深度學(xué)習(xí)在肺癌18F-FDG PET/CT診療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

李冰冰，武志芳，楊 帥，崔曹哲，李肖萌，呂豆豆，胡凌志

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，山西 太原 030001；

2.分子影像山西省重點實驗室，山西 太原 030001；

3.分子影像精準(zhǔn)診療省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，太原 030001

肺癌是常見的惡性腫瘤，全球發(fā)病率及死亡率位居高位，也是中國癌癥相關(guān)死亡的首要原因［1］。肺癌是具有高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%。目前，18F-FDG正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）/計算機體層成像（computed tomography，CT）技術(shù)實現(xiàn)分子影像與解剖影像的有機融合，已成為肺癌診斷、分期與再分期、療效和預(yù)后評估的最佳方法［2］。近年來，隨著大數(shù)據(jù)分析和人工智能（artificial intelligence，AI）等前沿技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用，興起的深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）技術(shù)憑借高效自學(xué)習(xí)的特性解決了臨床工作中的諸多難題，在肺癌患者PET/CT診療過程中，利用卷積運算架構(gòu)提高圖像質(zhì)量和重建速度，實現(xiàn)病灶精確分割，在早期預(yù)測治療靈敏度及預(yù)后評估等方面發(fā)揮獨特優(yōu)勢，有望成為診療監(jiān)測的輔助工具。

1 DL的概念及發(fā)展

AI是一個廣泛的研究領(lǐng)域，旨在模擬人類智能的計算機系統(tǒng)［3］。其中機器學(xué)習(xí)（maching learning，ML）是AI的一個重要分支，通過分析原始數(shù)據(jù)，開發(fā)能夠檢測行為模式的算法，從而建立預(yù)測模型。近年來，DL已成為ML領(lǐng)域的一個熱點，它是傳統(tǒng)人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）技術(shù)上的擴(kuò)展。DL通過多層非線性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將低層次特征組合形成抽象的高層次特征，自動學(xué)習(xí)更復(fù)雜、更高維度的特征信息，提取相關(guān)特征，最終實現(xiàn)圖像自動分析［4］。DL的基本框架是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，早在1998年Lecun等［5］提出神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)雛形LeNet，使用反向傳播算法訓(xùn)練多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)為DL奠定了基礎(chǔ)。隨著任務(wù)的復(fù)雜化，計算機處理能力不斷提升，逐漸涌現(xiàn)出更多優(yōu)秀的DL算法。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）［6］由卷積層、池化層和全連接層組成，通過反向傳播算法和梯度下降設(shè)計用于自動和自適應(yīng)學(xué)習(xí)特征的空間層次結(jié)構(gòu)。自2012年CNN在ImageNet圖像分類競賽中取得冠軍以來［7］，一直在計算機分類任務(wù)中占據(jù)主導(dǎo)地位，是醫(yī)學(xué)圖像領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的算法。在CNN的基礎(chǔ)上，為避免網(wǎng)絡(luò)層數(shù)加深造成梯度爆炸等問題，進(jìn)一步引入殘差神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（residual network，ResNet），增加直連通道簡化學(xué)習(xí)任務(wù)，用于圖像分類［8］。對抗生成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（generative adversarial network，GAN）主要用于圖像重建。U-Net是醫(yī)學(xué)圖像分割最常用的架構(gòu)［9］。而Transformer［10］和圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（graph neural network，GNN）［11］，前者分割針對紋理和結(jié)構(gòu)差異較大的目標(biāo)，后者適合圖結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)的分類。

2 DL在肺癌18F-FDG PET/CT診療中的技術(shù)進(jìn)展

2.1 圖像低劑量采集與重建

PET/CT利用示蹤劑在體內(nèi)的分布間接反映代謝信息，注入低劑量示蹤劑可以降低受檢者輻射劑量，但也會導(dǎo)致低信噪比的圖像生成。近年來，PET/CT的低劑量采集與重建倍受關(guān)注，DL在改善圖像質(zhì)量上的應(yīng)用也愈加廣泛。Xu等［12］使用ResNet將1/200劑量的PET圖像重建為全劑量PET圖像，保持分辨率的同時顯著去噪。Zhou等［13］提出基于CycleGAN結(jié)構(gòu)的循環(huán)Wasserstein回歸對抗訓(xùn)練框架，保留最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）和平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmean），提高低劑量PET圖像質(zhì)量。H?ggstr?m等［14］利用DeepPET技術(shù)輸入PET正弦圖數(shù)據(jù)直接生成PET重建圖像，重建速度比有序子集最大期望值法（ordered subsets expectation maximization，OSEM）和濾波反投影（filtered back projection，F(xiàn)BP）等標(biāo)準(zhǔn)迭代方法快100倍和3倍。總的來說，基于DL的圖像重建算法在改進(jìn)圖像質(zhì)量方面取得了較好的效果。

