程書權：慢性乙型肝炎患者臨床治愈后依然有癌變的可能

本刊記者：陳詞

人物檔案

程書權：桂林市第三人民醫院（桂林市傳染病醫院，桂林醫學院第三附屬醫院）肝病科原主任，主任醫師，傳染病學教授，碩士研究生導師；

桂林醫學會傳染病與肝病學專業委員會名譽主委；

桂林市醫學科研指導小組組長；全國人工肝專家委員會委員、自治區傳染病學會常委；桂林醫學院傳染病教研室副主任。

《世界華人消化雜志》《臨床肝膽病雜志》《國際病毒學雜志》編委。

桂林市”五一勞動獎章”、桂林市青年科技獎、自治區衛生廳“十一五”廣西醫藥衛生科技標兵獲得者；桂林市“十佳醫師”；桂林市“醫學拔尖人才”；桂林市政府“拔尖人才”。

記者問：“臨床治愈”概念是什么？

程書權教授：慢性乙型肝炎核苷（酸）類似治療，使病毒水平和肝臟炎癥能夠得到良好的控制，HBsAg陰轉，抗-HBs出現而達到臨床治愈。所謂“臨床治愈”，即不僅肝功能、HBV DNA等實驗室指標的持續正常、HBeAg陰轉且抗-HBe陽轉、肝臟炎癥得到良好恢復，且出現HBsAg/抗-HBs的血清轉換，身體全面恢復健康，得以完全停藥。

記者問：達到臨床治愈停藥后的病毒性肝炎為什么依然會發生肝癌？

程書權教授：一方面可能因家族存在對病毒的易感基因，也可能與所感染的病毒亞型毒力強、誘導惡性病變的程度高有關。再則，感染HBV后其環狀閉合的HBV DNA（即HBVcccDNA）可以長期存在，甚至潛伏下來處于不活動的“冬眠”狀態。目前的所有抗病毒藥物包括長效干擾素僅僅能夠耗竭而不能進入細胞核內將其殺滅。臨床研究發現，患者即使乙肝痊愈，e抗原陰轉，甚至表面抗原陰轉、表面抗體產生，此時HBVcccDNA依然存在，并且作為病毒的復制模板，隨著身體抵抗力的下降而“死灰復燃”卷土重來。研究顯示，肝活檢標本中的HBVcccDNA，在外周血的HBV DNA早就陰轉，而肝細胞核中還是持續陽性。

另外，這種HBVcccDNA一如打不死的小強，也是導致肝細胞癌變的重要因素。有人對治愈后的慢性病毒性肝炎，觀察10～20年，發現期間出現肝臟惡性腫瘤的概率，比同齡的健康人高8～17.5倍。隨著年齡的增長和時序的延長，患過肝炎者的癌變自發概率還有可能進一步升高。

目前認為，HBV具有直接、長期的致癌作用，一旦感染，此機制即被啟動且長期存在。即使感染痊愈之后，HBV基因可直接整合入人體正常肝細胞基因組中，導致基因缺失、順式或者反式激活、易位、融合，使轉錄物的產生和普遍的基因組不穩定，加之病毒及其轉錄物的多重性效應，由此匯聚生理、代謝和外源性環境等諸多因素，共同引起細胞DNA產生難以修復的損傷，長期在細胞中積累并導致突變，從而改變主要蛋白質如腫瘤抑制蛋白、癌蛋白的功能，或是使染色體重新排列（基因融合），導致關鍵細胞分子的調節障礙，逐漸促進不受控制的細胞惡意增殖且避免其死亡。肝細胞在與HBV長期相互作用、相互斗爭的過程中，產生對HBV免疫介導的細胞溶解、炎癥反應，最終導致的肝纖維化和硬化，也能間接引起肝細胞的癌變。

國外一項研究發現，HBV能直接整合入人體基因組，在肝癌組織基因區可見58.8%的HBV整合，而非癌區的肝組織僅41.7%有整合，且HBV DNA在肝內主要整合于癌相關基因，這種整合于感染HBV后的免疫耐受期肝功能尚未出現異常改變時即已啟動。另有研究人員用鴨乙肝病毒感染雛鴨，發現于感染后第6天即可測到每100～1000個肝細胞中，至少有1個病毒的DNA和肝細胞染色體發生整合。這種整合在病毒攜帶期、HBeAg陰性或者陽性的免疫活動期均十分常見。每個感染個體5×1011個細胞中約有5×105個與病毒DNA發生不同程度的整合，早期治療可大大減少這種整合的發生風險，減少肝癌的出現。

