聯(lián)合檢測新型胰島素抵抗指數(shù)與系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)與冠心病相關性的初步探究*

李清妹，錢航，李東鋒，陳繼舜，肖金平，閔新文，楊漢東，陳俊，許浩

（1.錦州醫(yī)科大學國藥東風總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地 湖北 十堰 442008；2.湖北醫(yī)藥學院附屬國藥東風總醫(yī)院湖北 十堰 442008）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease,CHD）是危及全世界人們身體健康的重要原因，現(xiàn)在已經(jīng)明確的多種危險因素包括吸煙、糖尿病、家族史、高血壓等［1］，危險因素中可以糾正的有吸煙、高血壓、超重或肥胖、血糖血脂代謝紊亂，除此之外還有不健康的飲食結構及生活方式的改變［2］。胰島素抵抗可定義為內(nèi)源性或外源性補充的胰島素無法像在正常人體內(nèi)發(fā)揮它的生理效應［3］，可能導致2 型糖尿病的發(fā)生、加速動脈粥樣硬化進程、導致血壓的持續(xù)升高、多囊卵巢綜合征的進展［4］。尤其在非2 型糖尿病的冠心病人群中，有研究認為胰島素抵抗在冠心病的發(fā)病機制中也起重要作用，這其中起到橋梁作用的是血脂［5］。本研究中筆者使用新型胰島素抵抗指數(shù)將血糖、血脂、體質(zhì)指數(shù)納入，較需要血胰島素計算的傳統(tǒng)胰島素抵抗指數(shù)（homestasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR），更加容易獲得。除此之外，冠心病的主要病因為動脈粥樣硬化，現(xiàn)比較認可的動脈粥樣硬化的形成過程是脂質(zhì)代謝紊亂及炎癥聯(lián)合干預的結果［6］，在這個過程中，大量免疫細胞參與，對患有和未患有冠心病的患者的多項研究結果表明，白細胞（white blood cell,WBC）計數(shù)可用于預測冠狀動脈事件的發(fā)生率［7］。除此之外，冠狀動脈風險增加與高中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞等炎癥細胞計數(shù)相關［8］。本研究中選用系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)（systemic inflammation response index,SIRI）這一指標綜合了中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞這三個指標來研究其對非2 型糖尿病冠心病的預測價值。此前有研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)越高，冠心病后期的不良事件發(fā)生率越高［9］，但其對于冠心病診斷的預測價值尚不清楚，因此，筆者研究以新型胰島素抵抗指數(shù)（metabolic score for insulin resistance,METS-IR）、SIRI 這兩個指標從冠心病的危險因素及炎癥這兩個方面來評估其對冠心病的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

根據(jù)納入及排除標準，納入2021 年1 月至2022 年6 月在國藥東風總醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的482 例患者。根據(jù)患者在院期間完成的冠狀動脈造影檢查結果將納入的482 例患者分為冠心病組（n=245）和對照組（n=237）。入院醫(yī)生準確測量其血壓、身高、體重等指標。納入標準：①年齡30～85 歲，入院擇期首次行經(jīng)皮冠狀動脈造影檢查；②身體一般情況良好，無重大身體精神疾病，神志清楚，能自然交流溝通。排除標準：①既往明確診斷為陳舊性心肌梗死者，曾行經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術或有冠狀動脈旁路移植術史的患者；②既往明確診斷為2 型糖尿病或診斷為糖耐量異常，既往診斷過高脂血癥或現(xiàn)正服用其他影響血脂藥物（貝丁酸類、他汀類、類固醇類）的患者；③嚴重的心臟瓣膜疾病、心肌病、惡性心律失常，急性腦梗進展及恢復期，急/慢性腎衰等其他系統(tǒng)病變者；④合并有系統(tǒng)性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、影響全血細胞的血液系統(tǒng)疾病、診斷為惡性腫瘤或正在處于化療放療階段、全身惡病質(zhì)的患者；⑤合并膿毒血癥、敗血癥、多器官功能障礙等其他全身急/慢性感染狀態(tài)者。本研究通過國藥東風總醫(yī)院倫理委員會審批（LW-2022-033）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料 收集患者的一般資料及檢驗指標，包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、高血壓等病史。檢驗指標來自患者入院后空腹采集的肘靜脈血標本。包括血常規(guī)（白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板等），腎功能（血糖、肌酐、尿酸等），血脂（總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白等）。高血壓：高血壓診斷標準依據(jù)《中國高血壓防治指南》［10］，在平靜狀態(tài)下連續(xù)3 次非同日測量坐位收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，或者既往診斷為高血壓，使用降壓藥物血壓降至正常范圍內(nèi)也診斷為高血壓。吸煙史定義：指平均每天吸煙≥1 支，并且連續(xù)吸煙時間≥6 月，現(xiàn)未戒煙。飲酒史定義：男性飲酒量超過40 g/日，女性飲酒量超過20 g/日，持續(xù)超過5 年，現(xiàn)未戒酒。計算METS-IR 及SIRI。計算公式如下：