2.2 病灶檢測與分割

病灶檢測和分割是計算機輔助診斷肺癌的重要步驟，臨床上以高年資醫(yī)師手動分割結(jié)果為基準(zhǔn)，成本高、耗時長，加之肺癌異質(zhì)性的影響，容易引起觀察者之間和觀察者內(nèi)部的分歧。近年來，DL憑借卷積運算為醫(yī)師提供了更快捷、可重復(fù)性更高的結(jié)果，被認(rèn)為是檢測與分割任務(wù)中的魯棒工具。Teramoto等［15］和Zhang等［16］利用基于主動輪廓過濾器和多尺度掩模的CNN，自動檢測18F-FDG PET/CT圖像中的肺結(jié)節(jié)，假陽性率從72.8%降至4.9%，準(zhǔn)確度達(dá)90.0%，可以有效且準(zhǔn)確地檢測肺結(jié)節(jié)。Leung等［17］證明了U-Net分割小腫瘤的能力（最小橫截面為1.83 cm2），骰子相似系數(shù)達(dá)0.74。Li等［18］提出了基于DL的變分方法，設(shè)計具有V-Net的3D全卷積網(wǎng)絡(luò)（fully convolutional network，F(xiàn)CN），使用分裂Bregman算法的最小化變分模型，實現(xiàn)精確的多模態(tài)腫瘤分割。Fu等［19］介紹了基于DL具有多模態(tài)空間注意力模塊的PET/CT分割框架，骰子相似系數(shù)優(yōu)于現(xiàn)有PET/CT肺癌分割方法約7.6%。基于DL的PET/CT圖像腫瘤檢測和分割任務(wù)取得顯著成效。

3 DL在肺癌18F-FDG PET/CT診療中的應(yīng)用進(jìn)展

3.1 病理學(xué)分期和組織學(xué)亞型的預(yù)測

肺癌的準(zhǔn)確分期及組織學(xué)分型對確定治療方案具有重要意義，但其依賴于組織活檢，侵入性檢查存在出血、氣胸等風(fēng)險［20］。近年來，DL作為低風(fēng)險和非侵入性的方法，憑借其出色的圖像分析能力逐漸應(yīng)用于PET/CT肺癌分期及分型中。Kasinathan等［21］提出了基于多層CNN（M-CNN）的肺癌PET/CT分期分類器，準(zhǔn)確度達(dá)97.0%～99.1%。Kirienko等［22］開發(fā)了基于CNN的算法，用于PET/CT圖像上T1-T2或T3-T4的肺癌分期，訓(xùn)練、驗證的準(zhǔn)確度分別達(dá)87%和86%。這表明CNN在評估肺癌T分期方面具有良好性能。Wang等［23］的研究證明，基于PET/CT的CNN在預(yù)測NSCLC的縱隔淋巴結(jié)受累方面也頗有價值，并與經(jīng)典ML方法及醫(yī)師主觀性判斷進(jìn)行比較，結(jié)果顯示CNN的診斷特異度達(dá)0.88，曲線下面積（area under curve，AUC）達(dá)0.91，經(jīng)典ML診斷AUC為0.87～0.92，CNN和經(jīng)典ML方法性能差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但與醫(yī)師相比，基于AI算法具有更高的靈敏度，但特異度低。Han等［24］收集867例腺癌和552例鱗癌患者的PET/CT圖像，以8∶2分成訓(xùn)練集和測試集，共提取688個特征，分別構(gòu)建多種ML模型和VGG16 DL模型用于NSCLC組織學(xué)亞型分類，結(jié)果表明VGG16 DL模型（AUC=0.90，準(zhǔn)確度=0.84）性能優(yōu)于現(xiàn)有的支持向量機（support vector machine，SVM）模型（AUC=0.86，準(zhǔn)確度=0.79）。此外，盡管有大量用于鑒別肺癌組織學(xué)亞型的算法研究，但多為影像組學(xué)與ML，基于DL算法在肺癌亞型分類及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移上的應(yīng)用仍有待開發(fā)。

3.2 基因突變狀態(tài)和免疫治療靶點的預(yù)測

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、Kirsten大鼠肉瘤（Kirsten rat sarcoma，KRAS）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）以及程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)狀態(tài)與NSCLC患者的預(yù)后密切相關(guān)［25-26］，自新型靶向藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，靶向藥物治療大大改善了肺癌患者的預(yù)后。然而傳統(tǒng)靶點的檢測依賴于有創(chuàng)的活組織病理學(xué)檢查。近年來，基于單克隆抗體（monoclonal antibodies，mAb）和酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的靶向PET可以通過非侵入性的方法輔助檢測陽性靶點［27］，盡管目前沒有研究證明18F-FDG PET/CT能進(jìn)行靶點成像，但有研究［25，28］使用18F-FDG PET/CT圖像訓(xùn)練DL模型進(jìn)一步預(yù)測靶點表達(dá)狀態(tài)。

