延長圍手術期使用低分子肝素對結腸癌根治術后無病生存率的影響

林暉 潘羅鋒 張寶杭

[摘要]?目的?探討延長圍手術期使用低分子肝素對結腸癌手術切除后無進展生存率（progression?free?survival，PFS）的影響。方法?選取2015年1月至2017年12月在玉環市人民醫院接受手術治療的214例Ⅰ期和Ⅱ期結腸癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為A組（n=107）和B組（n=107）。A組于術前12h至術后7d皮下注射低分子肝素?2500U，1次/d。B組于術前12h至術后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。比較兩組患者PFS、手術相關指標、術前后凝血功能指標[凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、部分活化凝血酶原時間（partially?activated?prothrombin?time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚體（D-dimer，D-D）]和術后下肢深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）發生率。結果?B組中位PFS高于A組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者手術時間、術中出血量、排氣時間、住院時間等比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1d和3d兩組患者PT、APTT均低于術前，FIB和D-D高于術前，差異均有統計學意義（P<0.05）；術后3d兩組患者PT和APTT均高于術后1d，FIB和D-D均低于術后1d，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組住院期間、出院后和合計癥狀性DVT比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；B組患者無癥狀性DVT發生率低于A組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論?結腸癌根治術患者術后延長LMWH使用時間可減少無癥狀DVT發生和提高PFS，值得臨床進一步研究探討。

[關鍵詞]?結腸癌；根治術；低分子肝素；圍手術期；無進展生存率

[中圖分類號]?R656.9??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.013

Effect?of?prolonging?perioperative?use?of?low?molecular?weight?heparin?on?disease-?free?survival?rate?after?radical?resection?of?colon?cancer

LIN?Hui，?PAN?Luofeng，?ZHANG?Baohang

Department?of?First?Surgical，?the?Peoples?Hospital?of?Yuhuan?（the?Yunhuan?Branch?of?the?First?Affiliated?Hospital?with?Wenzhou?Medical?University），?Yuhuan?317600，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?effect?of?prolonged?perioperative?use?of?low?molecular?weight?heparin?on?progression?free?survival?（PFS）?after?resection?of?colon?cancer.?Methods?A?total?of?214?patients?with?stageⅠand?stage?Ⅱ?colon?cancer?who?underwent?surgery?in?the?Peoples?Hospital?of?Yuhuan?from?January?2015?to?December?2017?were?selected?and?divided?into?group?A?（n=107）?and?group?B?（n=107）?according?to?random?number?table?method.?PFS，?the?incidence?of?postoperative?deep?venous?thrombosis?（DVT）?and?the?related?indexes?of?operation，?preoperative?and?postoperative?coagulation?function?[prothrombin?time?（PT），?partially?activated?prothrombin?time?（APTT），?fibrinogen?（FIB）?and?D-dimer?（D-D）]?were?compared?in?the?two?groups.?Results?The?median?PFS?in?group?B?was?higher?than?that?in?group?A，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?operation?time，?intraoperative?bleeding，?exhaust?time?and?hospitalization?time?between?the?two?groups?（P>0.05）.?1?day?and?3?days?after?operation，?PT?and?APTT?in?two?groups?were?lower?than?those?before?operation，?FIB?and?D-D?were?higher?than?those?before?operation，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?3?days?after?operation，?PT?and?APTT?in?the?two?groups?were?higher?than?those?in?1?day?after?operation，?and?FIB?and?D-D?were?lower?than?those?in?1?day?after?operation.?The?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?between?the?two?groups?during?hospitalization，?after?discharge?and?the?total?symptomatic?DVT?（P>0.05）.?The?incidence?of?asymptomatic?DVT?in?group?B?was?significantly?lower?than?that?in?group?A?（P<0.05）.?Conclusion?Prolonging?the?use?of?low?molecular?weight?heparin?after?radical?resection?of?colon?cancer?can?reduce?the?occurrence?of?asymptomatic?DVT?and?improve?PFS，?which?is?worthy?of?further?clinical?research.

