血清CTRP5與持續非臥床腹膜透析患者左室舒張功能異常的相關性及其診斷價值

黎恒楠, 黃 艷, 趙亞娟, 胡桂才

(承德醫學院附屬醫院 腎內科, 河北 承德 067000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是一種復雜的疾病,影響著世界上約13%的人口。隨著時間推移,CKD可導致腎功能障礙并發展為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)和心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)[1]。CKD患者患CVD的風險增加,臨床上常表現為心力衰竭(heart failure, HF)[2]。有研究發現,我國腹膜透析患者CVD患病率略高于血液透析患者[3]。左室舒張功能異常(left ventricular diastolic dysfunction, LVDD)是ESRD患者HF的常見表現之一,可作為血液透析以及腹膜透析患者發生心血管事件(cardiovascular event, CVE)的獨立預測因子[4-5]。

補體C1q/腫瘤壞死因子相關蛋白(complemented-C1q/tumor necrosis factor-related protein, CTRP)家族中的CTRP5可調節炎癥反應、脂質代謝、能量代謝等,在代謝性疾病、CVD、炎性疾病等疾病中產生一定的影響[6]。研究發現,慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)患者血漿中CTRP5水平升高,且患者的紐約心臟病協會(New York Heart Association, NYHA)心功能分級越高CTRP5水平越高,故CTRP5水平可用于協助判斷CHF患者的NYHA分級[7-8]。

目前尚缺乏血清CTRP5與持續非臥床腹膜透析(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD)患者LVDD的相關性研究。本研究通過探究血清CTRP5與CAPD患者LVDD的相關性及CTRP5對CAPD患者LVDD的診斷價值,旨在建立多因素聯合診斷模型,為及時發現、治療CAPD患者CVE的發生提供新的研究方向及臨床指導。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2020年12月至2021年8月于承德醫學院附屬醫院規律隨訪治療的CAPD患者114例。其中男性65例,女性49例。根據有無LVDD將患者分為LVDD組(n=85)和左室舒張功能正常(NLVDD)組(n=29)。納入標準:①已規律行CAPD≥3個月;②年齡≥18周歲;③規律于承德醫學院附屬醫院腎臟內科隨訪,并且臨床資料完整;④所有患者知情同意,并簽署知情同意書。排除標準:①近6個月內發生過心肌梗死;②有先天性心臟病、心臟瓣膜病;③嚴重HF:NYHA分級為Ⅲ～Ⅳ級;④有腎移植史或近6個月應用過激素或免疫抑制劑治療;⑤合并嚴重感染;⑥罹患惡性腫瘤。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1一般資料 記錄每位患者的一般臨床資料:年齡、性別、體質量指數(body mass index, BMI)、有無高血壓(hypertension, HT)、有無糖尿病(diabetes mellitus, DM)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、24 h腹膜透析超濾量、24 h尿量、CAPD齡。

1.2.2實驗室指標 于我院檢驗科檢測血紅蛋白(hemoglobin, HGB)、白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、甘油三酯(triglyceride, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TCH)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、血鈣(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、肌酐(creatinine, CRE)、尿酸(uric acid, UA)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、胱抑素C(cystatin C, Cys-c)、鐵蛋白(ferroprotein, FERR)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、CTRP5、B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)等指標。計算鈣磷乘積。于清晨使用EDTA促凝管收集所有患者空腹狀態時的肘靜脈血3 ml,室溫靜置30 min后于4 ℃低溫條件下以3 000 r/min的轉速進行離心15 min再小心收集上清液,快速置于-80 ℃冰箱內冷凍保存。待所有患者血清標本收集完成后在我院中心實驗室進行實驗操作檢測血清CTRP5、BNP水平,檢測時將血清標本于室溫緩慢融化后采用酶聯免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)測定,ELISA試劑盒購于上海酶聯生物公司,操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行,余所需設備及器材由我院中心實驗室提供。

1.2.3LVDD的檢測與定義 由我院經驗豐富的超聲科醫師操作飛利浦IE33超聲診斷儀對所有患者進行超聲心動圖檢查,LVDD的診斷依據2016年美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像學會的《超聲心動圖評價左心室舒張功能建議》[9],主要評價以下4項指標達標與否:①二尖瓣環e′波速度(室間隔e′<7 cm/s,左室側壁e′<10 cm/s);②二尖瓣血流E峰速度與二尖瓣環處側壁和間隔舒張早期速度的平均值e′的比值,即平均E/e′>14;③三尖瓣反流峰值速度>2.8 m/s;④左心房最大容積指數>34 ml/m2。滿足上述指標3個及以上認定為LVDD。