Chen等［25］使用ResNet 20、32和50架構(gòu)分別構(gòu)建PET ResNet模型，CT圖像構(gòu)建ResNet 32模型，用堆疊泛化方法構(gòu)建SVM模型（Stack PET/CT&Clinical模型），分別預(yù)測肺癌患者EGFR突變狀態(tài)并評估性能，結(jié)果顯示Stack PET/CT&Clinical模型表現(xiàn)最佳（AUC=0.85±0.09），靈敏度、特異度分別為0.76、0.85。盡管該研究在模型性能比較中表現(xiàn)最佳的是ML模型，這其中不乏有多模態(tài)數(shù)據(jù)的貢獻(xiàn)。Mu等［28］開發(fā)的基于18F-FDG PET/CT的DL模型，通過DL評分（DLS）對EGFR突變狀態(tài)分類并驗證，結(jié)果表明DLS在訓(xùn)練集、驗證集和外部測試集中的AUC分別為0.86、0.83和0.81，準(zhǔn)確度分別為81.1%、82.8%和78.5%。總而言之，基于DL的模型將有助于醫(yī)師非侵入性預(yù)測患者基因突變狀態(tài)，識別可能受益于靶向治療或免疫治療的肺癌患者，從而實現(xiàn)更高效、更方便的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。但目前多數(shù)研究［28］集中于預(yù)測EGFR及PD-L1的表達(dá)，預(yù)測其他種類突變的研究仍待進(jìn)一步開展。

3.3 治療反應(yīng)和預(yù)后預(yù)測

由于肺癌具有異質(zhì)性，個體之間的治療效果呈現(xiàn)多樣化，因此，如果可以早期預(yù)測個體對治療的靈敏度，對制訂治療方案將有很大的幫助。一些研究已證明DL可以預(yù)測治療反應(yīng)，如免疫療法、化療和放療。Mu等［29］采用小ResCNN對NSCLC患者的18F-FDG PET/CT圖像和臨床資料進(jìn)行分析，通過DLS預(yù)測PD-L1表達(dá)狀態(tài)，進(jìn)一步用于預(yù)測患者從免疫治療中獲得的持續(xù)臨床益處（durable clinical benefit，DCB）和生存率，結(jié)果表明DLS與臨床特征相結(jié)合能夠準(zhǔn)確地預(yù)測DCB、無進(jìn)展生存期和總生存期（C指數(shù)為0.70～0.87）。Baek等［30］發(fā)現(xiàn)相較傳統(tǒng)的基于PET的代謝參數(shù)，如代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV）、糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG），或影像組學(xué)方法，PET/CT上U-Net分割算法模型具有更高的生存預(yù)測能力。簡而言之，基于DL算法的模型可以在早期識別高進(jìn)展和高死亡風(fēng)險的肺部腫瘤。

4 挑戰(zhàn)與展望

總之，DL算法應(yīng)用于肺癌18F-FDG PET/CT，無論是在診斷還是治療，或是預(yù)后預(yù)測等方面，均展現(xiàn)出其獨有的優(yōu)勢，但M分期、組織學(xué)亞型及治療靈敏度預(yù)測等仍有待完善。且臨床實施之前仍需面對和解決某些限制與障礙。首先，數(shù)據(jù)是DL最關(guān)鍵和最核心的部分，DL通常需要大量數(shù)據(jù)去避免過擬合，并由專業(yè)人員進(jìn)行標(biāo)注，以確保可信度，此過程昂貴且耗時。其次，DL技術(shù)的算法過程缺乏透明度，“黑匣子”性質(zhì)難以提供理論支持和影像學(xué)依據(jù)，并且診斷結(jié)果的可解釋性較差。此外，許多研究的回顧性方式以及主觀性帶來的偏差，都會影響其準(zhǔn)確度。因此，未來仍需通過完善數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)、擴(kuò)充數(shù)據(jù)量、設(shè)計多中心研究等方法避免可能的偏差，進(jìn)一步拓展其應(yīng)用。

隨著AI等前沿技術(shù)和醫(yī)療大數(shù)據(jù)分析的不斷進(jìn)步，DL現(xiàn)如今雖然處于起步階段，但在目前的研究中已展現(xiàn)出其巨大的潛力，將來有望為精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多的便利。