聶青和：從科普角度談慢性乙型肝炎患者的“臨床治愈”

本刊記者：陳詞

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聶青和：男，漢族，醫(yī)學(xué)博士、博士后。軍隊文職2級。空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院）全軍感染病診療中心、國家重點學(xué)科、唐都醫(yī)院傳染病科主任醫(yī)師，空軍軍醫(yī)大學(xué)傳染病學(xué)教研室教授、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師。

曾任第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院傳染病科副主任。主要學(xué)術(shù)研究方向為傳染病學(xué)臨床與實驗研究，長期致力于肝病精準治療。

以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子IF：12.59）。以第一完成人獲軍隊科技進步二等獎1項，三等獎2項，以第一完成人獲陜西省科技成果二等獎1項。主編《感染性腹瀉病》第一版、第二版、《病毒性肝炎診斷與治療》《嚴重急性呼吸綜合征（SARS）基礎(chǔ)與臨床》專著4部，副主編《新肝臟病學(xué)》《實用肝病學(xué)》專著2部。主編多媒體光盤《SARS影像學(xué)圖譜》，參加42部學(xué)術(shù)專著編寫。參編國外學(xué)者主編美國出版的學(xué)術(shù)著作1部（英文）。

現(xiàn)任國家科技部、國家衛(wèi)健委重大項目、重點專項評審專家、項目驗收專家，國家教育部博士學(xué)位畢業(yè)前評審專家、畢業(yè)后抽檢評審專家，國家自然科學(xué)基金委員會評審專家，全軍醫(yī)療成果、科技進步獎評審專家，中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)會全國委員，陜西省醫(yī)學(xué)會傳染病學(xué)分會常委，陜西省醫(yī)學(xué)會臨床教育學(xué)分會常委，陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會肝病專業(yè)委員會副主任委員。現(xiàn)任《中國實用內(nèi)科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10家學(xué)術(shù)專業(yè)雜志編委，《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》副主編、《實用肝臟病雜志》副主編。2008年獲第十屆“吳階平醫(yī)學(xué)研究獎”二等獎。

記者問：中國《慢性乙型肝炎防治指南（2022版）》中談到了慢性乙肝“臨床治愈”，如何才能獲得臨床治愈呢？

聶青和教授：首先要了解什么是慢性乙肝“臨床治愈”，根據(jù)國內(nèi)相關(guān)指南或共識，臨床治愈需要滿足四個方面的要求：①乙肝表面抗原（HBsAg）轉(zhuǎn)陰，伴或不伴（HBsAb）表面抗體出現(xiàn)；②HBV DNA低于檢測下限；③肝功能保持正常；④B超等其他手段檢測出的肝組織學(xué)沒有其他病變。

目前實現(xiàn)臨床治愈的治療方式，大多還是基于長效干擾素（PegIFN）。從慢乙肝臨床治愈“珠峰工程”項目的數(shù)據(jù)來看，治療36周以上的患者，到48周HBsAg清除率可達33.2%，入組患者獲得HBsAg清除后，再鞏固治療12～24周，停藥后隨訪24周，91%以上的患者可以維持HBsAg清除狀態(tài)。而對于基線特征更優(yōu)、應(yīng)答更佳的患者，臨床治愈率甚至可達50%以上。臨床治愈正在給慢乙肝群體帶來更多信心和希望。

記者問：根據(jù)您40年的臨床經(jīng)驗，您認為哪類慢乙肝人群適合追求臨床治愈呢？

聶青和教授：根據(jù)2022年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》建議，符合以下特征的乙肝人群建議接受抗乙肝病毒治療：1、血清HBV DNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常且排除其他原因（不是由乙肝病毒導(dǎo)致）導(dǎo)致的ALT升高，建議抗病毒治療追求臨床治愈。2、血清HBV DNA陽性，ALT正常患者，如有以下情形之一，疾病進展風(fēng)險較大，建議開啟抗病毒治療追求臨床治愈：①肝組織學(xué)存在明顯肝臟炎癥（≥G2）或纖維化（≥S2）；②ALT持續(xù)正常（每3個月檢測1次，持續(xù)12個月），但有肝硬化/肝癌家族史或年齡大于30歲；③ALT持續(xù)正常（每3個月檢測1次，持續(xù)12個月），肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)或肝臟組織學(xué)檢查存在明顯炎癥或纖維化；④有HBV 相關(guān)肝外表現(xiàn)（腎小球腎炎、血管炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、周圍神經(jīng)病變等）。

2022年2月，中華肝臟病雜志發(fā)布了《擴大慢性乙型肝炎患者抗病毒治療的專家意見》，針對成人慢乙肝患者再次擴大了抗病毒治療的適應(yīng)癥，希望更多慢乙肝患者能接受抗病毒治療，最大程度追求臨床治愈。

