圖像引導無標記實時腫瘤定位方法研究進展

鄢鳙烜，紀樹泰，王徹，龐皓文，劉盛平

（1.重慶理工大學 藥學與生物工程學院，重慶 400054；2.西南醫科大學附屬醫院 放療科，四川 瀘州 646000）

放射治療過程中，由于呼吸運動、器官充盈等對腫瘤位置的影響，會降低分次內放療精度、增加劑量不確定性［1-4］。相對于擴展靶體積、設法減少運動和呼吸門控技術三種減少腫瘤位移影響的方法［5］，實時運動管理通過實時腫瘤定位、計算未來腫瘤位置（從圖像采集到機械校正需要時間，因此需要預測腫瘤未來位置）和機械校正（改變放射源位置、形狀或調整治療床）三個步驟保證實際治療射線與計劃中始終高度重合，實現更快的劑量跌落、更高的放療精度、更好地保護危及器官［6］。實時腫瘤定位作為腫瘤實時運動管理的關鍵步驟得到廣泛研究。現有的實時腫瘤定位方法有建立體表-體內腫瘤關聯模型、植入電磁應答器和圖像引導等［7-10］。本文將對基于圖像引導的無標記實時腫瘤定位方法進行綜述。

1 無標記圖像引導實時腫瘤定位方法

采集圖像的裝置通常集成在直線加速器（LA）上或安裝在治療室內。有研究者采用在腫瘤內部或附近區域植入標記物并利用KV 級X 片對腫瘤位置進行追蹤，如早期的射波刀（CyberKnife）系統，為滿足立體定向放射治療（SBRT）對精度的要求，利用體表和體內的標記物建立體表-體內腫瘤運動模型，通過追蹤體表標記物預測體內腫瘤位置［11］，但有研究表明呼吸相移對其治療誤差存在影響，需訓練患者緩慢呼吸以降低誤差［12］。此外，對標記物材料、植入位置也有較高要求，標記物植入過程存在侵入性程序，可導致氣胸和潛在的慢性阻塞性肺疾病加重［13-14］，甚至有研究發現標記物在患者體內遷移的情況［15］。為克服以上問題，研究者們引入了無標記方法。

1.1 基于實時圖像驗證（EPID）系統

EPID 圖像是在機架對面安裝EPID 板以獲取LA 產生的MV 級射線影像，由于圖像輪廓與射線一致，也被稱為BEV（Beam's-eye view）圖像。EPID 圖像質量較差，需要利用算法對腫瘤位置進行確定，ROTTMANN 等［16］提出一種多區域無標記算法追蹤肺部腫瘤并用一個平均運動振幅10 mm 的肺部模型測試算法，結果顯示：與專家操作的手動追蹤相比，該方法在模型中誤差小于1 mm，在回顧性分析的臨床病例中其誤差小于2 mm。2013 年ROTTMANN 等又與悉尼大學KEALL 教授合作提出了一種基于軟組織定位的STiL（soft tissue localization）算法的EPID 實時腫瘤追蹤方法，追蹤精度達到亞毫米級［17］。2014 年BRYANT 等［18］用4D-CT 重建MV 級DRR 圖像，再與SBRT 過程中連續采集的BEV 圖像配準的方法，計算相似性度量并找到使該度量最大化的空間變換作為校正參數，實現實時SBRT 無標記腫瘤位置追蹤。該方法在呼氣末階段獲得最大的配準精度，其誤差低于1 mm，在圖像大小為512×384情況下的配準時間為200 ms，進行適當的圖像裁剪可將配準時間縮短到4 ms 左右。

基于EPID 圖像的無標記引導方法盡管比不使用實時圖像引導獲得了更佳的治療精度，但受限于較低的圖像質量，在一些身體部位或角度下采集到的圖像并不能滿足實時腫瘤定位要求。RICHTER 等［19］的研究顯示在無標記情況下，僅有47%的射束使用EPID 可用于肺部腫瘤追蹤。

1.2 基于 KIM（kilovoltage intrafraction monitoring）系統

基于KIM 圖像的無標記實時圖像引導放療是在病人放療過程中利用機載式（安裝在LA 的機架上）或固定式（安裝在天花板或地板上）的X 球管與相應的平板探測器獲取KV 級X 光圖像，通常由兩對互成一定角度的共面［20］或非共面［21］KIM成像設備組成，或者采用機載錐形束CT（CBCT）在特定角度采集X 光圖像，相較于EPID 圖像，KIM 圖像具有更好的空間分辨率，但來自骨骼結構的遮擋會導致實際運用時腫瘤位置追蹤困難，為了克服骨性遮擋，研究者提出了雙能法和短弧重建成像法。

1.2.1 雙能法 雙能法［22］是利用組織對高能光子和低能光子衰減的不同程度來增強軟組織分辨率，獲得兩種能量下的X 光片后執行加權對數減法去除骨骼以創建第三張突出軟組織的圖像，雙能法比單能成像更清晰地顯示腫瘤［23］。倫敦癌癥研究所MENTEN 等［24］研究證實了用于產生雙能量圖像的X 射線光譜分離的重要性，同時指出用該方法進行實時無標記追蹤的成功率受腫瘤位置、大小、成像射線角度等的影響。

