遺傳性出血性毛細血管擴張癥所致消化道出血的研究進展

李欣彤, 湯 贏, 唐彤宇, 陳 更

（吉林大學第一醫院胃腸內科, 吉林 長春 130021）

遺傳性出血性毛細血管擴張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是以血管發育異常為特點的一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，患病率為1∶5 000～1∶8 000［1］，多見于中老年人，男女均可發病［2］，主要表現為反復鼻出血、皮膚黏膜毛細血管擴張和內臟血管動靜脈畸形，如肝臟、肺臟、腦及消化道等。研究［3-4］顯示：約90%的HHT 患者曾有反復鼻出血病史，13%～30%的患者可出現消化道出血；THOMPSON 等［5］報道：1 233 例HHT 患者中有216 例發生消化道出血（18%）；MORA-LUJáN 等［6］統 計240 例HHT 患 者 中 有67 例經內鏡診斷存在消化道出血（27.9%）；研究［5］顯示：HHT 所致消化道出血的存活率較低（189/1 177， 16.1%）， 死 亡 率 較 高 （27/56，48.2%）。目前國內外關于HHT 的報道多關于鼻出血、肺部并發癥和肝臟損傷，而關于HHT 所致消化道出血的研究以及相關綜述報道較少，從而使消化科醫生對本病的認識較少，在臨床工作中許多不明原因的消化道出血，尤其是老年患者，較難考慮到是HHT 所致。現就HHT 所致消化道出血的最新臨床研究進展進行系統闡述，為加強臨床醫生對本病的認識和提高臨床診斷率并給予及時精準的治療提供依據。

1 發病機制

目前認為與HHT 有關的信號通路是轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）-母親DPP 同 源 物 （mothers against decapentaplegic homolog，Smad）通路，TGF-β 超家族參與多種細胞進程，如胚胎發育、細胞生長、分化、細胞凋亡和 穩 態 等［7-8］，研 究［7，9-10］顯 示：在TGF-β 超 家 族中，ENG、酰基輔酶A 合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACVRL4）、激活素受體樣激酶1（activin receptor like kinase 1，ALK1） 和Smad4 基 因 突 變 是 導 致HHT 發生的主要機制，根據突變基因被發現的先后順序分別分型為HHT1、HHT2 和HHT3。ENG基因編碼的蛋白參與TGF-β 通路，當ENG 突變，該信號通路傳導異常，使血管發育異常；ALK1 是一種骨形態形成蛋白受體（bone morphogenetic protein receptor，BMPR），骨形態形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP） 在血管功能紊亂過程中發揮重要作用，正常情況下，ALK1 結合BMP，啟動BMP-Smad 磷酸化-效應蛋白信號轉導通路。當ALK1 發生基因突變時，該通路受到影響，而使血管功能紊亂；研究［7，11］顯示：Smad4亞型基因突變也可以引起HHT，也是發現突變的第3 種基因。ENG 和ALK1 突變在所有HHT 患者中各占45%，Smad4 突變率為1%～2%，骨形態形成蛋白9（bone morphogenetic protein 9，BMP9）突變率小于1%［7，10-11］，HHT 發病的具體機制還需要進一步研究。

2 危險因素

并非所有的HHT 患者均發生消化道出血，所以該病的發生可能存在其他危險因素，這種危險因素的性質可能是獨立危險因素，也可能是多重危險因素。有研究［6，12］顯示：不健康的生活習慣（吸煙或飲酒）、ENG 突變、甾體類抗炎藥（teroidal antiinflammatory drugs，SAIDs） 的長期應用及血紅蛋白水平均可能是消化道出血的危險因素。研究［6］顯示：67 例明確有消化道出血的HHT 患者中有38 例有吸煙史（56.7%），并且隨著年齡和煙齡的增長，消化道出血的發病率每年增加7%；40 例行基因檢測的患者中有21 例發生ENG 基因突變（52.5%），而且ENG 突變的HHT 患者發生消化道出血的風險比其他類型突變者增加5 倍。所以控制可改變的因素尤為重要，如戒煙、戒酒、停用不必要的非甾體類抗炎藥 （non-teroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS） 類藥物等，可以在一定程度上減少HHT 所致消化道出血的發生率。

3 臨床表現

3.1 HHT 好發部位和年齡

HHT 所致的消化道出血好發于胃部（46%～75%）和小腸（56%～91%）［13］，還有少數發生在十二指腸和下消化道，有31%～32%的HHT 患者存在大 腸血管畸形 進 而 導 致 下 消 化 道 出血［4］。LI 等［14］報道：20 例HHT 患者中發生消化道出血者9 例，平均年齡為（55.4±12.8）歲；研究［6］顯示：240 例HHT 患者中出現消化道出血患者的平均年齡為（53.6±13.6）歲，由此可見HHT 所致消化道出血好發于中老年人群，年齡小者少見，僅占消化道出血中的1.5%［4］。

