多發性骨髓瘤患者治療后發生靜脈血栓栓塞的危險因素

冷婉銅, 陶 潔

(1.山西醫科大學 研究生院, 山西 太原 030000;2.山西醫科大學第一醫院 血液內科, 山西 太原 030000)

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細胞惡性增殖性疾病,骨髓中異常增生的漿細胞可以分泌M蛋白或其片段,對相關器官或組織造成損害,臨床表現有血栓、貧血、骨質破壞等,約占所有血液系統惡性腫瘤的10%, 具有很高的發病率和死亡率[1]。惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)的發生率可達4%～10%[2]。而MM 患者多為老年,且處于高免疫球蛋白導致的高凝狀態,加之免疫調節藥物(immunomodulatory drugs, IMiDs)等的使用,MM患者發生VTE風險進一步升高[3-4]。有研究顯示,合并 VTE的MM患者的病死率較非 VET 患者明顯增加,并且在MM診斷1年后死亡風險增加了3倍,加重了患者的經濟負擔[5-6]。若能早期識別VTE高風險的 MM 患者并采取預防措施有助于改善患者預后。目前國際骨髓瘤工作組 (International Myeloma Working Group, IMWG) 于2008年對接受IMiDs治療的MM患者提出的VTE風險評估模型在臨床應用中顯示出的預測能力較低[7-8]。而Sanfilippo和Covut等[9-10]研究開發的IMPEDE-VTE評分系統仍有待進一步驗證。自2008年起Khorana等[11]開發的風險模型被許多研究應用于腫瘤患者治療后VTE風險的評估,2019年國際臨床實踐指南推薦Khorana風險模型用于腫瘤患者治療后VTE風險的評估,但Khorana風險模型對于MM患者的預測價值尚需進一步評估[12-13]。本研究旨在探討MM患者治療后發生VTE的危險因素,以期為臨床提供依據。

1 資料與方法

1.1病例選擇 納入2012年1月至2022年1月山西醫科大學第一醫院血液內科初治的MM患者157例。納入標準: ①滿足張之南《血液病診斷及療效標準》中MM的診斷標準,進行Durie Salmon(DS)分期、國際預后分期系統(International Staging System, ISS);②于山西醫科大學第一醫院血液內科進行至少1個療程的治療;③臨床資料完整。排除標準: ①非初治患者;②診斷后未在山西醫科大學第一醫院進行治療。本研究經山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準。

1.2方法 回顧性分析2012年1月至2022年1月于山西醫科大學第一醫院血液內科初治的MM患者的臨床資料。根據是否發生VTE,將患者分為非VTE組(n=124)和VTE組(n=33)。比較兩組臨床資料,分析MM患者治療后發生VTE的危險因素。

1.3觀察指標

1.3.1患者相關因素 包括年齡,性別,吸煙史,飲酒史,體重指數(body mass index,BMI),既往病史:VTE病史、慢性基礎疾病(心臟病,慢性腎病, 糖尿病, 急性感染) 史、近期手術史(發生在MM診斷前30天內直至化療開始的心血管、骨科、腹部、泌尿外科或神經外科手術)、近期骨折史(MM診斷前30天內直至開始化療出現的骨盆、股骨、髖部骨折)。

1.3.2疾病相關因素 骨髓象中異常漿細胞比例,疾病分期(DS分期、ISS分期)、疾病亞型(IgG、IgA、輕鏈型、其他類型)。

1.3.3實驗室相關因素 取入院后第一次空腹檢查的結果,檢查項目包括血紅蛋白(本院正常參考值:130～175 g/L)、血小板計數(本院正常參考值:125×109/L～350×109/L)、白細胞計數(本院正常參考值:3.5×109/L～9.5×109/L)、D-二聚體(本院正常參考值:0～0.55 mg/L)、纖維蛋白原(本院正常參考值:2～4 g/L)、血清白蛋白(本院正常參考值:40～55 g/L)、球蛋白(本院正常參考值:20～40 g/L)、中性粒細胞絕對值(本院正常參考值:1.8～6.3×109/L)、血沉(本院正常參考值:0～16 mm/h)。

