Currarino 綜合征診治和預后的研究進展

魏佳琦, 孫嘉良, 具楊花

（吉林大學第一醫院兒科，吉林 長春 130021）

Currarino 綜 合 征（Currarino syndrome，CS）是一種罕見的先天性疾病，以骶骨發育不全、肛門直腸畸形和骶前腫物三聯征為特征。1981 年，CURRARINO 等［1］首 次 將 這 種 三 聯 征 描 述 為Currarino 綜 合 征；1983 年，YATES 等［2］提 出 了CS 的常染色體顯性遺傳模式，之后的研究［3］發現幾乎所有家族性CS 患者的發病均與運動神經元與胰腺同源基因 （motor neuron and pancreas homeobox 1，MNX1）（也稱HLXB9 基因）突變有關，散發患者也有MNX1 基因突變，但尚未發現明顯的基因型-表型相關性。兒童CS 患者以慢性便秘為主要癥狀，可伴發繼發性巨結腸，部分患者并發多個系統的異常，如神經原性膀胱和苗勒管發育異常。本病嚴重程度不一，可能表現為不完全的經典三聯征，也可能表現為完全無癥狀，而CS 的基因型和表型之間的聯系尚未完全明確，使其診斷較為困難從而影響預后。近年來，隨著對CS 研究的深入，對該病的遺傳學背景和臨床表型異質性有了更加深入的了解，同時對于手術治療方式的選擇也開始了新的探索。本文作者結合目前國內外的最新研究進展，從CS 的流行病學、病因、臨床特點、治療方式和預后方面深入分析CS，重點關注兒童群體，從而提高醫務工作者對該疾病的認識和理解，以達到對該疾病的早期識別、適當管理和改善預后的目的。

1 CS 的流行病學

1.1 CS 患病率大多數CS 患者的發病與常染色體顯性遺傳有關，但確切患病率尚未確定，目前被認為是一種罕見病癥，可供參考的是罕見病的OrphaNet 條目（ORPHA 1552），列出了CS 的患病率為1/100 000～9/100 000［4］。 LYNCH 等［5］統計205 例CS 患者中，有146 例（70%）為家族型患者，有59 例（30%） 為散發型患者。約 80% 的CS 患者至少在 16 歲之前明確診斷［4］。然而，由于CS 患者表型的廣泛變異，延遲臨床診斷（首次在成人時期被發現）較為常見［6-7］，因此防礙了對本病真實患病率的估計［8］。

1.2 CS 患病的性別差異2003 年，HAGA 等［9］發現：成人CS 患者中女性與男性的比例約為6∶1，兒童CS 患者中女性與男性的比例則為 2∶1，這個結果可能依賴于輕度受累患者的延遲診斷。相關研究［10-11］也支持女性 CS 患病率較高的結論。DWORSCHAK 等［4］綜 合 分 析 了2021 年 之 前 各 類相關文獻報道的總計 308 例患者的信息，包括179 例女性CS 患者（58.1%） 和129 例（41.9%）男性CS 患者，發現女性與男性的患病比例為1.39∶1。此外，也有研究［12-13］顯示：男性和女性CS 患病率比較差異無統計學意義。因此，對于CS患病的性別差異有待進一步研究。

2 CS 的病因和發病機制

2.1 胚胎學因素CS 發病機制與早期發育過程中胚胎尾部區域的發育畸形有關，這種畸形導致發育中的胚胎中二次神經形成異常，外胚層和內胚層不完全分離。CURRARINO 等［1］的研究顯示CS 臨床三聯征是一種可能發生于單個胚胎過程的綜合征。在人類的尾芽中，脊索、神經管和內胚層衍生的后腸結構在卡內基12 期左右（對應于29～31 d胚胎年齡），由多能外胚層細胞分化而來。尾部脊索的主要缺陷可能會阻止其中一些細胞在固定結構（例如骶骨）中的定向分化，導致尾部脊索大部分的缺陷或脊索的分裂，從而影響正常的骶骨發育。GEGG 等［14］發現：與CS 相關的許多異常可以解釋為繼發性神經發育過程中的損傷，尾部神經管缺陷可能會導致相關的神經系統異常，并影響后腸結構的發育，從而導致肛門直腸畸形，進而導致特征性的三聯征異常。此外，一些外胚層細胞未能從原始節點遷移導致原始條紋處殘余物，這可能在骶尾部區域形成畸胎瘤［15-18］。