1.2.2 冠狀動脈造影 冠狀動脈造影檢查入路首選右側橈動脈，行Allen 試驗結果陰性或無橈動脈搏動者選用左側橈動脈或右側股動脈。采用多體位造影，采用左蜘蛛位、肝位、左肩位、右肩位、正頭位、正足位行獲得左側冠狀動脈血管造影結果，采用左前斜位、頭位、右前斜位獲得右側冠狀動脈血管造影結果，最后穿刺點行加壓包扎。以上操作過程由國藥東風總醫(yī)院心血管內(nèi)科導管室介入專家完成，造影結果至少由2 名經(jīng)驗豐富的心血管內(nèi)科副主任醫(yī)師或主治醫(yī)師評定。

冠狀動脈狹窄程度采用國際直徑計算法，即：血管狹窄程度=［（狹窄端近心端正常血管直徑-狹窄處直徑）/狹窄端近心端正常血管直徑］×100%進行評價，冠狀動脈直徑減少≥50%為陽性。

1.2.3 研究分組 根據(jù)患者冠狀動脈造影檢查結果≥50%為冠心病組（n=245），冠狀動脈造影檢查結果＜50%為對照組（n=237）。

1.3 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，不服從正態(tài)分布的計量資料用M（P25,P75）表示；獨立樣本t檢驗用于評價正態(tài)分布的兩組間計量資料的統(tǒng)計學差異；Mann-WhitneyU檢驗用于評價非正態(tài)分布的兩組間計量資料的統(tǒng)計學差異。計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗評價其組間差異的顯著性。使用二元Logistic 回歸分析，得到冠心病的獨立危險因素，并使用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗衡量構建此模型的校準度如何。采用受試者操作特征（ROC）曲線得到對應指標的截斷值、靈敏度、特異性。除Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗以P＞0.05 為校準度較好以外，其他檢驗方法均以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料及實驗室檢測指標比較

對于基本資料比較而言，冠心病組與對照組比較，其男性、年齡、高血壓病史的人數(shù)、吸煙飲酒人數(shù)以及體重指數(shù)（BMI）均較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對于實驗室檢測指標而言，冠心病組的空腹血糖（FPG）、血尿酸（UA）、WBC、中性粒細胞計數(shù)（NEUT）、單核細胞計數(shù)（MONO）、METS-IR、SIRI 均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。HDL-C 作為心血管保護作用的脂蛋白，對照組相對于冠心病組較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見圖1、表1。

表1 冠心病和對照組基本資料比較

圖1 冠心病組與對照組METS-IR 和SIRI 比較

2.2 冠心病影響因素的二元Logistic 回歸分析

挑選一般資料分析中有統(tǒng)計學差異并與冠心病危險因素相關的的指標分別納入單因素Logistic回歸分析中，將有較大統(tǒng)計學差異的性別、高血壓病史、METS-IR、SIRI 納入多因素二元logistic回歸分析中，可以看出METS-IR、SIRI 在本模型中為獨立危險因素。在驗證改模型的校準能力上，筆者使用Hosmer-Lemeshow 檢驗方法，得到χ2=7.495、P=0.484（P＞0.05），構建的此模型的校準能力較好，其中研究對象群體中66.8%的冠心病患者可用該模型解釋。見表2。

表2 冠心病影響因素的二元Logistic 回歸

2.3 METS-IR、SIRI 及兩者聯(lián)合檢測對冠心病的預測價值

METS-IR 的曲線下面積為0.632（95%CI：0.583～0.682），SIRI 的曲線下面積0.633（95%CI：0.584～0.682），兩者聯(lián)合檢測的曲線下面積0.696（95%CI：0.649～0.742）。具體數(shù)值見表3、圖2。