2 結 果

2.1一般臨床資料 兩組性別、BMI、HT占比、DBP、24 h腹膜透析超濾量、24 h尿量、CAPD齡差異均無統計學意義(P>0.05)。與NLVDD組比較,LVDD組年齡較大、DM占比較高、SBP較高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2實驗室指標 兩組HGB、TBIL、TG、TCH、HDL-C、LDL-C、Ca、P、鈣磷乘積、BUN、CRE、UA、Cys-c、FERR、PTH差異均無統計學意義(P>0.05)。與NLVDD組比較,LVDD組血清CTRP5、BNP水平較高,ALB水平較低,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3CAPD患者LVDD的獨立危險因素分析 以LVDD為因變量(賦值:LVDD=1,NLVDD=0),以兩組差異有統計學意義的項目為自變量(賦值:取實際值),進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示:年齡、CTRP5、BNP為CAPD患者LVDD的獨立危險因素。見表3。

表3 CAPD患者LVDD的多因素Logistic回歸分析

2.4各獨立危險因素對CAPD患者LVDD的診斷價值分析 經ROC曲線顯示,血清CTRP5診斷CAPD患者LVDD的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.902(95%CI:0.828～0.975),界值為36.78 ng/ml(敏感度為0.894,特異度為0.862);血清BNP診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.886(95%CI: 0.821～0.950),界值為748.22 pg/ml(敏感度為0.859,特異度為0.759);年齡診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.773(95%CI:0.678～0.868),界值為47.50歲(敏感度為0.753,特異度為0.690)。見表4,圖 1。

圖1 各獨立危險因素診斷CAPD患者LVDD的ROC曲線

表4 各獨立危險因素對CAPD患者LVDD的診斷價值

2.5CAPD患者LVDD診斷模型的構建與診斷價值評價 用因變量Y代表CAPD患者是否發生LVDD(LVDD=1,NLVDD=0),自變量X代表CAPD患者發生LVDD的獨立危險因素(X1=CTRP5、X2=BNP、X3=年齡)進行多因素Logistic回歸分析,建立診斷模型回歸方程:Y=-12.472+0.139X1+0.005X2+0.083X3。將所有患者的CTRP5、BNP、年齡代入上述模型后得到其Y值,經ROC曲線分析診斷模型對CAPD患者LVDD的診斷價值及界值。該模型診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.933(95%CI:0.875～0.991),界值為0.401(敏感度為0.918、特異度為0.897)。見表5,圖2。

圖2 診斷模型診斷CAPD患者LVDD的ROC曲線

表5 診斷模型對CAPD患者LVDD的診斷價值

3 討 論

CKD患者出現LVDD是多方面原因導致的,Park等[10]對3 487例CKD患者進行隊列研究發現,腎功能的下降與心臟結構異常有關,eGFR下降是左心室肥厚的獨立危險因素之一。eGFR下降也是CKD患者發生LVDD的獨立危險因素之一[11]。此外,ESRD患者不僅腎功能嚴重受損,而且絕大部分ESRD患者即使沒有原發性HT也因腎功能的衰竭導致水鈉潴留、腎素-血管緊張素升高、某些舒血管因子缺少等原因而出現不同程度的腎性HT。血壓升高也是導致LVDD的一個重要原因,即使在無明顯CVD的HT患者中,不同形式的舒張功能障礙的發病率也出人意料的高[12]。其次,ESRD患者腎組織分泌促紅細胞生成素減少,再加上鐵缺乏、營養不良、出血等原因,隨病情進展逐漸出現腎性貧血。CKD患者常有貧血、HF,貧血可加重HF和腎功能惡化,而HF又可使貧血加重、腎功能惡化[13],從而形成惡性循環。貧血已被證實是ESRD患者發生舒張性HF的獨立預測因子之一[14]。Wang等[15]研究發現,相當一部分既往無HF的腹膜透析患者(約80%)在超聲心動圖上表現出不同程度的舒張功能障礙,表明即使在無明顯HF癥狀的腹膜透析患者中,舒張功能障礙的患病率也極高。本研究中CAPD患者發生LVDD的占比為75%,與上述研究結果相似。年齡、血清CTRP5、BNP是CAPD患者發生LVDD的獨立危險因素,血清CTRP5、BNP對CAPD患者LVDD均有較好的診斷價值,以年齡、血清CTRP5、BNP共同構建的診斷模型的診斷價值優于其中任意單一指標。