推薦意見：①現(xiàn)在建議對于血清 HBV DNA 陽性，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪檢查 3 次以上，每次至少間隔3個月，發(fā)現(xiàn)ALT持續(xù)高于治療臨界值（男性30 U/L、女性19 U/L）且排除其他原因所致者，建議開啟抗病毒治療；②較多研究和已發(fā)布的國內(nèi)外指南均指出，有H BV相關(guān)肝硬化或肝癌（HCC）家族史、年齡>30歲，分別是疾病進展的兩個獨立危險因素，符合其中之一即可作為啟動抗病毒治療的適應(yīng)癥，不需兩者兼?zhèn)洌虎塾胁簧俾腋位颊卟惶幱诿庖吣褪芷凇⒚庖咔宄凇⒚庖呖刂破凇⒃倩顒悠谥械哪骋黄冢@種狀態(tài)稱為“不確定期”。處于“不確定期”的慢乙肝患者疾病進展風(fēng)險并不低，隨訪10年發(fā)現(xiàn)，不確定期的患者HCC累積發(fā)生率為2.7%，是非活動期患者的4.5倍，如果不給予抗病毒治療，不確定期患者發(fā)生HCC風(fēng)險可能會顯著增加。所以，對于隨訪 1 年以上的“不確定期”慢性乙型肝炎患者也建議抗病毒治療追求臨床治愈。

根據(jù)珠峰工程的優(yōu)勢人群入組標準：年齡18-60周歲，正在接受NAs治療達1年以上患者，同時滿足以下條件，是追求臨床治愈的優(yōu)勢人群：HBsAg≤1500 IU/ml（羅氏或雅培精準定量）、HBeAg陰性（或低水平）、血清HBV DNA定量〈100 IU/ml（國產(chǎn)試劑或羅氏試劑均可）。

記者問：慢乙肝為什么要用長效干擾素治療？

聶青和教授：臨床治愈中，干擾素的選用主要是聚乙二醇干擾素，也就是我們常說的PegIFN。PegIFN在普通干擾素的分子式外面加了一層叫做“聚乙二醇化”的“盔甲”，聚乙二醇很穩(wěn)定，一般不會對人體構(gòu)成傷害。聚乙二醇的加入會使干擾素的分子變大，防止它們從腎臟漏出，延長了藥物半衰期，僅需每周注射一次，相比以前的短效干擾素，PegIFN不僅可減少了注射次數(shù)，也提高了其治療療效。

PegIFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)兩大功效，其通過免疫調(diào)節(jié)，使慢乙肝患者抗病毒免疫功能恢復(fù)，從而清除乙肝病毒及已被感染的肝細胞，達到抗病毒治療效果。目前，能實現(xiàn)臨床治愈的治療方式，大多都是基于這種長效干擾素。

記者問：目前我們使用的國產(chǎn)長效干擾素的特點和優(yōu)勢有哪些？

聶青和教授：現(xiàn)在國內(nèi)應(yīng)用最多的是新一代國產(chǎn)長效干擾素PEG IFNα-2b（派格賓），它的特點有以下4點：1、采用IFNα-2b亞型，中和抗體產(chǎn)生率低，降低藥物免疫原性，帶來更高治愈機會；2、40kD PEG分子修飾，真正一周給藥1 次，維持一周血藥濃度平穩(wěn)；3、創(chuàng)新Y-PEG修飾，克服嚴格儲運條件，方便患者長途攜帶（全球?qū)＠?、K134位選擇性高比例修飾，最大限度保留干擾素生物學(xué)活性，體內(nèi)外抗病毒活性更高。

記者問：慢乙肝臨床治愈，患者有哪些獲益？

聶青和教授：慢性乙肝治療目標分為三步：1、短期目標：ALT復(fù)常；HBV DNA轉(zhuǎn)陰；e抗原（HBeAg）血清學(xué)轉(zhuǎn)換；2、中期目標：肝組織學(xué)改善；HBsAg消失；肝纖維化逆轉(zhuǎn)；3、長期目標：降低肝硬化發(fā)生風(fēng)險；降低肝細胞癌發(fā)生率；降低肝移植需求，延長生存時間。

而臨床治愈則是目前慢乙肝抗病毒治療的最高目標，首先，患者可長期安全停藥，無復(fù)發(fā)風(fēng)險，與健康人幾乎無異；其次，大大降低肝硬化、肝癌發(fā)生的風(fēng)險。

記者問：抗病毒治療如何追求更高的臨床治愈率？

聶青和教授：目前，慢乙肝抗病毒治療藥物主要是干擾素和核苷（酸）（NAs）藥物兩種，NAs治療可有效抑制HBV DNA復(fù)制，但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率均較低，短期治療后HBsAg清除率僅為0%～3%。而PegIFN治療的優(yōu)勢在于可在有限療程獲得比NAs更高的HBsAg清除，臺灣學(xué)者發(fā)現(xiàn)經(jīng)PegIFN治療可降低90%的肝癌風(fēng)險。目前，如何進一步提高慢乙肝患者的臨床治愈率已成為治療方面的熱點問題，特別是當單藥治療未獲得明顯療效時。