2.2 遺傳學因素CS 與編碼神經元特異性核因子家族成員MNX1 基因的突變有關，該基因由ROSS 等［16］發現。該基因由3 個外顯子組成，大多數已知的MNX1 突變都是雜合的，可能導致蛋白質損失。MNX1 是一種轉錄因子，其在胚胎發育階段在脊椎動物的脊髓、泌尿生殖系統和后腸的發育中起至關重要的作用，影響細胞的正常分化和遷移，因此MNX1 突變可能導致脊髓、骶骨和肛門直 腸 結 構 的 發 育 異 常［19］。 2021 年，DWORSCHAK 等［4］發現57.4%的CS 患者能夠成功檢測出突變。一方面，可能有存在于內含子、啟動子或其他轉錄相關元件中的致病性MNX1 突變；另一方面，可能還有其他未知的遺傳因素或環境因素參與了CS 的發病過程。以往的研究［4，16，19］主要集中于對MNX1 基因突變的分析，MNX1 基因中發現的各種不同突變導致了類似的表型。然而，不僅相關患者之間存在廣泛差異，而且具有相同突變的無關患者之間也存在差異。 2017 年，COSTANZO 等［12］分 析 了45 例CS 患 者 的 數 據 顯示：當存在MNX1 突變時，患者存在更嚴重的表現，因此推測MNX1 是決定CS 三聯征嚴重程度的主要基因，而相關的異常主要由其他基因決定。2018 年，高 擎 等［19］分 析 了1996—2017 年CS 基 因突變的結果顯示：按基因突變的種類分為25 種錯義突變、29 種框位移動、10 種終止密碼子突變、6 種剪接區變異、10 種染色體突變、3 種氨基酸插入丟失和1 種同義突變；按突變發生位置分類發現了有36 種發生于1 號外顯子，20 種發生于2 號外顯子，14 種發生于3 號外顯子，分別以引起突變位點后氨基酸序列改變和錯義突變和影響產物的穩定性等方式影響基因功能，另外還有1 種突變發生于1 號內含子，3 種突變發生于2 號內含子。2020 年，HAN 等［11］通過全外顯子測序技術和Sanger 測序鑒定MNX1 變異，在11 例CS 患者中識別出9 個MNX1 變異，包括2 個移碼突變、4 個無意義突變、1 個錯義突變、1 個剪接區變異和1 個多丙氨酸多態性，其中7 個變異之前從未被報道過；同時在3 例散發CS 患者中發現了4 種可能的致病性新生變異，其中 1 例患者中檢測到 CDH2 錯義變異（p.Arg151Ser）。該基因編碼鈣依賴性細胞黏附蛋白鈣黏蛋白2，這是一種細胞表面跨膜蛋白，具有參與心臟閏盤細胞間黏附的重要作用，該基因的突變與心律失常性右心室心肌病有關［20］；另1例相關基因缺失患者（p.Ile541Ilefs12），導致ITIH2 基因出現移碼變異，該基因編碼α-胰蛋白酶抑制劑重鏈H2，這是一種來自結構相關的血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑家族的蛋白質，在腫瘤轉移和細胞運動過程中發揮關鍵作用［21］；在1 例患者中發現了2 個新的同 源 盒 基 因B4 （homeobox B4，HOXB4） 變 異（p.Lys16Asn） 和TLE4 （p.Ser650Leu） 基 因。HOX-B4 是一種序列特異性轉錄因子，在胚胎發育和成體干細胞的調節中發揮多重作用。當不同細胞表達時，Hox-B4 可以以相反的方式發揮作用，促進干細胞增殖，同時激活某些胚胎結構中的凋亡途徑。由TLE4 編碼的轉導蛋白樣增強子蛋白4 與多種轉錄因子結合，并在調節例如轉錄因子中充當轉錄輔阻遏物［22］。因此，CS 可能由其他基因突變或調控突變所導致，未來需要進一步研究以闡明該疾病的復雜的發病機制。