3.2 HTT 臨床特點

FAUGHNAN 等［15］在2011 年 關 于HHT 的 診治國際指南中提到：HHT 所致消化道出血具有慢性和間歇性的特點，尤其是老年患者對疾病耐受程度高，敏感性差，可能會掩蓋病情，以至于出血發展至嚴重貧血被發現而受到重視，故預后較差，因而充分認識本病的臨床特點顯得尤為重要。HHT所致消化道出血在國內外僅有少數病例報道，有研究［16-21］分別報道了58～78 歲HHT 消化道出血患者的臨床特點包括嘔血、黑便或血便，嚴重者可出現頭暈和乏力等周圍循環衰竭表現，查體可見貧血貌，有些患者皮膚黏膜可見多處毛細血管擴張（口腔、舌部及指尖等），仔細詢問病史和家族史，患者大多自訴有多年反復鼻出血病史，并且至少有1 位直系親屬曾出現過類似癥狀；還有少數患者起病隱匿，最初未出現消化道出血癥狀，而是先出現鼻出血和其他系統癥狀，如肺部和腦動靜脈畸形等，入院時血紅蛋白指標低，而且與鼻出血的嚴重程度不成正比。

不明原因消化道出血老年人是HHT 需要重點關注的人群，該類患者的出血病因難以明確，其原因考慮：患者年齡較大，出血原因較難歸因于遺傳性疾病；部分患者表現為小腸出血，研究［13］顯示：HHT 并發小腸部位的出血約占出血總數的56%～91%，多數HHT 所致的出血量不大，患者行胃鏡和結腸鏡檢查后并未發現明顯異常，從而忽略了進一步小腸部位的檢查，或者因設備資源有限限制了小腸疾病的篩查。

4 輔助檢查

診斷不明原因消化道出血主要依靠內鏡檢查，隨著消化內鏡技術的不斷發展，食管胃十二指腸鏡（esophagogastroduoendoscopy， EGD）、 結 腸 鏡、膠囊內鏡（capsule endoscopy，CE）和小腸鏡可發現更多的胃腸道血管發育異常。內鏡下可見單一或散在分布的毛細血管擴張，部分表面可見滲血。研究［22］顯示：22 例平均年齡為59 歲的HHT 患者行EGD 檢查，其中有18 例患者發現了毛細血管擴張（81.8%），由此可見EGD 對毛細血管擴張的檢出率較高。對于高齡不能耐受內鏡檢查的患者，采用磁控膠囊胃鏡檢查較為適合，尤其針對心臟風險較大的患者。

當EGD 檢查陰性時，需考慮行結腸鏡、小腸鏡或CE 檢查。當懷疑小腸存在病變時，CE 可作為首選檢查方法，尤其適用于高齡且并發重要臟器疾病的患者。并且CE 對于小腸部位的血管擴張畸形有較高的診斷價值和檢出率。研究［23］顯示：采用CE 分別對32 例HHT 患者和48 例非HHT 者進行檢查發現HHT 組有81%的患者存在胃腸道毛細血管擴張，其中小腸存在毛細血管擴張者占78%，非HHT 組有29%的患者存在小腸部位的毛細血管擴張 。ALKHORMI 等［24］報道：在采用CE 檢查出異常的55 例患者中有43 例（78.2%）患者的病變來自于小腸病變，其中43 例小腸病變的患者中有22 例（40.0%） 由于血管發育不良引起；LIM等［25］發現：CE 對不明原因消化道出血的診斷率為57%～62%， 且最常見的診斷是血管擴張（50.0%）。在臨床工作中常會忽略小腸檢查，從而失去尋找病因的機會，MORA-LUJAN 等［6］報道：EGD 檢查結果陰性的患者中，有18.5%的患者經CE 檢查發現小腸病變。小腸毛細血管擴張的直徑多數大于10 mm，這種較大直徑血管的擴張會引起患者不同程度出血甚至嚴重貧血等并發癥，因此強化小腸部位檢查尤為重要，應充分發揮CE 在篩查小腸病變中的作用。2011 年FAUGHNAN 等［15］發表HHT 診斷和治療的國際指南建議：當患者可能存在消化道出血時，應將EGD 檢查作為首選，若EGD 檢查陰性時需行CE 檢查明確是否存在小腸毛細血管病變。為明確小腸出血的性質，可行單氣囊或雙氣囊小腸鏡檢查并給予內鏡下止血治療。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷標準

