含馬兜鈴酸中藥的減毒存效研究進展

文星星，張朝輝，劉可欽，譚勝國，何德肆

1.湖南生物機電職業技術學院，湖南 長沙，412000；2.湖南農業大學，湖南 長沙，410125

馬兜鈴酸是一類存在于馬兜鈴科植物中的硝基菲類化合物，早期其憑借豐富的藥用價值而得到了廣泛應用，但后來隨著研究的不斷深入，研究者發現馬兜鈴科植物中的馬兜鈴酸具有腎毒性，自此含馬兜鈴酸中藥的使用受到了嚴格限制。早在1964 年，吳勝寒[1]就觀察到服用關木通的患者出現了急性腎功能衰竭；之后比利時的減肥藥“苗條丸”事件又進一步引起了世界的廣泛關注，其藥方中含有大量的廣防己，長期服用導致患者出現了慢性腎衰。因此，尋找合適的含馬兜鈴酸中藥的減毒存效方法對于中藥資源的應用具有重要意義。

1 馬兜鈴酸概述

馬兜鈴酸類物質是一系列廣泛存在于馬兜鈴屬和細辛屬等馬兜鈴科植物中的硝基菲羧酸類化合物，主要分為馬兜鈴酸（Aristolochic acids，AAs）和馬兜鈴內酰胺（Aristolactams，ALs）兩大類，其中ALs除直接存在于某些植物中以外，也是AAs 在動物體內經硝基還原酶還原后產生的代謝產物[2]。大多數馬兜鈴屬植物體內AAs 的含量都大于ALs 的含量。AAs 又被稱為馬兜鈴總酸，包括馬兜鈴酸A、B、C、D等多種。馬兜鈴酸A 又稱為馬兜鈴酸I（AA-I），馬兜鈴酸B 又稱為馬兜鈴酸II（AA-II）。AA-I 和AA-II是兩種最常見也被認為是毒性最大的馬兜鈴酸。

AAs 具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、鎮痛等藥理作用，因此馬兜鈴科植物曾在全球范圍內作為藥用植物得到了廣泛應用。然而，研究表明AAs 對腎臟有損傷作用，可引發腎小管間質纖維化、基因突變等疾病，統稱為馬兜鈴酸腎病。AAs 的致癌性和腎毒性也已經得到了證實，故而許多國家開始禁止使用含AAs的中藥。我國已于2004 年開始禁用馬兜鈴屬中AAs含量較高的青木香、關木通、廣防己3 味中藥，并不再頒布其用藥標準。在最新的2020 版藥典中，又剔除了馬兜鈴屬中藥馬兜鈴和天仙藤兩味，間接推動了各種含AAs 的中藥減毒存效研究。

2 含馬兜鈴酸中藥減毒方法

2.1 炮制減毒

中藥炮制減毒是中醫藥傳統獨特的加工方法之一。通過對中藥材進行炮制，使其經過一系列的處理和加工，以減輕其毒性或副作用。這一過程中通常包括炒、炙、煮等步驟，以改變藥材的性味、藥效和毒性特點。

楊標等[3]對比了不同炮制方法對馬兜鈴中主要AAs 含量的影響，研究結果顯示，炮制后幾種主要的AAs 含量均有所降低，表明炮制可以減輕馬兜鈴的毒性。任華忠等[4]采用4 種不同的炮炙去毒方法對朱砂蓮樣品進行處理，發現除了蒸制組外，經過蜜炙、甘草汁炙、堿水炙等處理后，AA-I 的含量差異顯著，且變化率均超過80%。此后，賴珊等[5]采用仿生炮制的方法對AAs 含量較高的青木香進行“減毒存效”研究。研究發現，經過仿生炮制處理后的青木香粗粉，其AA-I 的含量顯著下降，去除率可達92.1%。這為含AAs 等毒性成分的中藥安全有效應用提供了新的思路。

2.2 生物減毒

通過微生物發酵對中藥進行生物減毒是一種創新的方法，即利用有益微生物的代謝產物和酶的作用對中藥材進行處理，以減輕其毒性并增強藥效。在發酵過程中，微生物可以分解、轉化或去除藥材中的有害成分，并產生有益的代謝產物，如酶、酸和抗氧化物質等，進一步增強中藥的藥理活性。

曹藝等[6]選擇黑曲霉、米曲霉等10 個菌種，以關木通、青木香、馬兜鈴和尋骨風藥材粉末為原料，利用液體發酵技術進行了生物轉化脫毒。他們對菌種的生長情況進行細致觀察，并采用超高效液相色譜（UPLC）方法測定了發酵前后藥材中AA-I 的含量。研究結果表明，枯草芽孢桿菌對這4 種中藥材中的AA-I 具有一定的轉化作用，能夠不同程度地減少藥材中AA-I 的含量。劉學湘等[7]通過研究發現，廣防己藥材經過F1 和F2 兩種真菌發酵后，毒性物質AA-I 的含量明顯降低，下降率分別為68.67%和52.67%。