3 CS 患者臨床特點

3.1 CS 患者臨床癥狀和體征CS 患者臨床表型異質性較大，多數CS 患者在16 歲之前被確診，少數直至成人期才確診［23］。CHEN 等［17］統計32 例兒童CS 患者的臨床資料顯示：16 例（50%）患者在出生時或新生兒期確診，13 例（40.6%） 患者在出生后28 d～3 歲時確診，3 例（9.4%）患者在3 歲后確診。

CS 患者常見臨床癥狀包括慢性便秘、尿路感染和中樞神經系統感染等。從幼年開始的慢性便秘通常是CS 患者唯一的臨床癥狀，排便困難可能由肛管直腸狹窄或骶前腫物壓迫所致，而嚴重的肛門直腸畸形的患者可為先天性肛門閉鎖，表現為胎糞排出延遲、腹脹或腸梗阻，伴或不伴有先天性巨結腸，患者常在新生兒時期就診［24-25］。CS 患者的泌尿系統癥狀表現為尿路感染或排尿障礙，主要由于先天性泌尿系統發育畸形、神經原性膀胱或膀胱輸尿管反流等病因引起，骶前腫物壓迫可導致排尿障礙。中樞神經系統感染是CS 患者最嚴重的臨床表現之一，主要包括腦脊髓炎或腦脊髓膜炎。HAGA等［9］統計37 例CS 患者的臨床資料發現：腦膜炎約占13%，腦膜炎患者死亡率達56%，病因分為醫源性（65%）、與椎管相通的肛瘺或直腸瘺（16%）或特發性（16%）。另外，骶前腫物如脊膜膨出等破裂后繼發感染也可蔓延至椎管內引發感染［26］。

CS 患者病情的嚴重程度取決于經典三聯征（骶骨異常、肛門直腸畸形和骶前腫物）的嚴重程度，但經典三聯征常不完全存在。COSTANZO等［12］根據CS 患者的表型和嚴重程度，將疾病分成3 種類型：①完全型，患者具備完整的三聯征；②輕型，患者存在骶骨發育不全伴肛門直腸畸形或骶前腫物；③無癥狀型，患者僅存在骶骨發育不全。骶骨異常幾乎出現于所有患者中，常表現為半骶骨或鐮刀形骶骨和尾骨發育不全或缺如，許多患者表現為無癥狀的半骶骨而無其他異常［27］。CS 患者的骶前腫物通常是良性的，其組織學分型包括骶前脊膜膨出、畸胎瘤、腸囊腫、皮樣或表皮樣囊腫、脂肪瘤、錯 構 瘤 或 直 腸 重 復 瘤［28］。DIRIX 等［29］發 現：并發CS 的患者骶前畸胎瘤的惡變風險明顯低于骶尾部畸胎瘤患者。然而，骶前腫物亦有發展為惡性腫瘤的可能性，目前已有6 例CS 患者進展為骶前神經內分泌腫瘤的報道［30］。

3.2 CS 患者的并發癥除典型三聯征之外，CS患者可并發其他系統畸形如泌尿生殖系統，包括馬蹄腎、乙狀腎、單盆腎、神經原性膀胱、多囊腎和膀胱輸尿管反流，女性CS 患者可并發苗勒管發育畸形［31-34］。神經管缺陷是很常見的并發癥，當CS患者并發脊髓栓系綜合征時可產生骶尾部感覺障礙、下肢感覺或運動障礙、步態異常、肛門括約肌功能障礙和局灶性神經障礙等，如不及時治療可能會導致排尿和排便困難，因此也應被視為 CS 的第4 個主要臨床特征［32］。除此之外，其他神經管缺陷如低位脊髓、椎管內脂肪瘤和腦積水也有相關報道［32，34］。因此，盡早識別疾病特征對于診斷和改善患者預后至關重要。