HHT 所致消化道出血，首先需明確HHT 的診斷標準。HHT 病情進展過程：由最初的毛細血管擴張到動靜脈畸形再到最終動靜脈瘺的形成，在此過程中，患者由最初的皮膚黏膜毛細血管擴張發展到內臟血管擴張，并可導致多種并發癥，主要臨床表現為反復大量鼻出血及發生于肺臟、肝臟、腦部和胃腸道等內臟血管的動靜脈畸形，因此臨床上需要依據患者的臨床癥狀，結合病史及家族史做出診斷。 采 用2000 年SHOVLIN 等［26］所 制 定 的Curacao 標準（符合以下3 條及3 條以上為確診標準，符合2 條為疑診標準，基本排除標準為僅有1 項符合）：①反復自發性鼻出血；②除鼻黏膜之外的毛細血管擴張（嘴唇和口腔等）；③內臟受累證據（胃腸道、肝臟、肺臟和腦等臟器動靜脈畸形）；④家族史，患者一級親屬中存在至少1 位被診斷為HHT。研究［6］顯示：240 例疑似診斷為HHT 的患者中，根據Curacao 標準可確診的有229 例患者，由此可見該標準的臨床診斷率較高（95.4%）。因此，在滿足上述標準的同時，如患者出現消化道出血的癥狀和相關臨床表現需考慮發生本病的可能。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 非遺傳性良性毛細血管擴張癥（hereditary benign telangiectasia，HBT） HHT 需 要 與HBT相鑒別，二者均好發于年齡較大者，且多表現為皮膚黏膜和毛細血管（嘴唇和口腔等部位）的改變。與HHT 不同，HBT 發病機制主要與血管退行性變和臟器血流灌注不足有關［27］，2 種疾病主要鑒別點是有無出血傾向和內臟系統受累表現，HBT 是一種真皮淺層毛細血管擴張，擴張管壁較厚，幾乎無裂隙，導致HBT 幾乎無出血傾向，較少出現鼻出血和消化道出血癥狀［28］。在輔助檢查方面，HBT患者內臟相關檢查（內鏡、肺部CT 和腹部CT 等）結果均為陰性，這也可以與HHT 相鑒別。

5.2.2 胃竇毛細血管擴張癥（gastric antral vascular ectasia，GAVE） 當HHT 所 致 出 血 發生在胃部時，需要與GAVE 相鑒別。GAVE 是多重非遺傳因素所致的疾病，多見于老年女性，GAVE 患者臨床上常表現為隱性消化道出血，主要依靠內鏡檢查發現，其內鏡下典型表現為胃竇放射狀條形毛細血管擴張，形似“西瓜胃”［29-30］，2 種疾病治療方法相似，均為藥物治療、內鏡治療和外科治療，針對消化道出血所致嚴重貧血，GAVE導致的缺鐵性貧血難以應用鐵劑糾正，而HHT 所致的貧血可以采用鐵劑糾正。此外，HHT 所致消化道出血更傾向于藥物治療，如止血和采用抑制血管生成等相關藥物，而GAVE 所致消化道出血更傾向于內鏡下治療。常見的內鏡方法包括熱凝固治療、冰凍治療、套扎治療和射頻消融等。

6 治療策略

HHT 所致消化道出血的治療方法可分為藥物治療、內鏡下治療和外科治療。

6.1 藥物治療

藥物治療包括抗纖溶藥物（氨甲環酸和氨基己酸）、雌激素/孕酮制劑或達那唑、生長抑素或生長抑素類似物（奧曲肽）、抗血管生成類藥物（貝伐珠單抗）［31］以及多激酶血管生成抑制劑（帕唑帕尼）等。一項炔雌醇（0.5 mg）和炔諾酮（1.0 mg）聯合治療HHT 所致消化道出血的試驗［15］結果顯示：6 例HHT 患者中有5 例患者經治療后未出現進一步胃腸道出血癥狀，并且所有患者均降低了輸血需求，說明雌/孕激素的治療有效。但對于男性患者，雌/孕激素的應用可能會引起女性效應，HHT診斷與治療的國際指南［15］指出：達那唑不具有女性效應，可以應用于男性。奧曲肽通過減少內臟血流量，從而減少消化道出血；研究［6］顯示：9 例發生消化道出血的患者經奧曲肽治療后，有5 例患者的紅細胞輸注需求低于治療前。HHT 所致消化道出血具有多發性和病灶小的特點，因此當患者出現嚴重消化道出血時，推薦全身應用靜脈藥物貝伐珠單抗［32］和帕唑帕尼［33］，此類藥物安全有效，可以使患者擺脫對輸血的依賴［32-33］。此外，需要積極糾正貧血［34］，臨床上應根據貧血的嚴重程度，選擇口服/靜脈補鐵，并根據是否存在輸血指征輸注紅細胞。

