三酰甘油-葡萄糖指數與脂肪組織胰島素抵抗的關系分析

李曉輝 尹 潔 劉 冰 于恒池 祝英娜 馬池發 袁明霞

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院內分泌科,北京 100050)

由于生活方式和飲食模式的改變,肥胖患病率逐年增加,已成為威脅全球健康的公共衛生問題[1]。肥胖者常存在胰島素抵抗(insulin resistance, IR),而IR是肥胖引起2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、血脂代謝異常、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)及冠狀動脈粥樣硬化等多種代謝性疾病的中心環節。IR主要包括骨骼肌IR、肝IR和脂肪組織IR(adipose tissue insulin resistance, adipose-IR)[2]。作為一種內分泌器官,脂肪可以影響糖脂代謝[3]。Adipose-IR本身可導致異位脂肪沉積,進而引起骨骼肌IR、肝IR[4],誘發糖脂代謝紊亂。目前對于骨骼肌IR、肝IR的研究較多,而adipose-IR相關研究較少。本課題組前期研究[5]采用adipose-IR指數,即空腹游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)×空腹胰島素(fasting insulin, FINS)對肥胖人群進行分析,結果發現肥胖患者的adipose-IR程度隨著體質量指數(body mass index, BMI)的增加逐漸加重[6]。

既往研究[7]以葡萄糖鉗夾試驗和穩態模型評估胰島素抵抗 (homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR) 指數作為參考,證實三酰甘油-葡萄糖(triglyceride-glucose, TyG)指數可作為評估IR的替代指標。TyG指數與代謝綜合征及心血管疾病密切相關,對疾病的早期篩查、危險分層及預后判斷具有很大潛力[8]。由于TyG指數是一個非基于胰島素的指標,與其他評估IR的方法相比,成本更低、更易獲取。在肥胖患者中,TyG指數評估adipose-IR的價值如何,是本研究重點探討的問題,以期為肥胖及相關代謝疾病的預測及治療提供新思路和一定的理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

將2019年4月至2022年3月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院就診的中心性肥胖[體質量指數(body mass index,BMI)≥28]患者為研究對象,其中男性142例 (33.89%),女性277例 (66.11%)。選擇其中TyG≥9.07的209例患者為高TyG組, TyG<9.07的210例患者為低TyG組。本研究獲得首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理委員會倫理審批 (審批號:2020-P2-169-02)。所有研究對象均簽署了知情同意書。

(1) 納入條件:年齡18～60歲,符合我國人群中心性肥胖相關診斷切點的要求:男性腰圍≥90 cm,女性腰圍≥85 cm[9]。

(2) 排除條件:繼發性肥胖、其他內分泌激素異常所致的疾病、合并嚴重心臟疾病(紐約心臟病協會心功能分級>Ⅲ級)、肝腎功能不全(丙氨酸氨基轉移酶升高≥2.5倍正常值,血清肌酐升高≥132 μmol/L)、血液系統疾病、自身免疫性疾病、嚴重感染性疾病和惡性腫瘤者、妊娠期或者哺乳期女性。

1.2 資料收集

收集患者基本臨床資料,包括年齡、性別、既往病史、長期用藥史等;測量身高、體質量、腰圍、臀圍,用于計算BMI、身體肥胖指數(body adiposity index,BAI)。受試者隔夜空腹至少8 h于次日晨采肘靜脈血,檢測空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、胰島素水平、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)、肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮 (blood urea nitrogen,BUN)、尿酸(uric acid,UA)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hsCRP)、FFA等代謝相關指標。

1.3 實驗室檢測

1.3.1 各指標檢測方法

血糖采用葡萄糖氧化酶法進行測定;HbA1c采用高效液相色譜法測定;胰島素采用電化學發光免疫法測定;FFA濃度采用酶比色法測定;ALT、AST和TC、HDL-C、TG濃度使用比色酶自動分析儀測量,自動計算得出LDL-C濃度。

1.3.2 計算公式

(1) TyG指數=ln[空腹TG×FBG/2][10];

(2) BMI=體質量/身高2;

(3) BAI=臀圍/身高1.5-18;

(4) HOMA-IR=FBG×FINS/22.5;

(5)穩態模型胰島素分泌功能(homeostasis model assessment of β-cell function, HOMA-β)指數=20×FINS/(FBG-3.5);

(6)adipose-IR指數=空腹FFA × FINS 。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 高TyG組和低TyG組間患者基線特征的比較