1.2.2 短弧重建成像法（SATT）為克服骨性遮擋，SHIEH 等［25］提出了短弧重建成像法。該方法首先進行4D-CBCT 掃描，在4D-CBCT 圖像中摳出腫瘤模型，并將其像素值置0，在圖像上表現為黑色“空洞”結構；然后結合呼吸檢測設備，采集機架運動9 度短弧中相同的呼吸相位上的KV 圖像；將采集到的KV 圖像與摳出腫瘤后的4D-CBCT 生成的DRRs 圖像相減，獲得弱化骨性結構、突出腫瘤的圖像，實現腫瘤位置追蹤。

然而機架旋轉需要一定時間（6～9 s）來采集短弧上的KV 圖像，導致其時間分辨率不高，因此不適用于實時腫瘤位置追蹤。2017 年SHIEH 等［26］的團隊在上述方法基礎上提出一種從4D-CBCT 捕捉基線移動和運動模式變化方面更加穩健的框架，同時引入貝葉斯方法，提高時間分辨率，結果顯示其追蹤誤差的均值為1.6～2.9 mm，標準差為0.6～1.5 mm。與不采用無標記腫瘤追蹤方法的標準方法相比在任意方向上均得到改善，且這種改善在頭腳（SI）方向上最為顯著。

1.3 基于MRI-Linac 系統

基于KIM 圖像的方法存在額外輻射劑量，可能提高諸如皮膚燒傷等確定性傷害或誘發癌癥等非確定性傷害的風險［27］。此外，在軟組織分辨能力上X 光圖像表現并不理想。DE BRUIN 等［28］的研究表明在低對比度、腫瘤邊界模糊的KV 圖像中會導致模板匹配方法的三維無標記腫瘤跟蹤誤差明顯增加。MRI 成像具有軟組織分辨能力強、多序列功能成像、無骨性遮擋、無額外輻射劑量、任意平面成像等優點。2008 年LAGENDIJK 等提出將MRI 與LA 相結合的方法對引導放射治療［29］，并在2009 年展示了其原型機［30］。

除荷蘭之外，澳大利亞、加拿大和美國也進行了MRI 引導的實時腫瘤定位方法研究，相關研究主要面臨以下挑戰：①污染電子和次級電子在磁場作用下產生電子返回效應（ERE）和洛倫茲力擾動（LFP），導致劑量分布變差，皮膚劑量升高［31］。②LA 與MRI 的相互干擾。通常MRI 是工作在具備電磁屏蔽的空間中，由于LA 的存在導致磁場均勻性下降、干擾RF 線圈，進而影響MRI圖像質量；而MRI 磁場的存在又對LA 施加影響，導致其無法正常可靠地運行或降低電子束治療精度和效果［32］。③由于磁場對電離室的影響為LA的質量控制和質量保證帶來挑戰［33］。

針對以上問題，研究者們給出了相應的一些解決方案，如LINEY 等［31，34］采用平行于射束的磁場以降低LFP 和ERE 效應的影響；LAGENDIJK等［35］采用加強電磁屏蔽，WEE 等［36］采用60 Co做放射源以減少MRI 與加速器之間的相互干擾。針對磁場對電離室的影響，可以通過降低磁場強度實現。一種具有前景的解決方案是在算法上采用壓縮感知成像，利用磁共振信號稀疏特性減少采樣，以提高成像速度。目前這一技術已在心臟電影成像這種需要快速磁共振成像的場景中得到應用和發展［37］。此算法在MRI 引導的腫瘤定位方法中的應用將有望進一步降低磁場強度。

2 總結與展望

本文分別介紹了基于EPID 圖像、KIM 圖像和MRI-Linac 圖像引導的無標記實時腫瘤定位方法，對三種方法主要參數進行了對比，見表1。

表1 三種方法的比較

EPID 圖像成像利用放療中的射線成像，速度最快，無額外照射劑量，但圖像質量較差，不適用于部分部位或角度；KIM 圖像空間分辨率高，成像速度一般，軟組織分辨力不強，需要對圖像進行相應處理以去除骨性結構干擾，而且會給病人帶來額外輻射劑量；MRI-Linac 圖像具有優秀的軟組織分辨率、多種序列功能成像、任意平面成像等多種優勢，在引導無標記腫瘤定位中具有較好的發展潛力，但是還需要提高成像速度、解決對電離室的影響導致MRI-Lineac 系統質量控制和保證困難等問題；目前為止，EPID 與KIM 方法的相較于MRI-Linac 更成熟，MRI-Linac 則有更大的發展潛力。此外，三種方法在使用中均存在相應的禁忌癥，如體內植入了金屬支架或安裝了心臟起搏器則無法使用，因此并不能完全替代其他自適應放療方式。事實上，在實際的應用中，無標記圖像引導放療過程通常結合了兩種或多種定位手段對腫瘤位置進行追蹤，例如將本文提到的三方法與呼吸檢測等其他實時放療引導方法相結合、或者三者相互結合，以進一步保證放療精度。