2.3 配伍減毒

2.3.1 中藥配伍減毒

中藥配伍減毒是中醫藥中常用的一種減毒方法。中藥配伍指的是將多種藥材進行合理的組合使用，以達到協同作用與相互補充的效果。在中藥配伍中，一些具有毒性或副作用的藥材可以與其他藥材搭配使用，以降低其毒性或減輕其副作用。

單味中藥配伍減毒：朱竹菁等[8]對單味中藥配伍含AAs 中藥后腎臟減毒作用的實驗研究進展進行了綜述，發現與含AAs 的中藥配伍后，具有腎臟減毒作用的中藥包括補益、活血、清熱及瀉下4 類。其中，補益類的中藥主要有黃芪、冬蟲夏草、甘草、當歸；活血類的中藥主要有牡丹皮、丹參；清熱類中藥主要有生地黃、竹葉、黃連等；瀉下類中藥主要有大黃等。其主要作用機制是通過減少藥液中的AAs 含量，借助中藥配伍的藥理效應減輕AAs 對腎臟及機體的毒副作用。許剛等[9]通過研究發現，AA-I 中含有羥基，其溶出會受到羥基、生物堿和金屬離子的影響，而黃連中含有多種生物堿，這可能就是關木通、廣防己配伍黃連后AAs 含量降低的主要原因。此外，黃連具有廣譜抗炎、抗內毒素以及免疫調節的功效，這也可以解釋黃連對關木通等含AAs 藥物的解毒作用。王巍巍等[10]建立了AAs 腎損害大鼠模型，使用丹參溶液進行干預，發現丹參可以減輕AAs 引起的腎小管上皮細胞損傷，抑制間質纖維化的形成，并保護腎功能。史本棟[11]在分子生物學信號通路層面上研究了姜黃素對AAs 毒性的影響，發現姜黃素能夠通過激活SIRT1/Nrf2/HO-1 信號傳導通路來有效緩解AA-Ⅰ引起的腎氧化應激和細胞凋亡，從而減輕由AA-Ⅰ引發的腎損傷。邵珠瑩等[12]采用Western blot 檢測等手段進行蛋白表達檢測，發現6-姜酚對AA-Ⅰ誘導的HK-2 細胞損傷具有保護作用。

復方中藥配伍減毒：復方配伍研究以傳統方劑為主。趙慧輝等[13]通過研究六味地黃丸對關木通中AA-Ⅰ含量的影響，發現六味地黃丸與關木通共煎后可顯著降低關木通中AA-Ⅰ的含量。隨后，甘肅張掖市藥品檢驗所課題組就六味地黃丸和滋陰補腎丸對含AAs 中藥的減毒效應展開了一系列研究，毛曉春等[14]研究發現六味地黃丸與廣防己共煎后可顯著降低廣防己中AA-Ⅰ的含量。孫蕓等[15,16]通過研究發現滋陰補腎丸與關木通或廣防己共煎后可以顯著降低其中的AA-Ⅰ含量。此外，張月嬋等[17]選取不同比例的炮附子、干姜配伍關木通，發現將炮附子-干姜-關木通以3∶2∶1 的比例配伍使用時關木通中AA-Ⅰ含量顯著降低，降低率達19.18%。

2.3.2 中西醫結合配伍減毒

林凡[18]通過其研究發現了一種新型強效的免疫抑制劑——雷帕霉素，也是mTOR 的特異性抑制劑，該抑制劑能夠逆轉由AAs 引起的腎小管上皮細胞纖維化和凋亡，從而緩解腎損傷，對慢性馬兜鈴酸腎病具有治療效果。此外，AAs 和雷帕霉素都可以誘導腎小管上皮細胞自噬，其中AAs 誘導的自噬可能對損傷有一定的保護作用，而雷帕霉素誘導的自噬加強了這種保護作用，進一步對馬兜鈴酸腎病起到了治療效果。諸如此類的研究還有待進一步挖掘。

3 結語

含有AAs 的中藥種類繁多，其中許多中藥都展現出了優異的藥理作用。因此，完全禁用這些中藥將會給中藥資源應用造成巨大的損失。為了充分發揮這些中藥的療效，尋求含AAs 中藥的減毒存效的方法至關重要。目前，對于AAs 的減毒研究主要集中在減少其含量方面，然而，盡管這些方法可以在一定程度上減輕AAs 的毒性，但是許多減毒機制尚不明確，因此需要進行更深入的探究。一方面，現代科技手段如分子生物學和基因組學可以被用來深入研究AAs 在生物體內的代謝途徑、靶點等作用機制。另一方面，利用微生物發酵技術可以降低AAs 的毒性。合理選擇和培養具有降解能力的微生物，利用其代謝產物和酶的作用，可以將AAs 轉化為無毒或低毒的代謝產物，從而減輕其毒性。此外，中藥配伍也是一種潛力巨大的減毒存效方法，對中藥進行合理的配伍，可以發揮藥材之間的協同作用，減輕AAs 的毒性或副作用。

總的來說，尋求含AAs 類中藥的減毒存效是為中藥正名的重要手段。雖然目前已經取得了一定的進展，但仍然面臨著許多未解之謎和挑戰。因此，需要加強AAs 的毒性機制研究，進一步探索減毒存效的方法，為中藥的安全應用提供更可靠的科學依據，推動中藥的現代化研究和應用。