[Key?words]?Colon?cancer;?Radical?surgery;?Low?molecular?weight?heparin;?Perioperative?period;?Progression?free?survival

凝血系統與癌癥發生、轉移和進展密切相關，組織因子、纖維蛋白、凝血酶等可上調血管內皮生長因子表達，促進血管生成，并與纖維溶酶一起誘導基質金屬蛋白酶的失調，促進癌細胞遷移和轉移[1]。此外，纖維蛋白和血小板可阻礙自然殺傷細胞清除腫瘤。既往研究顯示，癌癥診斷1年內發生靜脈血栓栓塞（venous?thromboembolic?event，VTE）與腫瘤分期晚和整體預后差相關[2]，化療期間發生VTE的患者生存期明顯縮短[3]。國內一項肺癌相關研究顯示，低分子肝素（low?molecular?weight?heparin，LMWH）可降低患者的血液黏滯度，提高肺癌患者的生存時間和疾病控制率，但死亡率降低與致命VTE發生率降低無相關性[4]。手術是強烈的應激事件，可刺激全身凝血和血小板聚集保護循環中的腫瘤細胞并增強血管生成可能增加微轉移的新生血管，可能促進轉移前狀態[5]。既往研究中，LMWH對癌癥手術期血栓性事件的益處已經得到證實，但其對治療最佳持續時間及對手術后無病生存期（progression?free?survival，PFS）的影響尚未確定[6]。鑒于此，本研究評估了延長應用LMWH對結腸癌患者圍手術期并發癥及其對PFS的影響，為LMWH在結腸癌手術患者中的應用提供數據參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2015年1月至2017年12月在玉環市人民醫院接受手術治療的214例Ⅰ期和Ⅱ期結腸癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為A組（n=107）和B組（n=107）。納入標準：①符合結腸癌診斷標準；②擬接受腹腔鏡結腸癌根治術，術前未行放化療等；③術前無血栓性疾?。虎苄g前經CT、X線、超聲、MRI等影像檢查，無轉移性腫瘤存在證據；⑤對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①存在肝素治療禁忌證者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③合并重要臟器功能障礙，無法耐受手術者。兩組患者性別、年齡、手術類型、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經玉環市人民醫院倫理委員會批準（倫理審批號：2014第08號）。

1.2??方法

所有患者術前均進行雙下肢超聲檢查，以排除存在下肢深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）患者。兩組患者均由同一組醫師進行手術治療。患者經氣管插管全身麻醉后，根據腹壁情況選擇套筒穿刺點，應盡量避免兩個穿刺點和病變在一條直線上，采用四孔法完成結腸癌根治術操作，切除病變腸段，選用吻合器進行吻合處理，并行淋巴結清掃，沖洗創面，留置引流和閉合切口。A組于術前12h至術后7d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d；B組于術前12h至術后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。

1.3??觀察指標

①手術相關指標：比較兩組手術時間、術中出血量、排氣時間、住院時間等；②凝血功能指標：比較術前、術后1d及3d兩組的血漿凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、部分活化凝血酶原時間（partially?activated?prothrombin?time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚體（D-dimer，D-D）；③術后血栓性疾病發生率：比較術后28d內癥狀性DVT和無癥狀性DVT的發生率，癥狀性DVT定義為患者有肢體腫脹、疼痛、淺靜脈曲張等癥狀，經彩色多普超聲確診為DVT；無癥狀性DVT指患者無DVT癥狀，但于術后28d時經超聲檢查提示DVT形成；④PFS：定義為從手術日至患者出現明確的腫瘤復發或轉移證據或發生終點事件的時間，以月為單位表示，終點事件定義為患者死亡率或隨訪時間截止，隨訪截止日期為2022年6月30日。

1.4??統計學方法

采用SPSS?25.0統計學軟件對數據進行處理分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗觀察計量資料是否符合正態分布，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間比較采用方差分析；計數資料采用例數（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，PFS比較采用K-M曲線Log-rank分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2??結果

2.1??手術指標比較

兩組患者手術時間、術中出血量、排氣時間、住院時間等比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表2。

2.2??凝血指標比較

與術前相比，術后1d和3d時，兩組的PT、APTT均降低，FIB和D-D均升高，差異均有統計學意義（P<0.05）；術后3d時，兩組的PT和APTT均高于術后1d，FIB和D-D均低于術后1d，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。

2.3??血栓性疾病發生率比較

兩組住院期間、出院后和合計癥狀性DVT比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；B組患者無癥狀性DVT發生率低于A組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.4??PFS比較