1.3.4治療相關因素 包括是否中心靜脈置管、是否使用促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)、地塞米松劑量是否超過160 mg/月、是否使用多柔比星、是否使用IMiDs、是否使用阿司匹林。

1.4VTE診斷標準 結合患者血病史、臨床癥狀、實驗室檢查結果、影像學檢查結果(包括CT、血管超聲、造影等),依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第3版)》和《肺血栓栓塞癥診治與預防指南(2018)》診斷標準確定患者是否合并VTE。

1.5Khorana與IMPEDE評分

1.5.1Khorana評分 總分0～6分, 依據總分將VTE風險分為低危:0分;中危:1～2分;高危:>3分,見表1。

表1 Khorana評分標準

1.5.2IMPEDE評分 總分-7～24分, 依據總分將VTE 風險分為低危:≤3分; 中危:4～7分; 高危:≥8分,見表2。

表2 IMPEDE評分標準

2 結 果

2.1VTE組一般臨床特點 VTE組中單純出現下肢靜脈血栓28例,單純出現頸內靜脈血栓3例,出現下肢靜脈血栓合并肺血栓栓塞2例。其中6例明顯出現血栓部位腫脹、疼痛及呼吸困難等臨床癥狀。大多數(66.7%)的VTE發生在診斷并治療后的6個月內。

2.2患者相關因素 兩組性別、吸煙史、飲酒史、VTE病史、慢性基礎疾病史、BMI≥25 kg/m2比例等差異均無統計學意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組年齡較大、近期骨折史占比較高、近期手術史占比較高,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者相關因素比較

2.3疾病相關因素 兩組骨髓象中異常漿細胞比例、疾病亞型、DS分期和ISS分期差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組疾病相關因素比較

2.4實驗室相關因素 兩組血紅蛋白<100 g/L占比、血小板計數>350×109/L占比、白細胞計數>11×109/L占比、纖維蛋白原、血清白蛋白、球蛋白、中性粒細胞絕對值、血沉差異均無統計學意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組D-二聚體>0.55 mg/L占比較高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組實驗室相關因素比較

2.5治療相關因素 兩組中心靜脈置管、使用EPO、地塞米松劑量>160 mg/月、使用多柔比星、使用阿司匹林占比差異均無統計學意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組使用IMiDs占比較高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療相關因素比較[例(%)]

2.6Khorana評分與IMPEDE評分 兩組Khorana評分>3分占比差異無統計學意義(P>0.05)。與非VTE組相比,VTE組IMPEDE評分≥8分占比較高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 兩組Khorana評分與IMPEDE評分比較[例(%)]

2.7二元多因素Logistic分析 將兩組差異有統計學意義的因素納入二元多因素Logistic分析,自變量和因變量賦值見表8。 二元多因素Logistic分析表明,年齡、近期手術史、D-二聚體>0.55 mg/L、使用IMiDs是MM患者治療后發生VTE的獨立危險因素(P<0.05),見表9。

表8 二元多因素Logistic分析自變量和因變量的賦值

表9 MM患者治療后發生VTE的二元多因素Logistic分析

3 討 論

MM是一種漿細胞異常增生的血液系統腫瘤,MM患者VTE的發生率可達10%～30%[14-15]。目前關于中國MM患者發生VTE的研究較少,本研究中MM患者VTE的發病率為21%,MM患者VTE的發生仍是臨床醫生需要關注的問題。本研究顯示,VTE在診斷后的前6個月發生率最高,與既往研究類似[16]。提示在治療開始后至少半年內,需要綜合評估MM患者VTE的發生風險,并進行定期隨訪,以便及時予以預防及治療。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[17]建議對MM患者使用SAVED評分和IMPEDE評分進行血栓風險評估。這兩個模型的開發和驗證,均主要來源于退伍軍人管理局中央癌癥登記處(Veterans Administration Central Cancer Registry,VACCR)及監測、流行病學、最終結果(Surveillance, Epidemiology, End Results ,SEER)醫療保險數據庫,其中SAVED評分是針對使用免疫調節劑的MM患者。而IMPEDE-VTE評分系統有局限性,沒有評估生物標志物(如D-二聚體),研究納入亞洲人群及女性患者較少,而且沒有評估阿司匹林、抗凝藥物、凝血相關的化驗等因素[9]。Khorana風險評分自2008年被開發以來,盡管對多種癌癥患者的VTE有預測價值[11],但本研究顯示Khorana評分似乎并不適用于MM患者。Khorana評分建立的人群主要集中在實體腫瘤患者及淋巴瘤患者,其中MM患者較少,且Sanfilippo等[18]研究也認為Khorana 評分不能預測MM患者發生VTE的風險。

