR 1.1,活化部分凝血活酶時間32.6 s,血漿纖維蛋白原2.85 g/L,血漿凝血酶時間25.3 s,纖維蛋白(原)降解產物336.40 mg/L。暫不調整用藥方案。2022年9月8日患者左下肢腫脹較前減輕,復查凝血功能:D-二聚體18.53 mg/L,INR 0.9,纖維蛋白(原)降解產物46.80 mg/L。行左下肢經皮選擇性靜脈造影術顯示血栓大部分已溶解,同時,回撤溶栓導管,繼續給予溶栓治療。2022年9月11日患者左下肢腫脹已基本消退,復查凝血功能:D-二聚體19.46 mg/L,INR 0.9,纖維蛋白(原)降解產物41.9 mg/L,停止溶栓治療。2022年9月12日上午復查左下肢經皮選擇性靜脈造影術聯合溶栓導管拔除術,下午行左下肢靜脈造影、腔靜脈造影聯合濾網取出術。術畢繼續給予抗凝、補液、消腫等對癥治療。于2022年9月15日出院。出院診斷:(1)左下肢靜脈栓塞;(2)高血壓病3 級(很高危)。出院帶藥及醫囑:口服利伐沙班片10 mg,每天1次,口服坎地沙坦分散片4 mg,每天1次。出院1、2、3、5、7周后來本院血管外科門診復查與隨訪:2022年9月22日、9月29日、10月6日、10月20日、11月3日INR分別為1.0、1.1、1.0、1.1、1.0,INR基本平穩。患者住院期間主要藥物使用情況見表1。出院后藥物使用情況見表2。血管介入手術及影像學檢查見圖1。

注:A為2022年9月4日血管介入手術;B為2022年9月8日血管介入手術;C為2022年9月12日血管介入手術;D為2022年9月6日腹部CT檢查;E為2022年9月6日盆腔CT檢查。

表1 住院期間主要藥物使用情況

表2 出院后藥物使用情況

2 藥學監護過程

2.1入院初始抗凝治療方案 對高度懷疑DVT/PE患者一旦被確診甚至還沒有確診時也應采取抗凝治療措施。可根據患者自身情況,如性別、年齡、體重、是否存在基礎疾病,是否有飲酒、吸煙個人嗜好并參照HAS-BLED[H(高血壓)、A(肝腎功能不全)、S(卒中)、B(出血)、L(異常INR)、E(年齡大于65歲)、D (藥物或飲酒)]評分[1,7]對患者下肢DVT的危險程度、出血風險進行詳細評估,同時,根據患者凝血功能檢查數據確定抗凝藥物的使用及具體劑量,制定個體化、精準化抗凝方案。按指南與文獻[8-9]推薦,DVT初期應給予抗凝劑治療,本例患者入院后左下肢DVT已明確,HAS-BLED評分為1分,提示其為低危出血患者,給予那屈肝素鈣注射液6 150 U皮下注射每12小時1次,口服地奧司明片0.9 g,每天1次,口服邁之靈片520 mg,每天1次。

2.2醫院內藥學監護與用藥指導 患者入院后給予抗凝治療同時緊急進行相關手術治療,手術前后采用個體化抗凝、溶栓治療方案,需對患者及家屬進行相關用藥教育,告知其可能出現的藥物不良反應和臨床癥狀[1,10]。對患者進行相關指標的監護,如INR,是否出現自發性出血風險,如皮下紫癜、瘀斑、牙齦易出血、紅色尿液、黑色大便等。INR監測:患者病情急且入院當天即給予抗凝、手術、導管導向溶栓治療,建議術后第1～3天監測INR,根據具體檢查結果調整抗凝、溶栓劑量和監測頻率,術后第1周至少測量3～4 次 INR,后期改為每周 1 次。INR達目標值后可每個月查INR 1次。調整劑量后需重新監測 INR。患者入院當天開始抗凝及溶栓治療,且在第2、3、4 d監測 INR分別為1.1、1.0、0.9,均在正常范圍內。住院期間患者自行口服奧氮平時被護士發現并及時通知醫師,請臨床藥師會診后考慮患者左下肢深靜脈栓塞可能是口服奧氮平所致,建議目前暫停此藥物的使用。同時,患者入院后連續復查血紅蛋白緩慢下降(未低于75 g/L),考慮是否存在消化道出血的可能,進行腹部、盆腔CT檢查及大便隱血檢驗均未見異常,期間建議使用質子泵抑制劑——泮托拉唑鈉預防應激性潰瘍的發生[11]。

