巧妙識別肝豆狀核變性的百變面孔

文·曹海霞（上海交通大學醫學院附屬新華醫院 消化內科）

肝豆狀核變性（WD）是一種遺傳代謝性肝病，也是一種罕見病，但在中國并不少見。如何早期識別、篩查、診斷及治療對疾病的預后非常重要。該病累及的器官常常是多個的、臨床表現往往是百變的、實驗室檢查經常是多樣化的，治療方案總是要個體化的。如何巧妙識別它的百變面孔是醫患都需要重視的。

百變一：突變的是ATP7B基因，影響的是銅藍蛋白的合成，臨床表現是多器官累及。

WD是一種銅代謝障礙性疾病，屬于常染色體隱性遺傳，是由于ATP7B基因突變，導致ATP7B對銅的轉運功能障礙，銅在肝臟過量沉積，引起肝細胞損傷，加速肝纖維化進程。當銅超過了肝臟儲存容量，就會以游離銅的形式進入血液，并在腦部、腎臟、角膜、關節等部位過量沉積，產生肝臟外的銅毒性，引起相應的臨床表現。患者可以出現肝臟損害、神經精神表現、腎臟損害、骨關節病及角膜色素環（K-F 環）等表現，是一種多系統、多器官累及的疾病。在世界范圍WD 患病率約 0.25/10000-4/10000，攜帶者頻率約為1/90。

百變二：肝臟的起病方式是多樣化的

以肝臟為主要表現的患者，起病方式多樣化，可以是隱匿性、慢性、急性、暴發性。

1.無癥狀：有的患者表現為體檢發現轉氨酶的異常，有的患者肝功能正常，腹部超聲提示肝臟回聲增粗。

2.急性肝炎：可出現不明原因的黃疸、胃口差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀。

3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀常常缺乏特異性，常表現為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。部分發現的時候已經有肝硬化。肝硬化可為代償性或失代償性，失代償期肝硬化患者可以嘔血、肝性腦病、腹水等并發癥就診。

4.暴發性肝衰竭：少數患者可能突發急性肝衰竭，其中部分患者為擅自停藥后誘發。很多肝衰竭發生時伴有溶血性貧血，黃疸水平很高，若不治療，致死率很高。有些患者即便經過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化，或者需要肝移植才能改善預后。

百變三：實驗室檢查的多樣性，單個指標陽性不一定提示該病，單個指標陰性不能排除該病。

1.銅藍蛋白：WD患者常常有銅藍蛋白的降低，＜0.1g/l，需高度懷疑此病。但是，很多慢性肝病患者都會有銅藍蛋白的輕度降低，不是所有銅藍蛋白降低的肝病都是WD。在臨床確診的患者中，約1/3的患者無銅藍蛋白降低。

2.24小時尿銅：24小時尿銅＞100μg，對疾病的診斷具有重要的意義。但兒童患者常常尿銅達不到這個標準，不能因為沒有達到100μ g就擅自排除，兒童尿銅如果＞40μ g，建議需進一步完善檢查排除WD。即使是成人患者，如果高度懷疑此病，如果尿銅沒達標，可進一步完善青霉胺排銅試驗或結合其他目前可行的檢查項目綜合判斷。

3.K-F環：有肝病表現的患者，僅有50%患者可見 K-F環。不能因為K-F環陰性做出排除診斷。

4.肝穿刺病理：沒有特異性的表現，可表現為輕重不等的炎癥活動以及程度不一的纖維化。可表現為急慢性肝炎、脂肪性肝炎及肝硬化。銅染色陰性不能排除此病，銅顆粒主要沉積于匯管區周圍肝細胞內，肝硬化結節內銅沉積相對較少。由于銅顆粒分布不均或者在疾病早期沉積較少，可能導致假陰性結果。另外，單純靠銅染色陽性不能確定是肝豆狀核變性。膽汁淤積性肝病時也可出現銅染色陽性。

百變四：治療藥物需根據體重調整變化，不能一成不變，治療需個體化。

WD患者在治療初期應避免進食動物內臟、豆類、貝殼類、堅果、巧克力、鴨鵝肉等含銅量高的食物，不用銅制的餐具及用具。治療的藥物常用的有青霉胺和鋅劑，都需要根據體重及治療效果調整劑量。

1.青霉胺：是一種螯合劑，可以與組織中的銅結合，形成復合物，促進銅從尿中排泄。青霉胺是肝豆狀核變性患者的首選治療藥物。使用前需要做青霉素皮試。服用時間：餐前1h或餐后2h。劑量：成人初始劑量為125-250mg/d，每4-7d增加250mg/d，至最大劑量1000-1500mg/d，維持劑量為750-1000 mg/d。兒童初始劑量可以更低，逐步增加至20mg/kg/d，最大劑量為750-1000 mg/d，維持劑量為10-20mg/kg/d。常規建議補充維生素B6。24尿銅作為主要的隨訪指標，維持期治療的患者在200-500μ g/24h。

2.鋅劑：誘導腸黏膜合成金屬硫蛋白，阻止銅的吸收；同時可以誘導肝細胞合成金屬硫蛋白，減輕肝臟銅的沉積。鋅劑目前常用于神經型患者或者無癥狀患者的一線治療以及普通患者的維持治療。服用時間：餐前1h或餐后2h。常見的副作用：胃部刺激征狀和便秘。推薦劑量：成人一般為150mg/d，分三次口服（葡萄糖酸鋅 每天三次，每次五片）；5-15歲及體重低于50kg兒童，鋅劑劑量為75mg/d，分3次口服；5 歲以下鋅劑劑量為50mg/d，分2次口服。維持期尿銅＜75μg/24h，治療期間尿鋅常為2000-8 000μg/24h。

盡管WD有著獨特的百變面孔，但是早期識別，第一時間診斷和治療，多數患者病情可獲有效控制，像正常人一樣生長發育、學習、工作和享受人生。如果不能早期發現并及時治療或者自行中斷藥物治療，則會引起肝硬化、肝功能衰竭等并發癥，甚至危及生命。雖然它是一種遺傳代謝性疾病，但是這個疾病卻與眾不同，治療的藥物價格并不昂貴，只要堅持復診、規范服藥，預后良好。