高TyG組平均年齡(34.28±0.66)歲,男性76例(36.36%),低TyG組平均年齡(30.86±0.58)歲,男性66例(31.43%);高TyG組患者平均年齡大于低TyG組,組間差異有統計學意義(P<0.05),而性別組間差異無統計學意義(P>0.05) (表1)。

表1 高TyG組和低TyG組肥胖患者基線資料的對比Tab.1 Comparisons of basic characteristics between the high TyG and the low TyG group patients with obesity

兩組患者間BMI、腰圍、臀圍差異均無統計學意義(P>0.05),而高TyG組BAI及HbA1c、FBG、空腹FFA、TC、LDL-C濃度均顯著高于低TyG組,各指標組間差異有統計學意義(P<0.05)(表1)。

與低TyG組相比,高TyG組患者FINS、HDL-C濃度及ALT、AST均明顯高于低TyG組,各指標組間差異有統計學意義(P<0.05)。而hs-CRP在兩組患者間差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

與低TyG組相比,高TyG組adipose-IR指數、HOMA-IR指數均顯著增加;而高TyG組HOMA-β指數明顯低于低TyG組;各指標組間差異有統計學意義(P<0.05) (表1)。

2.2 TyG指數與糖代謝相關指標之間的關系

相關性分析顯示,TyG指數與adipose-IR指數(r=0.310,P<0.001, 圖1A)、HOMA-IR指數(r=0.432,P<0.001, 圖1B)和HbA1c(r=0.553,P<0.001, 圖1D) 均呈顯著正相關;TyG指數與HOMA-β(r=-0.397,P<0.001, 圖1C)呈顯著負相關。

圖1 TyG指數與adipose-IR(A)、HOMA-IR(B)、HOMA-β(C)及HbA1c(D)之間的相關性分析Fig.1 Correlation analyses between TyG index and adipose-IR (A), HOMA-IR (B), HOMA-β (C) and HbA1c (D)

2.3 TyG指數與adipose-IR關系的多因素分析

以TyG指數高低為因變量(高=1,低=0),以adipose-IR指數及年齡、性別、BAI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、HOMA-IR、HOMA-β為自變量,進行多因素分Logistic回歸分析。結果顯示,在校正了上述因素后,TyG指數仍然與adipose-IR指數有顯著關聯(P<0.05),高TyG指數預示著更嚴重的adipose-IR(表2)。

表2 Logistic回歸分析影響TyG指數的相關因素Tab.2 Logistic regression results of the related factors affecting TyG index

2.4 TyG對脂肪組織胰島素抵抗的評估效果

以TyG作為檢驗變量,Adipose-IR指數高低為狀態變量(高=1,低=0),繪制受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線,進而評估TyG對脂肪組織胰島素抵抗的評估效果。結果發現,曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.713(P<0.05),提示TyG對adipose-IR有一定評估價值(圖2)。)

圖2 TyG指數的ROC曲線圖Fig.2 ROC curve of TyG index

3 討論

TyG指數在2008年被首次報道可作為診斷健康人群IR的HOMA-IR簡易替代指標[11]。高血糖和高三酰甘油血癥均為肥胖及相關代謝性疾病的重要危險因素,與IR密切相關;綜合這兩個指標計算得出的TyG指數與代謝性疾病的關聯更加密切。肥胖作為一種由機體脂肪堆積過多或分布異常引起的慢性代謝性疾病,是T2DM、血脂代謝異常、NAFLD及心血管疾病等多種慢性疾病的主要危險因素[12]。在肥胖患者中,脂肪細胞可釋放多種脂肪因子,干擾胰島素信號轉導途徑,通過多種機制下調胰島素受體底物的基因表達,導致adipose-IR[13-14]。Adipose-IR是肥胖和T2DM的重要病理生理組成。本課題組之前的研究[6]采用adipose-IR指數對脂肪組織敏感性進行評估,結果發現成人從正常體質量到嚴重肥胖的過程中,脂肪組織胰島素敏感性逐漸下降。然而,目前缺少更加簡易有效且經濟的指標用于評估adipose-IR。本研究發現,在肥胖患者中,TyG與adipose-IR指數呈顯著正相關,高TyG組患者的adipose-IR指數較低TyG組顯著增加,提示高TyG預示著更嚴重的adipose-IR?？紤]到在本研究中多種因素可能影響adipose-IR指數,我們對年齡、性別、BAI、HbA1c、TC、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、HOMA-IR、HOMA-β進行了校正,結果表明,TyG指數是一個獨立的adipose-IR的影響因子,TyG指數可以作為一種簡易的手段用于評估肥胖患者adipose-IR。