2.3醫院外連續性藥學服務 患者出院后按出院記錄中醫囑到本院血管外科門診復診,提前電話聯系患者并約定好時間,與臨床醫師互相溝通,隨訪并檢測 INR 4次,分別間隔1 周,復診第1次INR為1.0,隨后監測的3次INR分別為1.1、1.0、1.1。提示患者目前抗凝用藥穩定,建議繼續使用利伐沙班抗凝治療,后期每個月監測INR 1次。同時,建議患者到專科醫院診治是否繼續口服抗精神類藥物,以及是否替代治療藥物。本院目前尚未設立臨床藥師藥學服務門診,針對醫院外連續性進行藥學服務模式正在初步探索建立中。針對本例患者的醫院外連續性藥學服務責任臨床藥師在患者復診前1 d進行電話溝通,預約患者的就診時間,與主治醫師聯系,就診當天完善INR監測,由主治醫師和責任藥師共同制訂后續藥物抗凝治療方案,告知患者用藥的注意事項。密切監測INR的重要性,使其初步具備臨床抗凝用藥的相關知識。有研究表明患者出血發生率與INR密切相關,并呈正相關,INR為3.0～4.5 時患者不良反應發生率比INR為2.0～3.0時高3倍,當INR>4時出血風險性會增加,而當INR>5時出血發生率將明顯升高[1,8]。

3 討 論

老年人在日常生活中常合并多種疾病,且各病種治療藥物種類較多,如在此種情況下再口服使用精神類藥物用于如失眠癥等治療勢必將增加藥物間相互作用及出現藥物不良反應的概率。同時,又由于老年人自身機體生理原因,機體對精神類藥物相對較敏感,易發生椎體外系征、共濟失調等不良反應,而這些情況的發生將導致嚴重事件和后果,如跌倒、股骨頸骨折和心源性猝死等[12-14]。抗精神病藥——吩噻嗪類自問世以來廣泛用于臨床疾病的救治,是否可促進血栓形成也討論了許多年,其中非經典型抗精神病藥(如氯氮平、利培酮、奧氮平和奎硫平等)均有相關的類似文獻報道[13-15]。然而其具體機制尚不十分明確,其可能是:(1)此類藥物可能促進血液中血小板的聚集;(2)誘導抗心磷脂抗體與同型半胱氨酸的生成,影響并損傷血管內皮細胞,進而增加血栓形成的風險[6];(3)藥物發揮的鎮靜作用可導致血管中靜脈血流停滯。

目前,關于急性期DVT的治療措施主要采用保守治療、手術取栓治療及血管介入腔內治療等[2,16]。根據相關抗栓治療指南推薦患者一旦被臨床醫師確診為急性VTE,至少需接受3個月的藥物抗凝治療[2,17]。多數學者認為,患者如全身狀況良好且自身出血風險率相對比較低時應該在積極藥物抗凝的基礎上聯合藥物溶栓治療,將有助于提高血管中已形成血栓的溶解率,以及降低靜脈血栓后遺癥發生率,其實際臨床療效明顯優于保守性藥物抗凝治療措施,有望成為取代手術取栓的替代治療方案[16-18]。本例患者入院后即時評估無嚴重性出血風險可能,因而給予導管導向溶栓治療,明顯改善了患者左下肢腫脹、疼痛癥狀,再次證明文獻報道的關于導管導向溶栓治療措施優于外周系統給予的溶栓治療的結論,并且本例患者INR處于穩定狀態。