A組中位PFS為46個月，95%置信區間：40.09～51.91；B組中位PFS為53個月，95%置信區間：50.33～55.66。B組中位PFS高于A組，差異有統計學意義（Log-rank?χ2=5.589，P=0.018），見圖1。

3??討論

轉移性級聯反應是一系列復雜且高度調節的事件，涉及止血和血管生成相關過程之間的相互作用。周曉東等[7]研究顯示，手術應激可增加腫瘤微轉移，并且發生的微轉移程度與經歷手術應激的大小成正比。目前手術促進癌癥轉移的機制尚未完全闡明，可能涉及以下方面：①手術過程中的牽拉、切割，導致癌細胞擴散到循環中；②通過刺激全身凝血和血小板聚集保護循環中的腫瘤細胞；③通過增強血管生成來增強微轉移的新生血管[8-9]。LMWH可通過抑制轉移級聯反應的各個步驟發揮抗癌作用：①抑制組織因子抑制腫瘤細胞對細胞外基質的侵襲；②通過其抗凝劑和抗血小板特性阻礙保護循環中的腫瘤細胞免受自然殺傷細胞破壞；③通過抗血管生成作用損害微轉移的新生血管[10-11]。因此，圍手術期可能是使用LMWH影響轉移性疾病發展的最佳時間。

多項指南建議對癌癥患者圍手術期采用低分子肝素預防血栓性事件，對于術后持續時間，指南建議對于因癌癥而接受腹部或盆腔手術的患者，肝素預防應延長至術后28d[12-13]。這些建議主要基于Felder等[14]的薈萃分析結果，其中包括僅有的4項臨床試驗，比較了腫瘤患者術后預防的不同持續時間，但目前關于結腸癌圍手術期低分子肝素應用持續時間的證據非常有限。

本研究結果顯示，LMWH的28d應用方案對癥狀性DVT發生率沒有明顯影響，但可減少無癥狀DVT的發生率，提示28d方案對減少結腸癌術后血栓性疾病具有潛在價值。本研究結果中，B組患者的中位PFS高于A組患者，提示28d方案可提高患者的PFS。既往研究顯示，LMWH可提高癌癥患者的癌癥特異性生存率并預防VTE[15]，手術應激促進轉移前狀態，LMWH可抑制癌細胞轉移[16]。Ma等[17]研究顯示，LMWH可通過破壞CXCR4和CXCL12的相互作用抑制結腸癌肝轉移，圍手術期應用LMWH有望防止結腸癌細胞的種植和術后的肝轉移。此外，對1項評估結直腸癌根治性手術患者回顧性分析表明，圍手術期普通肝素的使用與5年總體生存率和疾病特異性生存率的改善相關[18]，本研究結果與之類似。因此，延長圍手術期LMWH預防性應用時間，可能減少結腸癌患者的轉移擴散及提高PFS具有重要意義。

綜上所述，對于結腸癌根治術患者術后延長LMWH使用時間可減少無癥狀DVT發生和提高PFS，值得臨床進一步研究探討。本研究的局限性在于：①研究納入患者較少且為單中心研究，研究結論尚需要納入更多病例數的多中心研究進一步論證；②本研究納入病例為早期進行結腸癌根治術的患者，延長LMWH使用時間對姑息性手術結腸癌患者的影響尚需要進一步探討；③本研究僅探討了術后7d和術后28d兩個應用時間段的數據，進一步延長LMWH應用時間能否增加療效仍需要進一步研究探討。

[參考文獻][1] BAYLEYEGN?B，?ADANE?T，?GETAWA?S，?et?al.?Coagulation?parameters?in?lung?cancer?patients：?a?systematic?review?and?meta-analysis[J].?J?Clin?Lab?Anal，?2022，?36（7）：?e24550.

[6] 高治華，?馮輝，?余輝，?等.?低分子肝素在老年結直腸癌患者圍手術期的應用效果[J].?安徽醫學，?2020，?41（2）：?160–163.

[15] 椰慧楠，?王哲，?汪忠淼.?低分子肝素對惡性腫瘤患者血液高凝狀態以及生存率的影響[J].?疑難病雜志，?2016，?15（3）：?273–275，?279.