6.2 內鏡治療

單純的HHT 預后較好，一旦累及到內臟器官引起動靜脈畸形，則預后較差，研究［5］顯示：胃腸道出血和嚴重貧血是HHT 死亡的危險因素，56 例HHT 死亡患者中有27 例（48.2%）死于消化道出血，其平均年齡為（60.8±18.0）歲。因此采用內鏡技術可以提高本病的檢出率，與其他疾病相鑒別并同時積極給予內鏡下止血治療有利于疾病的轉歸。目前，內鏡下治療方法包括鈦夾、氬離子凝固術（argon plasma coagulation ，APC）、激光、熱探針凝固、局部注射乙醇和注射硬化劑等［35］。因HHT 所致消化道出血發病率低，研究多為個案報道或小樣本研究，尚缺乏大樣本隨機對照臨床試驗研究，故尚未形成統一的內鏡治療指南，內鏡止血方法的選擇多依據內鏡醫生的臨床經驗及醫院的設備條件。目前，APC 被認為是內鏡下治療HHT所致消化道出血的有效方法［15］，研究［36］顯示：APC 止血率可達85%～100%，并且可以達到長期控制再出血的效果。但APC 技術的局限性是易并發 穿 孔［27］，由 此SUZUKI 等［37］提 出：行APC 之前，在病灶處黏膜下注射2～3 mL 腎上腺素鹽水（1∶200 000），導致黏膜下血管收縮，并將APC的輸出設置調為50 W、2 L·min－1，可以有效預防并發癥，但尚無更多臨床數據證明。

PENG 等［38］發 現：在GAVE 的 內 鏡 下 治 療中，采用射頻消融（radio frequency ablation，RFA）和內鏡下套扎治療（endoscopic band ligation，EBL）比APC 的成功率更高，復發率更低；胡柯峰等［39］報道：內鏡下雙極電止血導管技術治療GAVE 可取得良好療效，6 例GAVE 患者采用內鏡下雙極電止血導管技術治療后，術后無內鏡相關并發癥發生、且止血效果好，術后復查內鏡可見病變消失。鑒于HHT 所致消化道出血內鏡下治療與GAVE 相似， 故可嘗試在HHT 患者中應用。但也有研究［40］顯示：經APC 治療的HHT 患者復發率為10.0%（2/20），而經雙極電止血治療的HHT 患者復發率為20.0% （4/20）。RFA 和EBL 的 復 發 率 分 別 為21.4%～33.3% 及 8.3%～48.1%， 低 于 APC（10.0%～78.9%），因此可能會成為替代APC 治療的方法。但迄今為止，尚無研究明確提出關于HHT 的內鏡下一線治療方法，所以在實際臨床工作中，應盡量結合患者的病情、內鏡醫生經驗和醫院的綜合水平選擇最佳的內鏡治療手段。

6.3 手術治療

盡管藥物治療和內鏡下治療可以解決大部分患者的出血情況，但仍有小部分患者經內科治療無效，需行外科手術治療。LIM 等［41］曾報道1 例存在長期的慢性難治性消化道出血女性患者，診斷為HHT 后，經多次內科治療無效，癥狀反復，最后行回腸和盲腸節段切除術，術后不再出現消化道出血癥狀，后續隨訪也無任何癥狀。但有關外科治療該病的報道較少，且本病好發于高齡人群，手術難度大，可能存在創傷大、并發癥多、費用高和不能耐受麻醉等風險，故治療上仍以藥物及內鏡治療為主。

7 總結和展望

HHT 患者本身預后較好，一旦并發消化道出血，不及時發現及處理，預后則較差。因老年人具有組織臟器功能進行性減退、對疾病抵抗力弱和臨床癥狀不典型等特點［42］，建議一旦出現消化道出血的癥狀，若具備內鏡檢查指征，應及時行急診內鏡檢查，未明確出血原因者需警惕小腸出血，根據患者病情可選擇CE 或小腸鏡進一步檢查；臨床醫生需結合其臨床特征綜合判斷，并結合患者的家族史，必要時可給予遺傳咨詢或遺傳相關基因檢測。目前，內鏡下止血治療仍然是老年人消化道出血的首選治療方法，內鏡下止血方法雖然很多，但對HHT 所致消化道出血的止血方法尚無統一標準，考慮與發病率低、病例數量少和缺乏RCT 研究有關。期待隨著內鏡技術的不斷發展，內鏡醫師可以充分發揮內鏡診斷和治療的方面優勢，探索出更加適合于本病的內鏡下治療方法，并有高質量及大樣本臨床數據的支持。