DVT確診患者在確定藥物抗凝治療精準個人方案之前醫師與藥師須評價患者的實際獲益與可能發生風險之間的利弊性,尋求其之間的最佳平衡點,從而確定初始的抗凝藥物種類與劑量。INR目前是業界評估藥物抗凝治療方案實際療效的最佳指標[1,8]。然而在臨床實踐中抗凝藥物的使用存在不合理和不規范性,同時,還存在INR監測不夠規范,特別是開始藥物抗凝治療后的前期需要頻繁監測INR,因重視不夠、遺忘導致漏測或延遲檢測將導致抗凝療效難以評估,不能及時調整抗凝方案[1,19]。臨床藥師在臨床實踐中需與主治醫師相互溝通并提醒,尤其是老年患者在需口服多種不同作用機制的藥物時需積極、主動地做好醫院內及手術前后的藥學監護工作。

延續性醫院外藥學監護服務在實際臨床實踐中也發揮著積極作用。臨床藥師可針對患者及家屬開展用藥前抗凝藥物知識宣傳教育,使其掌握藥物使用后對不良反應的辨識能力,避免潛在的藥物相互作用帶來的用藥安全問題,提高用藥安全性。同時,精準化的藥學監護可為重點患者建立用藥檔案,制訂復診日期表、檢查項目表等,并按需進行電話隨訪,這些措施的實施均能很好地提高抗凝治療的規范性[1]。因此,通過醫院內外、手術前后不同時間段臨床藥師連續性將藥學工作和藥學服務相互結合,已期使藥學服務在整個醫療實踐活動中發揮更加積極、有效的作用。

臨床藥學實踐中合并使用多種相關藥物時應充分考慮各種不同機制藥物間的相互作用,可能引發不同的藥學效應,應嚴密監測患者可能出現的臨床表現,如條件允許可適時監測各藥物血藥濃度變化,并及時調整藥物劑量。特別是抗精神病藥需進行必要的藥學監護,將有助于降低藥物間相關不良反應發生率,尤其是某些藥源性相關疾病發生率[20]。同時,降低不合理用藥發生率,節約醫療成本。

臨床藥師針對臨床實踐中發生的相關藥物不良反應要采取科學、合理的方法進行正確處理,以減輕患者疾苦為目標。如由抗精神病藥所致的藥源性肥胖需調整患者的飲食結構,將低糖、低脂、高纖維食物設置為患者的主要飲食,也可根據實際情況適當限制飲食[21]。而抗精神病藥一般具有鎮靜性,患者口服藥后睡眠時間明顯延長,且患者不愿參加活動,因此,要督促其參與適量活動,以減少實際睡眠時間,可采取獎勵措施鼓勵患者增加運動強度,這樣不僅能促進機體能量代謝,也可獲得減輕體重的效果。有研究表明,1/3的血管栓塞疾病患者再次住院的緣由是其對藥物治療方案及飲食的依從性差所造成的[1,22]。這就需要臨床藥師從藥學角度參與具體的臨床實踐,協助醫師制訂和調整藥物治療方案,盡可能優化患者的用藥方案,并提供出院后醫院外的延續性藥學服務,與患者緊密聯系,告知其相關知識,尤其是用藥后可能出現的不良反應,如鑒別出血和栓塞,提高患者自身對抗凝藥物的認知度及使用知識,同時,可對患者的家屬進行相關知識宣教,使患者與家屬“身心”緊密相連并相互支持,從而確保患者在使用抗凝藥物后的安全性與有效性。臨床藥師通過醫院內外的連續性藥學監護對本例患者的整個醫療過程的抗凝效果及臨床預后起到了積極作用,同時,為治療下肢DVT的臨床用藥安全提供了相關理論支撐。