向心性肥胖患者因存在adipose-IR,體內脂肪組織對胰島素敏感性下降,引起血清TG過多,可能導致肝、肌肉等非脂肪組織中脂肪酸的積累,從而引起異位脂質沉積,脂毒性被認為是發生IR的一種重要機制[15]。研究[16]發現,中老年代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)患者中,TyG指數與MS組分呈顯著正相關,提示TyG是發現MS的可靠指標。本文研究發現,高TC、高LDL-C及低LDL-C濃度均與TyG指數增加有關,提示TyG指數越高,脂質代謝情況越差。高TG和低HDL-C是MS的兩個組成部分[17],在一定程度上提示TyG指數與MS二者間關系密切,與既往研究[16]結果一致。向心性肥胖是與MS關系最為密切的肥胖形式。肥胖患者總體脂肪含量增加及內臟脂肪堆積均與IR的發生發展密切相關。既往研究[18]表明BMI可以反映全身脂肪含量,是一個強有力的人類整體死亡率的預測指標,然而身體脂肪分布更能反映人體的代謝健康狀況,是一個預測代謝健康更強有力的指標[19]。在本項研究中,我們采用BAI估計內臟脂肪堆積的程度。BAI是一種用于估算身體成分的人體測量學方法,BAI與脂肪含量的關系已經在多項研究[20-21]中得到證實。有研究者[22]通過4室模型證明了成人個體中BAI與脂肪含量的相關性比BMI更強,在反映身體成分組成方面較BMI更具有優勢。本文研究發現BAI與TyG指數呈正相關,間接體現了TyG指數可能與內臟脂肪含量存在正向關聯。

既往研究[23-24]證明,由于脂肪組織對胰島素不敏感,肥胖患者血液循環中胰島素和FFA水平升高,進而可以導致內臟脂肪沉積、加重肝和肌肉IR。因此本研究進一步評估了TyG指數對胰島素敏感性(HOMA-IR)和β細胞功能(HOMA-β)的影響。結果顯示,TyG指數與HOMA-IR指數顯著正相關,提示TyG指數可能用于評估IR。而TyG指數與HOMA-β指數呈顯著負相關,這可能由糖脂毒性對胰島功能的抑制作用所致。此外,在肥胖和IR情況下,胰島β細胞脂解作用增強,增多的脂肪酸不僅干擾糖代謝,還會降低葡萄糖誘導的胰島素分泌,抑制胰島素基因表達,促使β細胞受損甚至死亡。

本文研究表明,隨著TyG指數的增加,adipose-IR更嚴重,ALT、AST水平更高。NAFLD已經成為最常見的慢性病,IR在NAFLD的發病和進展中起關鍵作用[25],而adipose-IR可能是NAFLD進一步發展為肝纖維化或者使纖維化程度加重的主要代謝決定因素[26]。此外,糖脂代謝紊亂在NAFLD的發展過程中起著重要作用。TG是由肝中產生的FFA合成,當脂肪組織的儲存能力受限時,會導致FFA的外流增加及肝中脂肪的異位沉積。作為IR的可靠指標,TyG指數與NAFLD之間的關聯性也已經被很多研究證實,而且發現TyG指數鑒別NAFLD的準確性明顯優于ALT[27]。

研究[28]表明,作為評估IR的指標,TyG指數可作為超重或肥胖T2DM患者血糖控制的有效預測指標。結合本研究的結果,將TyG指數作為adipose-IR的有效指標進行深入研究,進一步探索TyG指數在診斷、預測及治療肥胖及相關代謝疾病中的潛在價值,具有重要意義。

本研究具有一定優勢和創新性。本研究采用國際公認adipose-IR指數,通過空腹胰島素和FFA濃度評估adipose-IR[5],分析TyG指數對adipose-IR的影響,證實TyG指數是adipose-IR的獨立影響因子。TyG指數可作為一種更具可及性的、簡單有效的手段評估肥胖患者adipose-IR。本研究屬于橫斷面研究,鑒于橫斷面研究的局限性,不能準確鑒定TyG指數和adipose-IR及其他重要代謝指標之間的因果關系。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明李曉輝、袁明霞:提出研究思路,設計研究方案,撰寫論文;尹潔、劉冰、于恒池:提供數據,統計學分析指導;祝英娜、馬池發:收集及整理數據;袁明霞:總體把關,審核文章。