本研究結果提示,患者相關因素中年齡、近期手術史是初治MM患者發生VTE的危險因素。Brown等[19]研究也發現年齡是發生VTE的危險因素,75歲以上患者發生VTE風險明顯增高,危險比為2.8(95%CI:1.6-4.8)。MM本身可能造成骨骼損害,近期骨折、手術史可導致患者臥床時間延長,再加上MM患者本身處于高凝狀態,發生VTE的風險也隨之增加。而治療相關因素也是MM患者發生VT的重要危險因素。研究提示,使用IMiDs是初治MM患者發生血栓的高危因素[20]。而除了IMiDs,目前MM的治療還經常應用蛋白酶體抑制劑(protease inhibitor,PI)。多項研究發現,第一代PI硼替佐米聯合IMiDs治療MM患者發生VTE的風險相對較低[4, 8, 21]。而第二代PI卡非佐米與IMiDs聯合治療MM患者的VTE的發生率達5%～14%[22-23],發生VTE的風險較高,使用時需要警惕VTE,但是如何有效評估及防治VTE仍需進一步研究。

有研究顯示對MM患者連續監測血漿 D-二聚體水平并早期干預可能有助于預防有癥狀或致命的 VTE 事件[24]。本研究結果顯示兩組D-二聚體差異有統計學意義,提示可以將IMPEDE-VTE評分與D-二聚體值結合起來對MM患者發生VTE風險進行評估。除了D-二聚體,Fotiou等[25]研究還發現促凝血磷脂凝血時間、內源性凝血酶生成潛力可作為初治MM患者VTE的生物學預測標志物,基于這兩種生物學標志物建立的VTE風險評分的敏感度和特異度分別為71.4%和61.8%,但目前相關研究較少,還需要更多研究以驗證。結合高凝相關狀態生物標志物可以幫助臨床醫師更好地評估MM患者發生VTE的風險,但還需探究更多效能更高的生物學標志物。

目前MM患者臨床上使用的血栓預防藥物主要為阿司匹林、低分子肝素等。雖然有研究發現,MM患者使用肝素與阿司匹林是VTE的獨立預測因素(HR為0.15,95%CI:0.05-0.47,P=0.001),結合血栓預防的IMPEDE組合模型比單獨的 IMPEDE具有更高的擬合度[26]。本研究結果與Kahale等[27]研究結果類似,未發現給予MM患者血栓預防藥物(如阿司匹林)能顯著降低 MM患者發生VTE的風險。目前關于使用上述藥物是否可有效預防VTE還存在爭議。近期有研究顯示直接口服抗凝劑(如阿哌沙班)預防血栓效果明顯,并顯示出較好的安全性和耐受性,隨著臨床應用的不斷增加,需要更多的研究驗證其是否有效降低MM患者發生VTE的風險[28-29]。

本研究尚存在不足,納入樣本量較少,沒有考慮到使用PI、自體造血干細胞移、細胞遺傳學生物標志物等對研究結果的影響。綜上,臨床管理MM患者不可忽視VTE,開發預測MM患者VTE風險效能更高的模型才能實現最佳的風險分層,以有效預防血栓。目前國外開發的評分并不完全試用于中國患者,仍需進一步研究驗證及優化。開發適合中國MM患者的風險評分可為臨床醫師個體化風險評估及治療提供參考,改善患者預后。