4 CS 的診治和預后

4.1 CS 的診斷CS 的診斷主要依賴于臨床評估、影像學研究和基因檢測的共同完成。X 射線、超聲、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）和 磁 共 振 成 像 （magnetic resonance imaging，MRI） 等成像方式在評估各個年齡段的骶骨異常、骶前腫物和相關畸形方面起重要作用。骶骨畸形通常可以通過骶尾部X 線檢查得到診斷，而 CT、MRI 和超聲對骶前腫物及并發畸形則更有意義，尤其 MRI 對于腫物、脊髓栓系綜合征的診斷價值更大［35］。在新生兒期，對于懷疑先天性肛門閉鎖的患兒可以通過倒立側位X 線片進行輔助診斷，當并發先天性巨結腸時，X 線片也有一定的診斷價值。MRI 是明確骶前腫物性質的首選和最佳影像學方法，還有助于與骶前脊膜膨出相鑒別［36］。18% 的CS 患者并發脊髓栓系綜合征，應對所有CS 患 兒 采 用 MRI 檢 查 進 行 篩 查。KOLE 等［37］在193 例CS 患者中發現：當MRI 檢查發現脊髓脂肪瘤時，并發脊髓栓系綜合征風險較高。研究［28，38］顯示： 采用正電子發射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT 可以診斷出CS患者骶前神經內分泌腫瘤、骶前黏液腺癌，由于PET/CT 是基于病變的代謝行為，提供了比CT 或MRI 更好的分期和治療監測。產前超聲檢查也可能發現胎兒患病情況。2002 年，ELIáS 等［39］報道了1 例產前超聲聯合MRI 檢查在胎兒及其母親確診了CS，在胎齡21 周時行產前超聲檢查發現疑似乙狀腎和腰椎缺損，胎齡32 周時 MRI 發現胎兒骶前腫物及引起的脊髓栓系表現，新生兒產后超聲和MRI 也證實了上述異常發現，還發現雙子宮，這與未被診斷為CS 的母親的表現相類似。也有研究［40-41］顯示：胎兒超聲（尤其是脊柱超聲） 和胎兒MRI 可以診斷CS。CS 的產前診斷罕見、困難且具有挑戰性，孕母的先天性泌尿生殖系統異常和慢性便秘病史可能有助于產前診斷。

CS 的發病與MNX1 基因有關，因此檢測致病性MNX1 突變有益處，特別是在患者臨床表現不典型的情況下。但并非所有CS 患者都可以檢測出MNX1 突變，僅有30%～50% 的家族性患者和10%～20% 的散發患者具有已知的基因突變［16］。對于有CS 相關臨床表現且MNX1 基因突變未檢出患者，全外顯子組測序和分子核型分析有利于進一步 確 定 可 能 參 與CS 形 成 的 候 選 基 因［11，42］。由 于CS 有遺傳因素參與，因此家族調查和遺傳咨詢在診斷和治療中也非常重要［43］。MNX1 遺傳分析是CS 診斷方案中的必要步驟之一，可以用于更好地區分患者類型，幫助患者及其家屬了解疾病的遺傳模式和風險。鑒于CS 缺乏明確的基因型-表型相關性，在進行診斷測試時較難預測新生兒或幼兒的病情嚴重程度。

4.2 CS 的治療方式CS 的管理需要多學科方法，包括矯正脊柱和肛門直腸異常的手術、持續管理腸道和膀胱功能。CS 主要治療目標是減輕癥狀、預防并發癥和改善受影響患者的生活質量，避免CS的晚期診斷和無效治療。遺傳咨詢和長期隨訪是綜合護理的重要組成部分，而手術干預（骶前腫物切除術、肛門直腸重建和脊髓松解術）構成了治療的基石。應根據CS 患者并發畸形類型選擇合適的手術方式，以利于改善患者癥狀，提升患者生活質量。肛門直腸畸形是相對常見的先天性異常之一，也是新生兒消化道畸形手術主要原因之一［44］。后矢狀入路肛門直腸成形術（posterior sagittal approach anorectal reconstruction，PSARP）是對肛門直腸狹窄和高位鎖肛的患者 切除骶前腫物的較好方法。肛門直腸狹窄的患兒采用PSARP 術式和結腸造瘺術或擴肛的方法；低位鎖肛的患兒采用肛門成形術或PSARP 術式；肛門直腸畸形位置較高且肛門閉鎖或某些直腸前庭瘺的患兒應首選結腸造口術。若骶前腫物切除困難，可以采用經腹結合PSARP；若骶前腫物是腹側的脊膜膨出，結腸造瘺術、脊膜修補術應先于肛門成形術，以預防腦膜炎的發生［27，33］。2023 年，PANG 等［45］發現：對于會陰瘺，應采用標準后矢狀入路或有限后矢狀入路達到肛門成形術并切除骶前腫物；對于前庭瘺，應選擇前矢狀入路或有限后矢狀入路；對于肛門狹窄，應使用標準后矢狀入路或有限后矢狀入路。2020 年，LI 等［46］發現：腹腔鏡輔助肛門直腸吻合術治療CS 安全有效，所有患者均未發生術后早期并發癥，如吻合口漏、骶前膿腫、復發性瘺管和殘留腫塊。然而，由于CS 患者較少，尚缺乏高質量大樣本的病例對照研究，手術選擇和方案依賴于臨床經驗，不同手術方案的有效性及其對預后的影響，還需進行大型隊列研究和前瞻性研究來驗證。