HF發生時,由于糖脂利用障礙和能量代謝障礙,最終導致心肌細胞出現結構和功能的異常,加重HF[16]。有研究發現,在心肌細胞中CTRP5的表達、分泌與線粒體脫氧核糖核酸含量呈負相關,CTRP5可激活腺苷一磷酸活化激酶(adenosine monophosphate-activated kinase, AMPK)、增強葡萄糖攝取和脂肪酸氧化,可作為線粒體功能障礙的標志因子[17]。Yang等[18]研究表明,體外培養的心肌細胞中,CTRP5可改善棕櫚酸誘導的心肌細胞凋亡,這種作用是由CTRP5激活AMPK加強脂肪酸氧化來實現的。動物實驗中,在小鼠心臟細胞中CTRP5過表達也可激活AMPK,對缺血/再灌注損傷誘導的小鼠心臟細胞產生保護作用,并能減輕心肌梗死誘導的心功能障礙[19]。另外,心肌細胞線粒體生物合成可由CTRP3通過AMPK/PGC-1α通路促進,CTRP3可明顯提升心肌細胞mtDNA拷貝量以及ATP水平[20]。而CTRP5與CTRP3已被證實存在負反饋關系[21]。以上研究表明CTRP5對心肌細胞能量代謝的調節作用極大,且已有研究發現循環中CTRP5水平升高與HF有關[7-8],但循環中CTRP5水平與LVDD的具體關系尚不明確。本研究選取了較常發生LVDD的CAPD人群,發現發生LVDD者血清CTRP5水平較未發生LVDD者更高,納入多因素Logistic回歸分析后發現血清中CTRP5水平高是CAPD患者LVDD的獨立危險因素之一,并且繪制ROC曲線發現CTRP5可作為CAPD患者LVDD的一個較為良好的診斷指標,當取血清CTRP5≥36.78 ng/ml時,其診斷CAPD患者發生LVDD的敏感度為0.894,特異度為0.862。

BNP是目前臨床上診斷HF以及判斷HF患者預后的常用實驗室指標[22],也可用于評價LVDD[23]。然而,BNP水平往往隨腎功能下降程度的增加而進一步升高[24]。因此,對于腎功能不全的患者單用BNP診斷LVDD的價值有限,需聯合其他指標提高診斷效力。本研究中BNP診斷CAPD患者LVDD的AUC為0.886(95%CI:0.821～0.950),界值為748.22 pg/ml(敏感度為0.859,特異度為0.759)。本研究經Logistic回歸分析發現,年齡、血清CTRP5、BNP是CAPD患者發生LVDD的獨立危險因素,并利用這些獨立危險因素建立診斷模型,模型具有較高的診斷價值(AUC為0.933,界值0.401,敏感度為0.918,特異度為0.897),優于單一的獨立危險因素。

本研究也存在一定的局限性:首先,本研究選取的研究對象為已行CPAD至少3個月的ESRD患者,并不能代表普通人群中血清CTRP5水平是否與LVDD存在同樣的關系,本研究中的診斷模型是否同樣適用于其他人群還需未來進一步研究。其次,本研究為單中心的小樣本研究,這可能是本研究中某些已經證實與LVDD有關的因素未能顯示出差異的原因,未來有待多中心、大樣本的研究進一步完善。再者,本研究僅揭示了血清CTRP5與CAPD患者LVDD的關系,且為橫斷面研究,并未闡明其具體作用機制,根據已有的研究推測可能與CTRP5激活AMPK調節心肌細胞代謝有關,通過控制血清CTRP5水平能否改善LVDD還需要進一步基礎及臨床研究。最后,CAPD患者LVDD的混雜因素較多,本研究可能并未完全排除所有可能的影響因素。

綜上所述,年齡、CTRP5、BNP是CAPD患者LVDD的獨立危險因素,血清CTRP5、BNP對CAPD患者LVDD均具有一定的診斷價值。采用CAPD患者LVDD獨立危險因素建立的診斷模型對CAPD患者LVDD有良好的診斷效能,且診斷效能優于單一指標,可為及時發現CAPD患者LVDD提供臨床參考。