記者問：達到臨床治愈停藥后的病毒性肝炎患者的肝癌發生概率有多高？

程書權教授：薈萃分析顯示，8904例通過自身免疫或抗病毒的方法將HBsAg清除，已達到臨床治愈的乙肝患者，隨訪19.6～336個月，另以14279例HBsAg未被清除者作為對照。前者有1.86%（166例）發生了肝癌，而后者有937例惡變為肝癌，達6.56%，HBsAg持續陽性者癌變概率較治愈者高3.5倍之多。乙肝痊愈人群在康復后的1.5～24年漫長期間，仍然有1.86%的惡變機率，而無病毒感染的人群發生概率則不足0.5%。另一項研究，34952例已經發生HBsAg清除者，發現停藥后2.29%（1.2%～4.4%）仍然會發展為肝癌，其中無肝硬化的1.55%癌變，有肝硬化的則有高達3.8%的癌變發生率。韓國報告829例平均52.3歲HBsAg陰轉達臨床治愈期的慢性乙肝患者，隨訪中肝癌的年發生率為0.55%，而肝硬化者為2.8%，其中年齡＞50歲者發生率達5.1%。男性明顯高于女性，所有惡變者均在＞50歲后產生。香港總結4568例達到治愈標準停藥的患者，隨訪5年，54例惡變，其中第1，3，5年的累積發生率為0.9%、1.3%、1.5%，50歲以上女性及所有男性均存在發生風險。另一個隨訪長達166.5月的類似病例持續觀察發現，于HBsAg清除后5個月6.5%出現癌變，有肝硬化、年齡＞45歲為高發因素，尤其有隱匿肝硬化者。據一項統計，HBV感染者HBsAg的年自然消失率約為1%，無癥狀攜帶者的肝癌年發生率僅0.1%，慢性肝炎1%，出現肝硬化后則為3%～10%。

記者問：已經治愈的慢性病毒性肝炎如何避免繼續發生肝硬化、肝癌的風險？

程書權教授：病毒性肝炎被治愈后雖然病毒已經不存在了，肝臟的炎癥情況會同步恢復，肝功能好轉進而趨于正常，達到康復。但此時肝細胞里面的“傷疤”（病理損害），其實沒有完全好，病理損害的恢復遠遠慢于功能的好轉。肝功能一直都非常正常的“大三陽”或者“小三陽”患者，肝活檢的結果多半人已經出現了明顯的肝細胞炎癥或者纖維化，有的可能已經演變成為肝硬化的早、中期。對于這些潛在的炎癥、纖維化目前還沒有任何一個檢驗指標能夠明晰地反映出來。

因此，首先要讓患者意識到，自己的肝炎雖然已經痊愈，但實際上肝臟本身已被病毒蹂躪得“千瘡百孔”，其組織病理學的修復遠遠滯后于肝臟功能和病毒學指標的復常，已經有明顯肝纖維化或者出現肝硬化者更為不易。在漫長的修復過程中，如果不加注意，繼續接觸到對肝臟有損害的藥物或者補品、保健品，中草（成）藥等，一如“虎去狼來”，就會在原來的炎癥病變基礎上“變本加厲”地繼續傷害肝細胞，喝酒就是此種情況的典型代表。

記者問：飲酒等不良生活習慣對預后有重要影響嗎？

程書權教授：要盡力避免對肝臟的有害因素，在原本因感染病毒而飽受創傷的肝臟再次不斷地被酒精進一步摧殘，引起肝細胞的惡變就順理成章了。要定期到專科醫院復查。體檢內容除了肝功能、病毒水平外，還有B超、CT、核磁共振等影像學和甲胎蛋白這些腫瘤學指標，其適應對象可在專科醫師的指導下加以遴選。

年齡達到45歲以上，有肝炎家族史，既往經常飲酒等情況者更需注意。50歲后應每3～6個月復查一次肝臟彩超，必要時再進一步做CT或者磁共振檢查，有相應家族史者每年加做1次CT掃描。經常喜好吃點補品、保健品或喜歡用中草藥調理者，更應該注意復查。另外要防止“富貴病”——脂肪肝等的出現，如果不及時發現和控制，肝癌的發生機率就會大幅度升高。因此應告誡病友充分警惕和防止體重增長過快，鼓勵患者多運動，適度飲食，淀粉類的食物少吃一點。遠離油膩，油炸、燒烤、煙熏、熏制這些對健康不利的烹調方法。盡量以清淡、高蛋白、高維生素、高纖維素食物為主，以利鞏固治愈后的效果，真正回歸到身心健康的生活。