表3 MEIS-IR、SIRI 及聯(lián)合檢測的ROC 曲線數(shù)值

圖2 METS-IR、SIRI 以及兩者聯(lián)合預測冠心病的ROC 曲線

3 討論

胰島素抵抗指的是胰島素作用的靶器官如脂肪、肝臟、骨骼肌等對于胰島素反應的敏感性下降，從而導致胰島素可發(fā)揮的正常生物學效應（提高靶器官組織攝取利用葡萄糖，增強糖異生過程，促進脂肪、蛋白質(zhì)合成）有所下降，從而導致局部的代謝紊亂，以及高胰島素血癥，可以認為胰島素抵抗為代謝綜合癥的早期表現(xiàn)［11-12］。有研究定義血管內(nèi)皮細胞功能障礙及中心性肥胖、血脂異常、高血壓、糖耐量異常為胰島素抵抗綜合癥，其中胰島素抵抗被認為是關鍵聯(lián)系因素［3，13］。胰島素抵抗可以損害血管內(nèi)皮功能，主要體現(xiàn)在導致血管內(nèi)皮細胞合成一氧化氮（NO）受阻［14］，促凝血因子的釋放導致血小板聚集而損害內(nèi)皮細胞功能［15］。胰島素抵抗還可使得活性氧類物質(zhì)（reactive oxygen species,ROS）生成增加，其可以破壞細胞骨架等結構，使血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞受損，其也會導致心血管疾病發(fā)生的風險增高［16］。胰島素抵抗在糖尿病、代謝紊亂疾病以及2 型糖尿病合并心血管疾病這幾方面中闡述較多，筆者在排除了2 型糖尿病早期來看胰島素抵抗對于冠心病的影響作用，可以更好的早期預測冠心病發(fā)生的風險，以及進行早期的預防及早期快速的診斷。對于傳統(tǒng)的胰島素抵抗指數(shù)來說，新型胰島素抵抗指數(shù)作為一種非基于胰島素的檢測指標，避免了檢測過程中因胰島素的檢測試劑及單位換算上的誤差，具有更好的預測意義［17］。針對筆者的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病組的新型胰島素抵抗指數(shù)較對照組升高了，且具有統(tǒng)計學意義，其可以較好的預測冠心病的發(fā)生風險。

在本次研究中還納入了SIRI，現(xiàn)在比較認可的動脈粥樣硬化的病變進展中，免疫炎癥起到不可或缺的作用。血管內(nèi)壁的剪切應力對內(nèi)皮細胞的傷害、過量的氧化性低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein,ox-LDL）或高血糖導致產(chǎn)生ROS、趨化細胞因子和誘導粘附分子，從而使炎癥細胞能夠進入和遷移到血管內(nèi)膜下作用［18］。在心臟損傷過程中，無論細胞損傷的起源如何，其都會發(fā)生炎癥反應，其主要特征是先天免疫細胞的參與，然后是修復/重塑階段，適應性免疫細胞和血管生成/纖維化事件均普遍存在［19］。炎癥的反應物有較多，其中白細胞為較易獲得的一個指標，單核細胞［20］、淋巴細胞［21］和中性粒細胞［22］已被提議作為心血管疾病風險的潛在的更好預測因素。系統(tǒng)性炎癥反應指數(shù)是納入了中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞這三種細胞的綜合指標。之前的研究主要集中在腫瘤［23］、中風［24］、類風濕關節(jié)炎［25］等全身炎癥反應疾病方面。在最近的一項研究中，在年齡＜60 歲的人群中，SIRI 越大，其與后期發(fā)生急性心肌梗死程度呈正相關，這些表明較早或較年輕地接觸高水平慢性炎癥具有較高的不良結果風險［9］。

在本次研究中，筆者從冠心病的危險因素及炎癥兩個方面來預測冠心病的發(fā)生，相對與僅憑單一指標來看，綜合這兩個因素來評價準確性及敏感性較高。筆者通過單因素分析排除了一些無統(tǒng)計學意義的指標后，將性別、高血壓病史、METS-IR、SIRI 納入多因素二元Logistic 回歸分析后，發(fā)現(xiàn)在α=0.05 的水平上，METS-IR、SIRI 的相對危險度分別為1.076、2.147，為冠心病的風險預測指標。SIRI 作為綜合了中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞的炎癥指標，其ROC 曲線下面積為63.3%，METS-IR 曲線下面積為63.2%，聯(lián)合檢測MEIS-IR+SIRI 的ROC 曲線下面積最大，說明從冠心病危險因素和疾病進展中的炎癥這兩個因素來預測冠心病更加準確。而且，近幾年，有較多研究通過更容易獲得的臨床檢驗中相關的指標來預測冠心病，這對于一些不滿足做冠狀動脈造影檢查的機構，可以通過臨床指標對于冠心病進行早發(fā)現(xiàn)、早診斷。總之，聯(lián)合檢測METS-IR、SIRI可以預測冠心病的發(fā)生，兩者聯(lián)合檢測其預測價值越高，對于冠心病的早診早治有一定意義。