4.3 CS 患者的預后CS 患者預后取決于疾病的嚴重程度、確診年齡和疾病的管理。CS 患者可能會出現慢性便秘、腸梗阻和尿便失禁，也可能并發脊髓栓系綜合征而引起神經系統癥狀，例如虛弱、麻 木 和 膀 胱 功 能 障 礙。2010 年，YOSHIDA 等［47］對5 例已行會陰入路或后矢狀肛門直腸成形術治療的CS 患者進行了長期隨訪，在術后8 個月～術后12 年中，2 例患者雖已排除先天性巨結腸，但在術后仍然便秘，最終均需行闌尾造口術；1 例患者被診斷為神經原性膀胱，另1 例患者在12 歲時開始出現尿失禁，需要穿戴紙尿褲，嚴重影響生活質量。SAKURAI 等［48］隨 訪 了2004—2020 年10 例CS 患者，術后早期并發癥發生率達80%，以一過性排尿困難為主，其中30%～40%的患者需要間歇導尿和直腸沖洗。對于這部分患者，綜合管理腸道和膀胱功能對改善生活質量尤為重要。研究［49］顯示：患有骶前惡性腫瘤的兒童診斷時年齡5 歲，大多數腫瘤在切除后1 年內進展。HAGE 等［50］報道了1 例3 月齡的CS 女嬰在切除骶尾部囊性多分葉狀腫物后1 年出現了骶前區惡性混合生殖細胞腫瘤。部分表現不典型的患者在成人時期才被診斷為CS，甚至患有惡性腫瘤的成人CS 患者的骶前腫物直至其出現惡性腫瘤時才被發現［47］。綜上所述，對于兒童CS 患者，應仔細觀察骶前區域，并通過影像學檢查來隨訪腫瘤復發的證據，即使CS 患者骶前腫物是良性的，但切除后也有發生惡性變的可能，MRI 是診斷和隨訪腫物的最佳方式，因此無論是良性的還是惡性骶前腫物，規范隨訪均對患者有益。

5 展 望

CS 被認為遵循常染色體顯性遺傳模式，與MNX1 基因突變有關，隨著近年來對CS 深入研究，一些新的遺傳學發現和診治經驗的積累加深了對本病的理解。但家族性患者的遺傳圖譜并未能體現出顯性遺傳規律，即使在家族性患者中，患兒父母的患病率也處于較低水平，CS 的基因型和表現型之間的相關性尚不明確。目前可能還有其他未知的基因突變或調控突變導致CS，隨著基因測序技術的發展，全外顯子組測序和分子核型分析有利于識別參與CS 形成的可能的候選基因。由于CS 是一種遺傳性疾病，因此需要重視遺傳咨詢和產前診斷。存在CS 家族史的產婦進行基因檢測尤其是胎兒骶區異常時，若發現MNX1 基因異常或突變，則可以進行產前和產后的早期干預。

綜上所述，CS 是一種罕見的遺傳性綜合征，更好地了解CS 在不同生命階段的不同臨床癥狀和體征，可以增強對該病的理解，利于及時診斷、管理，減少誤診、漏診，改善患者的預后和生活質量。目前關于CS 相關的基礎和臨床研究尚少，缺少大樣本CS 治療和隨訪的循證依據，導致其發病機制尚未完全明確，治療上仍依賴臨床經驗，因此需要對于這一復雜疾病進行深入探討。