近年來，已有多項研究證實Peg IFN聯(lián)合NAs治療CHB患者可提高臨床治愈率。國內(nèi)OSST研究顯示，經(jīng)過恩替卡韋長期治療獲得病毒學(xué)抑制，但仍未實現(xiàn) HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，與恩替卡韋單藥治療相比，序貫Peg IFN能顯著提高HBsAg清除率。基于國內(nèi)外多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NAs序貫/聯(lián)合Peg IFN有助于提高治療療效，但如何設(shè)計出個體化的臨床治愈方案及路線圖？NAs序貫/聯(lián)合Peg IFN治療方式哪種治療更佳？該什么時候開啟？仍是實際問題，還需要臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)科研工作者共同探索。

記者問：臨床治愈后，肝癌發(fā)生的幾率大嗎？

聶青和教授：一項來自北京學(xué)者和俄亥俄州立大學(xué)專家團隊的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，慢乙肝患者獲得HBsAg清除后療效持久性佳，且獲得HBsAg清除的慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險很低，年齡 <50歲的女性慢乙肝患者獲得HBsAg清除后肝癌發(fā)生風(fēng)險幾乎為零。另一項來自美國、加拿大、日本和中國的回顧性研究和薈萃研究顯示，慢乙肝患者獲得臨床治愈后5年累計肝癌發(fā)生率為 1.5%左右，甚至更低，顯著低于未獲得臨床治愈的慢乙肝人群。所以，經(jīng)抗病毒治療獲得臨床治愈后肝癌的發(fā)生幾率是很低的。

記者問：臨床治愈后能安全停藥嗎？停藥是否會導(dǎo)致復(fù)陽？

聶青和教授：臨床治愈的慢乙肝患者可以實現(xiàn)“安全停藥”。臨床上真正的“停藥”則是通過提高機體免疫力而實現(xiàn)的。實現(xiàn)停藥后，機體免疫力對病毒的持久控制，以達到“安全停藥”。而目前通過PegIFN達到臨床治愈，才能達到這一目標。因為，PegIFN具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用，能增強對抗乙肝病毒的免疫力。長效干擾素停藥后，人體自身免疫力還會持續(xù)發(fā)揮作用，80%以上的人療效持久，不會復(fù)陽。但停藥之后，還需要定期復(fù)查，關(guān)注乙肝表面抗體（抗-Hbs）的滴度，如果抗-HBs 下降至100IU/ml以下，需要接種乙肝疫苗提高抗體的滴度。

記者問：對于獲得“臨床治愈”，HBsAg轉(zhuǎn)陰的患者，他們最關(guān)心的問題是，如何能預(yù)防乙肝的復(fù)發(fā)，需要關(guān)注哪些事情？

聶青和教授：1、關(guān)注檢測指標：在降低復(fù)發(fā)風(fēng)險上，要格外關(guān)注乙肝“兩對半”HBV-M中抗-HBs的水平。指南建議實現(xiàn)臨床治愈之后需鞏固治療3～6個月，抗-HBs 水平達到100 mIU/ml以上或者更高水平后停藥更為穩(wěn)定。必要時可以在醫(yī)生建議下注射乙肝疫苗輔助提高抗-HBs 的水平，抗-HBs的水平是預(yù)防復(fù)發(fā)的重要因素。但不排除部分患者的抗-HBs 水平即便經(jīng)過鞏固治療和注射乙肝疫苗后也未有明顯提升，患者不必為個體差異感到焦慮，做好第二點同樣能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。2、定期檢查：達到臨床治愈后，除了是疾病的結(jié)束，更是新生活的開始，無論是HBsAb水平高或是低的患者都應(yīng)該進行定期的復(fù)查，切勿掉以輕心。建議臨床治愈后的第一年：前三個月應(yīng)每個月進行一次復(fù)查。之后每3個月復(fù)查一次。臨床治愈后的第二年：每6個月復(fù)查一次。3、嚴格禁酒：對于乙肝患者來說，在飲食上非得說有哪些禁忌，那一定是酒精。一項對1090 例慢乙肝患者隨訪10年的研究結(jié)果表明，ALT 水平升高的原因中僅有48.4% 為乙型肝炎病毒活動，而因飲酒導(dǎo)致ALT水平升高的占比卻高達30.8%，這跟臨床治愈定義中讓“肝功能保持正常”明顯相悖。4、慎用藥物：幾乎所有藥物在進入人體后都需要經(jīng)肝臟代謝、轉(zhuǎn)化，濫用藥物會增加肝臟的代謝負擔，而且部分藥物存在肝毒性會對肝臟造成損傷，引起藥物性肝損傷。降低復(fù)發(fā)風(fēng)險需要關(guān)注的細節(jié)可能遠遠不止這些，但能做到以上4點就能在很大程度上遏制住復(fù)發(fā)的苗頭。

慢乙肝患者追求臨床治愈，除了抗病毒、抗纖維化，改善機體免疫狀態(tài)外，能最大程度降低乙肝患者肝癌發(fā)生的風(fēng)險。